企业管理篇气体企业如何准备医用氧ＧＭＰ认证中国工业气体工业协会１０００２２湫春干随着国家药品监督管理局《药品生产质量管理规范》（１９９８修订版）及《药品ＧＭＰ认证管理办法：》、《药品ＧＭＰ认证工作程序》的发布和实施，ＧＭＰ认证已成为我国制药企业的重要事项，而医用氧已列为一种药品，因此医用氧的生产也必须进行ＧＭＰ认证。国食药监安［２００４］５１４号《关于推进中药饮片等类别药品监督实施ＧＭＰ工作的通知》中明确规定从２００７年１月１日起，所有医用氧生产企业必须在符合ＧＭＰ的条件下生产。而准备新增生产医用氧的企业，更需要通过ＧＭＰ认证。然而医用氧ＧＭＰ认证工作千头万绪，不少企业感到难度很大，因此如何更有效地去准备医用氧ＧＭＰ认证是许多气体企业迫切需要研究的课题。今年５月笔者在贵阳由国家食品药品管理局药品安全监管司主办的“全国中药饮片、医用氧ＧＭＰ培训班”的讲课中及其前后，与全国各省级药品监督管理局主管医用氧ＧＭＰ管理人员及检查员进行了交流。现结合交流情况以及笔者对其的认识，作一总结，希望能给准备医用氧ＣＭＰ认证的企业一些帮助。一ＧＭＰ的概述１．ＧＭＰ的概念“ＧＭＰ”是英文ＧｏｏｄＭａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇＰｒａｃｔｉｃｅ的缩写，中文的意思是“良好作业规范”，或是“优良制造标准”，常理解为《药品生产质量规范》，是一种特别注重制造过程中产品质量与卫生安全的自主性管理制度。它是一套适用于制药、食品等行业的强制性标准，要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面按国家有关法规达到卫生质量要求，形成一套可操作的作业规范帮助企业改善企业卫生环境，及时发现生产过程中存在的问题，加以改善。ＧＭＰ自六十年代初在美国问世后，在国际上，现已被许多国家的、制药企业和专家一致公认为制药企业进行药品生产管理和管理行之有效的制度。在世界各国制药企业中得到广泛的推广。药品是特殊商品，它关系到人民用药安全有效和身体健康的大事。质量好的药品，可以治病救人；劣质的药品，轻则延误病情，重则致人于死地，所以对药品的质量要求，非同小可，必须达到：（１）纯度的要求。药品的纯度，是药品质量好坏的重要标志，必须符台国家法定标准。（２）均一性。药品的生产是大生产，有的是连续性的，有的是间歇性的，无论连续性生产也好，闻歇性生产也好，我们要求其同一批号的药品，它的质量必须是均匀的，是一致的。否则会造成抽取检验的样品缺乏代表性，从而影响药品检验结果的准确性。另一方面，制剂产品含量不均匀，影响到用药剂量准确性，会影响到疗效，严重的危及患者的安全。（３）稳定性。药品在有效期内或使用期内，其质量必须保持稳定，不变质，达到规定要求。（４）有效性。病患者在正常情况下，服用药品后，对疾病能够产生有效的医疗作用。（５）安全性。病患者服用药品后，不产生不良反应，副作用小。由于药品生产是一个十分复杂的过程，从原料进厂，到成品制造出来并出厂，要涉及到许多ｌ５５企业管理篇生产环节和管理，如果任何一个环节疏忽，都有可能导致药品质量不符合国家规定的要求，也就是说，有可能生产出劣质的药品。因此，必须在药品生产过程中，进行全过程的管理控制，以此来保证药品质量，要达到上述药品质量的要求，这就只有通过实施ＧＭＰ，才能达到这个目的。三十多年来的实践证明，ＧＭＰ确实是一套行之有效的先进的科学管理制度，特别对消灭药品生产过程中的污染、混淆和差错的隐患，保证药品质量起到重要的作用。２．ＧＭＰ发展过程（１）国外ＧＭＰ发展情况ＧＭＰ作为制药企业药品生产和质量的法规，在国外已有三十年的历史。美国ＦＤＡ于１９６３年首先颁布了ＧＭＰ，这是世界上最早的一部ＧＭＰ，在实施过程中，经过数次修订，可以说是至今较为完善、内容较详细、标准最高的ＧＭＰ。现在美国要求，凡是向美国出口药品的制药企业以及在美国境内生产药品的制药企业，都要符合美国ＧＭＰ要求。１９６９年世界卫生组织（ＷＨＯ）也颁发了自己的ＧＭＰ，并向各成员国家推荐，受到许多国家和组织的重视，经过三次的修改，也是一部较全面的ＧＭＰ。１９７１年，英国制订了（ＧＭＰ）（第一版），１９７７年又修订了第二版；１９８３年公布了第三版，现已由欧共体ＧＭＰ替代。１９７２年，欧共体公布了（ＧＭＰ总则》指导欧共体国家药品生产，１９８３年进行了较大的修订，１９８９年又公布了新的ＧＭＰ。并编制了一本《补充指南》。１９９２年又公布了欧洲共同体药品生产管理规范新版本。１９７４年，日本以ＷＨＯ的ＧＭＰ为蓝本，颁布了自己的ＧＭＰ，现已作为一个法规来执行。１９８８年，东南亚国家联盟也制订了自己的ＧＭＰ，作为东南亚联盟各国实施ＧＭＰ的文本。此外，德国、法国、瑞士、澳大利亚、韩国、新西兰、马来西亚及等国家和地区，也先后制订了ＧＭＰ，到目前为止，世界上已有１００多个国家、地区实施了ＧＭＰ或准备实施ＧＭＰｏ当今世界上ＧＭＰ分为三种类型。①国家颁发的ＧＭＰ。例如：中华人民共和国国家药品监督管理局颁布的《药品生产质量管理规范》（１９９８年修订）；美国ＦＤＡ颁布的《ｃＧＭＰ》（现行ＧＭＰ）；日本厚生省颁布的（ＧＭＰ）。②地区性制订的ＧＭＰ，例如：欧洲共同体颁布的（ＧＭＰ》；东南亚国家联盟颁布的（ＧＭＰ）．③国际组织制订的ＧＭＰ，例如：世界卫生组织（ＷＨＯ）颁布的（ＧＭＰ｝（１９９１年）。（２）我国ＧＭＰ推行过程我国提出在制药企业中推行ＧＭＰ是在八十年代初，比最早提出ＧＭＰ的美国，迟了二十年。１９８２年，中国医药工业公司参照一些先进国家的ＧＭＰ制订了《药品生产管理规范》（试行稿），并开始在一些制药企业试行。１９８４，中国医药工业公司又对１９８２年的《药品生产管理规范》（试行稿）进行修改，变成《药品生产管理规范》（修订稿），经原国家医药管理局审查后，正式颁布在全国推行。１９８８年，根据《药品管理法》，国家卫生部颁布了我国第一部《药品生产质量管理规范》（１９８８年版），作为正式法规执行。１９９１年，根据《药品管理法实施办法》的规定，原国家医药管理局成立了推行ＧＭＰ、ＧＳＰ委员ｌ５６企业管理篙会，协助国家医药管理局，负责组织医药行业实施ＧＭＰ和ＧＳＰ工作。１９９２年，国家卫生部又对《药品生产质量管理规范》（１９８８年版）进行修订，变成《药品生产质量管理规范》（１９９２年修订）。１９９２年，中国医药工业公司为了使药品生产企业更好地实施ＧＭＰ，出版了ＧＭＰ实施指南，对ＧＭＰ中一些中文，作了比较具体的技术指导，起到比较好的效果。１９９３年，原国家医药管理局制订了我国实施ＧＭＰ的八年规划（１９８３年至２０００年）。提出”总体规划，分步实施”的原则，按剂型的先后，在规划的年限内，达到ＧＭＰ的要求。１９９５年，经国家技术监督局批准，成立了中国药品认证委员会，并开始接受企业的ＧＭＰ认证申请和开展认证工作。１９９５年至１９９７年原国家医药管理局分别制订了《粉针剂实施＜药品生产质量管理规范＞指南》、《大容量注射液实施＜药品生产质量管理规范＞指南》、《原料药实施＜药品生产质量管理规范＞指南》和《片剂、硬胶囊剂、颗粒剂实施＜药品生产质量管理规范＞指南和检查细则》等指导文件，并开展了粉针剂和大容量注射液剂型的ＧＭＰ达标验收工作。１９９８年，国家药品监督管理局总结近几年来实施ＧＭＰ的情况，对１９９２年修订的ＧＭＰ进行修订，于１９９９年６月１８日颁布了《药品生产质量管理规范》（１９９８年修订），１９９９年８月１日起施行，使我国的ＧＭＰ更加完善，更加切合国情、更加严谨，便于药品生产企业执行。由此可见，ＧＭＰ的推行不仅是药品生产企业对人民用药安全有效高度负责精神的具体体现，是企业的重要象征，也是企业和产品竞争力的重要保证，是与国际标准接轨，使医药产品进入国际市场的先决条件。因此可以说，实施ＧＭＰ标准是药品生产企业生存和发展的基础，通过ＧＭＰ认证是产品通向世界的“准人证”。二我国医用氧ＧＭＰ认证要求１．人员与机构（１）企业应建立医用氧气生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。（２）负责医用氧气生产和质量管理的企业负责人应具有相应的专业技术职称、并具有医用氧气生产和质量管理经验。（３）生产和质量部门负责人应具有相关专业大专以上学历，或具有中级以上专业技术职称，并具有医用氧气生产和质量管理实践经验。生产管理和质量管理部门负责入不得互相兼任。（４）从事质量检验的人员应经医用氧气检验技术培训。（５）从事医用氧气生产操作人员应经专业技术培训，并取得生产操作上岗证。２．厂房与设施（１）厂房按生产工艺流程合理布局，其面积和空间与生产规模相适应。地面、道路平整，不露土、不扬尘。（２）医用氧气充装间与其他工业用氧充装间应严格分开；各生产操作不得互相妨碍；不得与生产其他可燃性气体在同一厂房内生产。生产过程各阶段的气瓶分区存放，并有明显的状态标志。（３）医用氧气生产操作区或存放区等氧气浓度较高的区域，应人员逗留，有明显严禁烟火的标志，不得存放其他杂品。医用氧充装使用专用设备、防错夹具。（４）生产厂房应有防火、防爆、防静电、防雷击等设施，并有当地有关部门发放的消防许可证、化学危险品生产许可证、压力容器使用许可证、气体充装注册登记证。（５）生产区内表面平整、无脱落物、不长霉、耐磨防滑、易清洁。ｌ５７企业管理篇３．生产管理（１）应制定医用氧气生产工艺规程、岗位操作法。更改时，是否按规定程序办理修订、审批手续。（２）建立批生产记录。批生产记录及时填写，字迹清晰，内容真实，记录完整。并有操作人及复核人签名。批生产记录按批号归档，保存二年以上。（３）主要生产设备应有状态标志。（４）生产、检验用仪器、仪表、量具、衡器等适用范围、精密度应符合生产和检验要求，定期校验，有明显的合格标志。（５）医用氧气钢瓶按照《气瓶安全监察规定》检验合格，应有包装标志，医用氧气钢瓶外表面为天蓝色，并标有黑色的“医用氧”字样。（６）医用氧气空钢瓶与实瓶应分区储存，均不得在露天任意存放。（７）钢瓶瓶阀螺纹连接处、瓶阀出口及瓶阀阀杆处不得泄漏。（８）医用氧气钢瓶必须专瓶专用，气体充装必须符ＧＢｌ４１９４—９３（永久气体气瓶充装规定》。气瓶定期检验必须经劳动部门批准的钢质无缝气瓶检验站进行气瓶检验。（９）氧气钢瓶的运输与储存应符合《气瓶安全监察规定》和《危险货物运输规则》的规定。（１０）生产医用氧必须使用自产的氧气源或有药品批准文号的液态氧进行分装．４．质量管理（１）质量管理和检验人员的数量与生产规模相适应，并配备与检验要求相适应的场所、仪器、设备，具备对成品进行全检的能力，并履行全检的职责。（２）质量管理部门履行制定产品内控标准和检验操作规程的职责。（３）医用氧气应按照现行药典标准检验合格后方能出厂，每瓶氧气或每车液氧应附有质量合格证，其内容应包括：产品名称、生产企业名称、生产１３期、有效期、生产批号、氧气量（立方米）和压力（ＭＰａ）或液氧质量（ｋｇ）、标准代号。（４）医用氧气分批质检。瓶装氧气，每批瓶数不得超过一个生产班的产量。（５）检查原始记录及质检报告应装订成册，保存二年以上。（６）质检室严禁吸烟及有明火，不得同时分析其他易燃气体。５．销售管理及其它（１）企业应制定销售管理制度；并建立销售记录，根据销售记录能追查每批产品的售出情况，必要时应能及时全部追回。销售记录内容应包括：品名、批号、数量、收货单位和地址、发货日期、发货人等。（２）企业应制定退货和收回制度，并如实记录。（３）对用户的质量投诉有详细记录和调查处理记录。（４）企业应建立产品质量的应急机制。产品出现重大质量问题和不良反应时，应及时按规定向有关药品监督管理部门报告。（５）企业定期按预订程序要求进行自检，并记录。自检后形成自检报告，内容包括自检的结果、评价的结论以及改进措施和建议。三关键项目的准备认证检查项目中的关键项目必须全部达到要求。在硬件达到要求的基础上，应特别注意文件系统的准备，因为文件系统更能从根本上反映出一个企业生产全过程的管理和水平、也代表了企业贯彻医用氧ＧＭＰ的程度，只有做到了“事事有人管，事事有标准，事事有记录，事事１５８企业管理篇有检查”，才能证明企业的文件管理才真正到了位。依据检查项目的内容应重点做好以下几个方面的准备：（１）企业各部门、各级人员的职责、权限及相互关系明确，并专门设立质量管理部门负责人。（２）各岗位、车间（包括收发等）均有成文的具备完善审批手续及实施日期的工艺规程、岗位操作法或标准规程，且为有效版本，以便操作人员随时查阅。（３）所有现场设备及工具所处状态标志应明晰。（４）医用氧生产应通过国家有关部门的验收。医用氧的充装在专用充装区域，并使用专用设备和防错夹具。（５）医用氧的分装企业向具有医用氧生产资质的企业购人液氧的时间、批次、检测报告等，以及提供液氧企业的资质资格证明文件等归档，并保存二年以上。（６）具有医用氧气瓶的验收、充装、质检、入库、发放管理制度及规程，有实施的记录并可追溯。（７）具有针对质量问题的成文的顾客投诉处理程序及产品回收制度。（８）有关职工的培训，包括医用氧ＧＭＰ知识及工艺规程、岗位操作规程专业技术培训，均有成文的培训计划、记录和考核结果。（９）企业实施医用氧ＧＭＰ的自检制度。（１０）关键工序、主要设备的验证文件。四申报资料的准备申报资料是企业向药品监督管理部门表达认证申请，介绍企业基本情况及实施医用氧ＣＭＰ现状的综合资料，是药品监督管理部门决定是否受理申请并派出现场检查小组的主要依据。因此申报资料是企业获得国家现场检查资格的关键。关于申报资料的内容在《药品ＧＭＰ认证管理办法》第二章中有较详细的规定，但在准备申报资料时要注意准确把握内容的要求。１．介绍企业医用氧ＧＭＰ实施情况时应能反映出医用氧生产全过程的质量控制措施和质量保证能力，突出医用氧ＧＭＰ的三项重点：降低人为差错，防止交叉污染和混杂及质量体系的有效运作。２．人员列表栏要全，要列姓名、年龄、文化程度、毕业院校及时间、学历、专业、职称、工作部门及职务、从事气体行业工作的年限等，质检或化验人员表，还可增列取得专业培训合格证时间、证书号及发证部门。３．组织机构图要重点突出医用氧生产全过程中与医用氧质量关系较密切的部门以及这些部门之间的功能和关系。４．厂区总平面布置图上应能显示厂区周围环境、环保、绿化、医用氧进出通道、运输条件、厂区功能划分等内容。５．工艺布局平面图应按工艺流程，做到布局合理．功能齐备。６．工艺流程图要注明主要过程的控制点，提供带控制点的工艺设备管道流程图（图中注明取样口和控制仪表）。７．医用氧生产的关键工序，是指对产品质量有重大影响的关键岗位，其验证情况可列表叙述，列表栏目可设验证内容、验证方法、验证次数、验证结果等，主要设备的验证也可列表叙述．仪器仪表的校验要说明校验周期、最近一次检验Ｅｌ期、检验部门和检验结果等。８．提供文件目录时，应将文件名称和文件编号同时列出。便于现场检查时查阅。ｌ５９企业管理篇９．对于薪开办的医用氧生产企业申请医用氧ＧＭＰ认证．还须报送开办药品生产企业批准立项文件和试生产记录。同时注意：准备好的申报资料应符合外观装订整齐、内容全面、文字简练、图表清晰、数字准确的要求。五申报的准备企业在完成申报资料的准备后，应将申报资料及时上报，并根据国家及省药品监督管理部门的要求补充有关资料。一旦认证申请获得受理，面临的将是国家及省局认证中心严格的现场检查。因此企业实施医用氧ＧＭＰ认证申报后的准备工作是迎接国家及省局认证中心组织的现场检查，为此企业应紧紧围绕现场检查人员、时间、方式、程序、重点等积极准备。１．组织模拟检查在接到国家及省局认证中心的现场检查通知后，企业应按其时间、方式、程序、重点等、认真组织一次模拟检查、对照认证检查项目的每个条款进行，不得遗漏任何一个岗位和场所。对模拟检查中发现的问题，要认真进行整改。如果模拟检查中发观的问题太多，企业应积极与省局认证中心联系，要求推迟现场检查的时间。２．陪同人员的准备企业应派遣熟悉企业总体情况、了解企业实施医用氧ＧＭＰ认证准备工作的各个环节、具有较强表达能力的企业领导人作为现场检查的陪同人员。陪同人员应做好回答现场检查人员的各种提问。现场检查的陪同人员不应过多，通常宜由总工程师或主管技术的厂长１２人出面，并代表企业回答有关问题。３．岗位操作人员的准备现场检查开始后，每一岗位均有操作人员在岗，并非常熟悉本岗位的操作程序，能清楚回答现场检查人员的提问。在现场检查当日，岗位操作人员应特别要求有关人员（含现场检查人员），自觉遵守本岗位的有关规定，严格按照医用氧ＧＭＰ有关程序的要求进出各生产区域。参考文献（１］袱春干．医用供氧技术．北京：化学工业出版社．２００４．９［２］袱春干．医用氧技术．国家食品药品监督管理局药品安全监管司主办的“全国中药饮片、医用氧ＧＭＰ培训班”的讲义．２００５．５［３］国家食品药品监督管理局药品安全监管司．药品ＧＭＰ检查指南医用氧［４］国食药监安［２００４１５１４号关于推进中药饮片等类别药品监督实施ＧＭＰ工作的通知［５３ｗｗｗ．ｓｐｍｔｅ．ｅｏｍ１６０
