[12]发明专利申请公开说明书
[21]申请号97198768.8
[51]Int.CI6
C07D 263/28
[43]公开日1999年10月27日[22]申请日97.8.18
[21]申请号97198768.8
[11]公开号CN 1233244A
[74]专利代理机构中国专利代理()有限公司
代理人吴大建
[30]优先权
[32]96.08.19 [33]US [31]08/699,271[86]国际申请PCT/US97/14205 1997.08.18[87]国际公布WO98/07709 EN 1998.02.26[85]进入国家阶段日期[71]申请人先灵公司
地址美国新泽西州
[72]发明人J·C·托森 D·B·瓦施
1999.04.13
权利要求书 2 页 说明书 7 页
[]发明名称
制备氟苯尼考的中间体的方法
[57]摘要
本发明涉及制备式Ⅰ化合物的方法,其中R和R”的意义如文中所述。式Ⅰ的化合物可用作制备氟苯尼考的中间体。
97198768.8
权 利 要 求 书
第1/2页
1.制备式Ⅰ化合物的方法:
式中R是H、NO2、CH3S、CH3SO2或C4-C6烷基;R”是芳基、卤代芳基、苄基、取代苄基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基以及卤代烷基,并且噁唑啉环的构型是4R反式;该方法包括a)使式Ⅱ的化合物:
式中R如上所述,并且R’为H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苄基、取代苄基或芳基;
与一种还原剂在适合的反应容器接触以便获得式Ⅲ的化合物:
2
97198768.8权 利 要 求 书 第2/2页
式中R如上所述,和b)然后在相同的反应容器中,使式Ⅲ的化合物与式Ⅳ的化合物: R”-C≡N Ⅳ反应以便获得式Ⅰ的化合物。
2.按照权利要求1的方法,其中所述还原剂是硼氢化钾。 3.按照权利要求1的方法,其中被形成的式Ⅰ化合物是:
4.按照权利要求1的方法,其中被形成的式Ⅰ化合物是:
3
97198768.8
说 明 书
第1/7页
制备氟苯尼考的中间体的方法
发明领域
本发明涉及氟苯尼考的中间体及其新的制备方法。 发明背景
氟苯尼考{也称为[R-(R,S)]-2,2-二氯-N-[1-(氟甲基)-2-羟基-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙基]乙酰胺}是一种广谱抗菌剂,可用于治疗美国专利4361557(此中通过引用并入本文)中公开的革兰氏阳性、革兰氏阴性和立克次体引起的感染。本发明涉及氟苯尼考的中间体及其新的制备方法。正如可见于例如美国专利4876352(此中通过引用并入本文)中的那样,本说明书中所述的中间体可用于制备氟苯尼考。 简述
在一个实施方案中,本发明涉及制备式Ⅰ化合物的方法:
*
*
式中R是H、NO2、CH3S、CH3SO2或C4-C6烷基;R”是芳基、卤代芳基、苄基、取代苄基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基以及卤代烷基,并且噁唑啉环的构型是4R反式:该方法包括a)使式Ⅱ的化合物:
4
97198768.8说 明 书 第2/7页
式中R如上所述,并且R’为H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苄基、取代苄基或芳基;
与一种还原剂诸如硼氢化钾在一适合的反应容器中接触得到式Ⅲ的化合物:
式中R如上所述,并b)然后在相同的反应容器中,使式Ⅲ的化合物与式Ⅳ的化合物: R”-C≡N Ⅳ
式中R”如上所述,反应以便获得式Ⅰ的化合物。
本发明方法的优点在于它是制备氟苯尼考、其类似物和噁唑啉中间体的高效及经济的方法。 实施方案的详细说明
除非另外指明,本说明书和权利要求书使用的下列术语定义如下:
术语“质子溶剂”是指氢键键合溶剂,正如James B.Hendrickson,
5
97198768.8说 明 书 第3/7页
Cram,Donald J.和Hammond,George S.在Organic Chemistry,McgrawHill Book Company(New York,(1970),第1279页)中所定义的溶剂。所述溶剂最好(但不必要)能将噁唑啉(Ⅰ)从溶液中沉淀出来。这种溶剂包括(但不限于)水,C1-C10链烷酸诸如甲酸、乙酸等,C1-C10醇诸如甲醇和乙醇及其混合物,C2-C10二元醇诸如乙二醇和C1-C10三元醇诸如丙三醇。或者,为了使式Ⅰ的噁唑啉化合物沉淀,可将质子溶剂和任何适合的共溶剂混合。这种共溶剂包括能与所述质子溶剂混溶的其他质子溶剂诸如C4-C10链烷烃,芳香溶剂诸如苯、甲苯、二甲苯,卤代苯诸如氯苯,和醚诸如二乙醚、叔丁基甲基醚、异丙基醚和四氢呋喃或任何上面溶剂或共溶剂的混合物。
术语“烷基”是指直链或支链烷基诸如甲基、乙基、丙基或仲丁基。或者,可具体指明烷基中的碳数。例如,C1-C6烷基指含1至6个碳原子的如上所述的烷基。“卤代烷基”是指一个或多个氢被卤素取代的上述的“烷基”。
术语“芳基”是指苯基或被C1-C6烷基或卤素取代的苯基。 取代苄基是指被C1-C6烷基或卤素取代的苄基。 术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。 术语“卤代芳基”是指被卤素取代的苯基。 在本说明书中,
上式为一种氨基二醇砜,被称为ADS。制备本发明化合物的步骤由下面所示:
6
97198768.8说 明 书 第4/7页
化学流程图
式中R、R’、R”的意义同上。
根据上面的化学流程图,式Ⅰ的化合物可如下制备。将式Ⅱ的化合物
式中R和R’的意义同上,在约0-30℃的温度(优选室温)下、在一种质子溶剂诸如乙醇、乙二醇或更优选的甲醇中,用一种还原剂诸如NaBH4、Ca(BH4)2、LiBH4或更优选的KBH4处理约2-约8小时(更优选约4小时),获得式Ⅲ的化合物:
7
97198768.8说 明 书 第5/7页
式中R的意义同上。
如果例如在上面所述的反应中,将甲醇用作还原反应的溶剂,那么可通过蒸馏回收供随后的反应再使用。除去甲醇也可提高式Ⅰ化合物的收率。
在同一反应容器中,使式Ⅲ的化合物与式Ⅳ的化合物接触 R”-C≡N Ⅳ
式中R”的意义同上,式Ⅳ化合物的量与式Ⅲ化合物相比为约1.1-约2.5当量,优选为约1.7当量。
式Ⅳ的化合物可以是例如苄腈或二氯乙腈。该反应根据所用腈和溶剂的不同可以在25℃至115℃之间进行。该反应进行约6到约30小时,优选18小时。然后冷却该反应混合物,例如通过加入冷水,并通过常规方法诸如过滤和洗涤处理而得到式Ⅰ的化合物。最好该反应步骤在约6到约7的pH下进行。
本发明方法的一项优点是消除了分离ADS的需要,因为两个反应步骤在同一容器中进行。
优选形成二氯甲基噁唑啉,最优选形成苯基噁唑啉。 如下所示的丝氨酸乙酯是优选的式Ⅱ的原料:
下面实施例以可实践的方式说明了本发明,但是这并不意味着对本发明范围的。 实施例1
8
97198768.8说 明 书 第6/7页
将KBH4(1g)置于约40mL甲醇中。在搅拌下加入D-苏对-甲基磺酰苯基丝氨酸乙基酯(5g)。还原为ADS的反应用几小时完成并可通过HPLC监测。当反应完成后,加入20mL甘油用以破坏过量还原剂,并且通过蒸馏去除甲醇。除去甲醇后,将产生的混合物加热到105℃,加入苄腈(3.1mL),同时继续加热约18小时。所需的噁唑啉的形成可通过HPLC监测。将反应物冷却到室温,并进行下列处理:加入冷水、过滤产生的固体物、用甲醇洗涤固体物、然后在真空下干燥。与苯基噁唑啉真实样品一致的物质的产量为约4.7g(81%)。 实施例2
将KBH4(1g)置于约40mL甲醇中。在搅拌下加入D-苏对-甲基磺酰苯基丝氨酸乙基酯(5g)。还原为ADS的反应用几小时完成并可通过HPLC监测。当反应完成时,加入20mL甘油用以破坏过量还原剂并且通过蒸馏去除甲醇。除去甲醇后,将产生的混合物用硫酸酸化到约6到7的pH,并加入二氯乙腈(2.4g)。在50℃下搅拌反应物约18小时。所需的噁唑啉的形成可通过HPLC监测。将反应物冷却到室温并进行下列处理:过滤固体物、用异丙醇和2%NaHCO3洗涤
9
97198768.8说 明 书 第7/7页
固体物、然后在真空下干燥。与二氯噁唑啉真实样品一致的物质的产量为约3.8g(65%)。 原料
式(Ⅱ)和(Ⅳ)的原料是本领域技术人员熟知的。
10
因篇幅问题不能全部显示,请点此查看更多更全内容
Copyright © 2019- igat.cn 版权所有 赣ICP备2024042791号-1
违法及侵权请联系:TEL:199 1889 7713 E-MAIL:2724546146@qq.com
本站由北京市万商天勤律师事务所王兴未律师提供法律服务