制备氟苯尼考的中间体的方法[发明专利]

[12]发明专利申请公开说明书

[21]申请号97198768.8

[51]Int.CI6

C07D 263/28

[43]公开日1999年10月27日[22]申请日97.8.18

[21]申请号97198768.8

[11]公开号CN 1233244A

[74]专利代理机构中国专利代理()有限公司

代理人吴大建

[30]优先权

[32]96.08.19 [33]US [31]08/699,271[86]国际申请PCT/US97/14205 1997.08.18[87]国际公布WO98/07709 EN 1998.02.26[85]进入国家阶段日期[71]申请人先灵公司

地址美国新泽西州

[72]发明人J·C·托森 D·B·瓦施

1999.04.13

权利要求书 2 页 说明书 7 页

[]发明名称

制备氟苯尼考的中间体的方法

[57]摘要

本发明涉及制备式Ⅰ化合物的方法,其中R和R”的意义如文中所述。式Ⅰ的化合物可用作制备氟苯尼考的中间体。

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权 利 要 求 书

第1/2页

1．制备式Ⅰ化合物的方法：

式中R是H、NO2、CH3S、CH3SO2或C4-C6烷基；R”是芳基、卤代芳基、苄基、取代苄基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基以及卤代烷基，并且噁唑啉环的构型是4R反式；该方法包括a)使式Ⅱ的化合物：

式中R如上所述，并且R’为H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苄基、取代苄基或芳基；

与一种还原剂在适合的反应容器接触以便获得式Ⅲ的化合物：

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97198768.8权 利 要 求 书 第2/2页

式中R如上所述，和b)然后在相同的反应容器中，使式Ⅲ的化合物与式Ⅳ的化合物：      R”-C≡N    Ⅳ反应以便获得式Ⅰ的化合物。

2．按照权利要求1的方法，其中所述还原剂是硼氢化钾。 3．按照权利要求1的方法，其中被形成的式Ⅰ化合物是：

4．按照权利要求1的方法，其中被形成的式Ⅰ化合物是：

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说 明 书

第1/7页

制备氟苯尼考的中间体的方法

发明领域

本发明涉及氟苯尼考的中间体及其新的制备方法。 发明背景

氟苯尼考{也称为[R-(R,S)]-2,2-二氯-N-[1-(氟甲基)-2-羟基-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙基]乙酰胺}是一种广谱抗菌剂，可用于治疗美国专利4361557(此中通过引用并入本文)中公开的革兰氏阳性、革兰氏阴性和立克次体引起的感染。本发明涉及氟苯尼考的中间体及其新的制备方法。正如可见于例如美国专利4876352(此中通过引用并入本文)中的那样，本说明书中所述的中间体可用于制备氟苯尼考。 简述

在一个实施方案中，本发明涉及制备式Ⅰ化合物的方法：

*

*

式中R是H、NO2、CH3S、CH3SO2或C4-C6烷基；R”是芳基、卤代芳基、苄基、取代苄基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基以及卤代烷基，并且噁唑啉环的构型是4R反式：该方法包括a)使式Ⅱ的化合物：

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97198768.8说 明 书 第2/7页

式中R如上所述，并且R’为H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苄基、取代苄基或芳基；

与一种还原剂诸如硼氢化钾在一适合的反应容器中接触得到式Ⅲ的化合物：

式中R如上所述，并b)然后在相同的反应容器中，使式Ⅲ的化合物与式Ⅳ的化合物：       R”-C≡N    Ⅳ

式中R”如上所述，反应以便获得式Ⅰ的化合物。

本发明方法的优点在于它是制备氟苯尼考、其类似物和噁唑啉中间体的高效及经济的方法。 实施方案的详细说明

除非另外指明，本说明书和权利要求书使用的下列术语定义如下：

术语“质子溶剂”是指氢键键合溶剂，正如James B.Hendrickson,

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97198768.8说 明 书 第3/7页

Cram,Donald J．和Hammond,George S．在Organic Chemistry,McgrawHill Book Company(New York,(1970)，第1279页)中所定义的溶剂。所述溶剂最好(但不必要)能将噁唑啉(Ⅰ)从溶液中沉淀出来。这种溶剂包括(但不限于)水，C1-C10链烷酸诸如甲酸、乙酸等，C1-C10醇诸如甲醇和乙醇及其混合物，C2-C10二元醇诸如乙二醇和C1-C10三元醇诸如丙三醇。或者，为了使式Ⅰ的噁唑啉化合物沉淀，可将质子溶剂和任何适合的共溶剂混合。这种共溶剂包括能与所述质子溶剂混溶的其他质子溶剂诸如C4-C10链烷烃，芳香溶剂诸如苯、甲苯、二甲苯，卤代苯诸如氯苯，和醚诸如二乙醚、叔丁基甲基醚、异丙基醚和四氢呋喃或任何上面溶剂或共溶剂的混合物。

术语“烷基”是指直链或支链烷基诸如甲基、乙基、丙基或仲丁基。或者，可具体指明烷基中的碳数。例如，C1-C6烷基指含1至6个碳原子的如上所述的烷基。“卤代烷基”是指一个或多个氢被卤素取代的上述的“烷基”。

术语“芳基”是指苯基或被C1-C6烷基或卤素取代的苯基。 取代苄基是指被C1-C6烷基或卤素取代的苄基。 术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。 术语“卤代芳基”是指被卤素取代的苯基。 在本说明书中，

上式为一种氨基二醇砜，被称为ADS。制备本发明化合物的步骤由下面所示：

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97198768.8说 明 书 第4/7页

化学流程图

式中R、R’、R”的意义同上。

根据上面的化学流程图，式Ⅰ的化合物可如下制备。将式Ⅱ的化合物

式中R和R’的意义同上，在约0-30℃的温度(优选室温)下、在一种质子溶剂诸如乙醇、乙二醇或更优选的甲醇中，用一种还原剂诸如NaBH4、Ca(BH4)2、LiBH4或更优选的KBH4处理约2-约8小时(更优选约4小时)，获得式Ⅲ的化合物：

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97198768.8说 明 书 第5/7页

式中R的意义同上。

如果例如在上面所述的反应中，将甲醇用作还原反应的溶剂，那么可通过蒸馏回收供随后的反应再使用。除去甲醇也可提高式Ⅰ化合物的收率。

在同一反应容器中，使式Ⅲ的化合物与式Ⅳ的化合物接触      R”-C≡N    Ⅳ

式中R”的意义同上，式Ⅳ化合物的量与式Ⅲ化合物相比为约1.1-约2.5当量，优选为约1.7当量。

式Ⅳ的化合物可以是例如苄腈或二氯乙腈。该反应根据所用腈和溶剂的不同可以在25℃至115℃之间进行。该反应进行约6到约30小时，优选18小时。然后冷却该反应混合物，例如通过加入冷水，并通过常规方法诸如过滤和洗涤处理而得到式Ⅰ的化合物。最好该反应步骤在约6到约7的pH下进行。

本发明方法的一项优点是消除了分离ADS的需要，因为两个反应步骤在同一容器中进行。

优选形成二氯甲基噁唑啉，最优选形成苯基噁唑啉。 如下所示的丝氨酸乙酯是优选的式Ⅱ的原料：

下面实施例以可实践的方式说明了本发明，但是这并不意味着对本发明范围的。 实施例1

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97198768.8说 明 书 第6/7页

将KBH4(1g)置于约40mL甲醇中。在搅拌下加入D-苏对-甲基磺酰苯基丝氨酸乙基酯(5g)。还原为ADS的反应用几小时完成并可通过HPLC监测。当反应完成后，加入20mL甘油用以破坏过量还原剂，并且通过蒸馏去除甲醇。除去甲醇后，将产生的混合物加热到105℃，加入苄腈(3.1mL)，同时继续加热约18小时。所需的噁唑啉的形成可通过HPLC监测。将反应物冷却到室温，并进行下列处理：加入冷水、过滤产生的固体物、用甲醇洗涤固体物、然后在真空下干燥。与苯基噁唑啉真实样品一致的物质的产量为约4.7g(81％)。 实施例2

将KBH4(1g)置于约40mL甲醇中。在搅拌下加入D-苏对-甲基磺酰苯基丝氨酸乙基酯(5g)。还原为ADS的反应用几小时完成并可通过HPLC监测。当反应完成时，加入20mL甘油用以破坏过量还原剂并且通过蒸馏去除甲醇。除去甲醇后，将产生的混合物用硫酸酸化到约6到7的pH，并加入二氯乙腈(2.4g)。在50℃下搅拌反应物约18小时。所需的噁唑啉的形成可通过HPLC监测。将反应物冷却到室温并进行下列处理：过滤固体物、用异丙醇和2％NaHCO3洗涤

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97198768.8说 明 书 第7/7页

固体物、然后在真空下干燥。与二氯噁唑啉真实样品一致的物质的产量为约3.8g(65％)。 原料

式(Ⅱ)和(Ⅳ)的原料是本领域技术人员熟知的。

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