，嚼 ， ，， ， 矸， ・７ ４朋 精 细 化 工 ９一甲基一１，２，３，９一四氢一４Ｈ一咔唑一４一酮的合成 ／］一 …科 教 一 『＿ 。 岁’ 问苯二酚为起始原料，经催化氢化得１，３－环己二酮，与Ｎ一甲基－Ｎ－苯肼反应形成单腙，再用ＰＰＡ 一 ｏ ５－ＨＴ３受体拮抗剂Ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ（１）是近 。 年来开发成功的一个新型强效止吐药物“ ，能 哆缓解由顺铂、非顺铂化疗和放射治疗 Ｉ致的 业 嘲，型。 型ｚ 恶心呕吐，且毒副作用小。国内有数家药厂在研 制中。结构式为； ・ＨＣｌ，２Ｈ ０ ９－甲基－ｌ，２，３，９－四氢一４Ｈ一咔唑一４一酮（２）是 台成Ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ的重要中间体。文献上报 道 的制备化合物２的方法，大多以ｌ，３．环 已二酮为起始原料，经与苯肼形成单腙 环合、 甲基化三步反应得到。有如下三条制各路线 路线ｌ： ＠一＠ Ｈ 蹄线１甲基化要使用毒性较大的硫酸二甲 酯或价格昂贵的碘甲烷。 另有从３－（１，２－二甲基肼基）－２一环己烯一１一 酮（３）经环合、脱氢制备的路线２ ： 一 一 。 但需要柱层析分离，且收率不理想． 我们设计并探索了另外一条合成路线—— 路线３； 一 三 一 ＣＨ， ４ ６ 一 一 嘲，以间苯二酚为起始原料，按文献方法 催 化氢化得ｌ，３一环己二酮（４），与Ｎ－甲基．Ｎ一苯 肼 （５）反应形成单腙（６），然后环合得到目的 化合物２。化合物６的环合反应，Ｂａｌｌａｎｔｉｎｅ 等。 采用硫酸或三氟化硼乙醚络合物，收率为 ６０ ，实验中改用多聚礴酸（ＰＰＡ），三废问题 小，操作方便，收率提高到８３ ．三步反应的总 收率为４６．６ 。 实验 熔点在ＷＬ—ｌ型电热熔点仪上测定，温 度计搜有校正。红外光谱仪为Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＩＲ 辅 蛔 化 工 １９９４年第１Ｉ卷 ４００．固体溴化钾压片；棱磁共振仪为ＪＥＯＬ ＦＸ ９ＯＱ、ＴＭＳ内标．反应用薄层层析（ＴＬＣ）跟踪， 硅膝ＧＦ 铺板，荧光显色。 点ｌ９３～１９６＂Ｃ（文献。’值１９８～ｌ９９＂Ｃ）；ＩＲＶ ｘ （ｃｍ一 ）：ｌ ６２８，１６０３，１４７５，７４２； ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ ）３｝２．１１～２．３５（ｍ，２Ｈ，Ｃｚ一２Ｈ），２．４６ ～Ｎ一甲基一Ｎ一苯肼（５）的缶 备 按文献 ’方法，以Ｎ一甲基苯胺为原料，经 过亚硝化，还原两步反应得到。化台物５的沸点 为１００～ｌＯ２＂Ｃ／１．５ｋＰａ的无色馏分，须立即使 用．久置颤包变深。 １，３一环己二酮（４）的制备 ２．６２（ｍ，２Ｈ，Ｃ．一２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ，Ｃ 一 ２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），７．１９～７．３５（ｍ・ ３Ｈ），８．１６～８．３０（ｍ＋ｌＨ，Ｃ；一Ｈ）。 参考文献 Ｓｏｔ．２２２７‘１９５７） Ｃ１］Ｍｉｌｎｅ Ｍ．Ｓ．．Ｈｅｅｌ Ｒ．Ｃ．Ｄｒｕｇｓ・４４（４），５７４（１９９１） Ｃ２］Ｉ￣ｌｈｍｉｎｅ Ｊ．Ａ．，Ｂａｒｒｅｔｔ． ｔ ．Ｊ．Ｃ …问苯二酚Ｚ２ｇ，溶子氢氧化钠８ｇ与水８Ｏｒａｌ 组成的溶液，加入催化剂Ｒａｎｅｙ Ｎｉ ４ｇ，于６Ｏ～ ［３］３＂ｅｕｂｅｒ Ｈ．Ｊ．．Ｃｏ￣ｅｌｉｕｓ ｎ，“ ｓ Ｚ，ｉｅ￣ｉｇｓ ６７ｌ，ｌ２７（１ ４） ．ｃ＾ｃ ．ｔ （４］Ｂｈｉｄｅ Ｇ．Ｖ．．丁；ｋｏｔｋａｒ Ｎ．Ｌ．， ａｇ，Ｃｈｅｍ．ｓＬＩｎｄ．，３６３ ７０Ｃ ７．ＩＭＰａ压力下氢化至不吸氢为止。滤出 雌化剂，滤液用稀盐酸调至ｐＨ＝７，乙醚提取４ 次，以除去未反应的原料间苯二酚。术层用浓盐 酸酸化至强酸性，氯仿提取３次，合并，干燥 （Ｎａ：ＳＯ．）、浓缩得粗品。乙酸乙酯一乙醚重结 品，得浅黄色晶体ｌ８．２ｇ。收率８１．２ 。熔点 ｌ０２～ｌ０４℃（文献 值１０５～１０６℃）。 ３－（２一甲基一２一苯基亚肼基）一１一羟基一１一环己 烯（６）的制备 在装有滴液漏斗、搅拌的反应瓶中，加入 ２．２４ｇ化台物４，乙醇５ｍｌ，搅拌下滴加Ｎ一甲基 Ｎ一苯肼２．４ｇ，约５ｍｉｎ，室温继续反应２ｈ．浓缩 蒸去一半乙醇，加入水５０ｍｌ，有棕色固体析出， 冷却，抽滤，水洗，烘干得桔黄邑粉末状固体 ３．０ｇ．收率６９．７ ．熔点１５０￣１５３℃（文献 值 ｌ ５２℃）；ＩＲ （ｃｍ。。）：３１７８，１ ５７０，１５２８，１４９４， １３６０，ｌ１８１．１１１３，７５５，６９９。ＴＬＣ显示一个圆形 斑点。 ９－甲基一１，２，３，９一四氢一４Ｈ一咔唑一４—酮（２）的 制备 在反应瓶中加入ＰＰＡ２０ｍｌ，１．１ｇ化台物 ６．９ｓ～１００＂Ｃ搅拌反应４ｈ，溶液呈酱色粘稠状， 稍冷，在不断搅拌下顺人１２０ｍｌ的冰水中，抽 滤、水洗得土灰色固体，烘干后用乙醇一水重结 晶，得灰白色针状结晶０．９２ｇ，收率８２．６ 。熔 （１９５７｝ Ｅ５３Ｓｕｃｒｏｗ Ｗ．－Ｗｉｅｓｅ Ｅ．， Ｂｅｆ－１０３－１７６７（１９ ０） Ｃ６］Ｋｉｎｇ Ｆ．Ｅ．－Ｆｅｈｏｎ Ｄ．Ｇ．ＬｔＪ．Ｃ＊ ・ １３７１（１９４８） ［７］Ｈａｒｔｒａ￣ｎ Ｍ．Ｗ．，Ｒｏｌｌ Ｉ－．Ｊ．，Ｏｒｇ．曲ｍＣｏｉｌ．Ｖｏ１．Ｉ，３１３ ｔ１９５５） Ｅ８３Ｅｉｓｔｅｒｔ Ｂ．ｔＫｉｌｐｐｅｒＧ．， －Ｃ＾棚．Ｂｅｔ．，１０２，ｌ３７９（１９６９） （１９９２年ｌＯ月２１日收穑＇ Ｃ作者简介］施欣忠．男．讲师．２８岁，１９８６年毕 业于南京大学化学系．参加了国家自然科学基金资助 项目 美丽红豆杉素Ａ的垒合成及其抗癌构效关系的 研究”、二类靳药 新型止吐剂Ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ的研制 等 研究课题．发表论文七篇．主要从事有机化学的教学、 医药中间体及新药的研究开发． ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ＯＦ ９－ＭＥＴＨＹＬ一１，２，３，９＿ ＴＥＴＲＡＨＹＤＲＯ－－４Ｈ－－ＣＡＲＢＡＺＯＬ－－４－－ＯＮＥ Ｓｈｉ Ｘｉｎｚｈｏｎｇ，Ｔｕ Ｓｈｕｚｉ （Ｄｅｐａｒｔｍｅ￣口，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ・Ｃｈｉｎａ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ，Ｐｏｓｌｃｏｄｅ ２１０００９） ＡＢＳＴＲＡＣＴ ９一Ｍｅｔｈｙｌ—ｌ。２．３，９－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ一４Ｈ—ｃａｒ． ｂａｚｂｌ一４一ｏｎｅ ｗａｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｓｔａｒｔｉｎｇ ｆｒｏｍ ｒｅ— ｓｏｒｃｌｎｏｌ ｂｙ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｒａｎｅｙ Ｎｉ， ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｎ—ｍｅｔｈｙｌ—Ｎ—ｐｈｅｎｙｌｈｙ． ｄｒａｚｉｎｅ，ｃｙｅｌｉｚａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ＰＰＡ．Ｔｈｅ ｏｖｅｒａｌｌ ｙｉｅｌｄ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｓｔｅｐｓ ｗａｓ ４６．６ ．