[12]发明专利申请公开说明书
[21]申请号200410061442.3
[51]Int.CI7
A61K 35/78A61K 9/70A61K 9/06A61P 29/00
[43]公开日2005年8月31日[22]申请日2004.12.28[21]申请号200410061442.3
[71]申请人湖北中医学院
地址430061湖北省武汉市武昌区昙华林特1号[72]发明人韩建伟
[11]公开号CN 1660204A
[74]专利代理机构湖北武汉永嘉专利代理有限公司
代理人张安国
A61P 19/02
权利要求书 2 页 说明书 4 页
[54]发明名称
中药膏贴剂基质及用该基质制备的外用膏贴制剂[57]摘要
一种中药膏贴剂基质及用该基质制备的外用膏贴制剂，其基质的原料组成及重量配比为：甘油10～20％，单硬脂酸甘油酯20～40％，熔点为50～60℃的石蜡20～40％，凡士林10～20％，月桂基硫酸钠0.5～2％。该基质适用于将药效原料的粉末、药效原料的水溶性浸膏或醇溶性浸膏或提取的挥发性成分制成外用膏贴制剂。本基质为乳化性基质，渗透皮肤性好；具有良好的兼容性；载药量大，加入原料粉末量达 25wt％；加入浸膏量达33wt％；粘性好；不含铅元素；没有致敏性；制备工艺简单；制备的中药膏贴制剂在50℃能保持原形，不熔化；溶出释率1小时达20～70％；、其膏贴制剂使用后易洗涤，不粘皮肤；所用原料均为《中国药典》所收载的原料。
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权 利 要 求 书
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1、一种外用膏贴剂的基质，其特征在于由下述原料制成：
甘油，单硬脂酸甘油酯，熔点50～60℃石蜡，月桂基硫酸钠。 2、根据权利要求1所述的基质，其特征在于含有以下重量配比的组分： 甘油：10～20％
单硬脂酸甘油酯：20～40％ 熔点50～60℃石蜡：20～40％ 凡士林：10～20％
月桂基硫酸钠：0.5～2％。
3、用权利要求1或2所述的基质制备的膏贴剂
4、根据权利要求3所述的膏贴剂，其特征在于其中的药效组分为化学药品的粉末，水或醇的提取物；天然原料的粉末或天然原料的挥发性成分或天然原料的水溶性或醇溶性提取物或浸膏。
5、权利要求4所述的膏贴剂的制备方法，其特征在于步骤为： 第1、将药效原料的水溶性浸膏或醇溶性浸膏或水溶性浸膏与醇溶性浸膏的混合物与甘油、月桂基硫酸钠混合，水浴加热使充分混溶呈水相； 第2、在步骤1得到的水相中加入油相基质石蜡、单硬脂酸甘油酯、凡士林，水浴加热使完全熔化，断除热源，不断搅拌至充分乳化，并冷却成色泽均匀、具有粘性和可塑性的药膏；或者在膏体温度冷却至40～50℃时加入药粉或挥发性成分，再继续搅拌成色泽均匀，具有粘性和可塑性的药膏；
第3、将步骤2得到的具有粘性和可塑性的药膏按膏贴制备方法制成膏贴。 6、根据权利要求5所述的膏贴剂的制备方法，其特征在于将药膏制成膏贴的方法是：先将药膏搓成圆条状，按每片膏贴的用药量比例将药膏切成短圆柱状，然后根据膏贴大小，在压敏胶布上粘贴面积小于压敏胶布的无层纸或厚棉布，将圆柱状药膏平放于无层纸或厚棉布上面中部，上面再覆盖一层无纺布，用平面物压药膏成薄圆片状，上面再覆盖一层蜡纸或铝铂纸，即成，然后密封包装。 7、根据权利要求5所述的膏贴剂的制备方法，其特征在于将药膏制成膏贴的方法是，将无层纸或厚棉布作底衬，无纺布作上层，置药膏于两者之间中部，压制成厚0.5～1.2mm的膏片，将压成的膏片按每片膏贴的用药量比例切成片状，将每片膏片置于压敏胶布上，面积小于压敏胶布，上面再覆盖一层蜡纸或铝泊纸，即成，然后包装。
8、根据权利要求3所述的膏贴剂，其特征在于其中的药效组分为白豆蔻水蒸汽蒸馏法提取的挥发油，延胡索和白芷的乙醇提取液及白豆蔻水蒸汽蒸馏法提取挥发油后的药渣水煎液的醇沉液所浓缩成的浸膏。
9、权利要求8所述的膏贴剂的制备方法，其特征在于制备步骤为： 第1、按重量将2份延胡索和1份白芷两味药材用60％乙醇回流提取，提取
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液过滤，得溶液
第2、将相当于延胡索和白芷总重量1/3的白豆蔻药材连壳碾碎，加水湿润1小时，用水蒸汽蒸馏法提取挥发油3～4小时，收集挥发油；
第3、将步骤2中白豆蔻用水蒸汽蒸馏法提取挥发油后的水溶液过滤，药渣加水再煎煮1小时，过滤，合并水煎液，浓缩至每毫升水含药材2克的体积，然后加乙醇调含醇量至60％醇沉，静置过夜，滤过，得醇沉液；
第4、将步骤1所得的溶液与步骤3所得的醇沉液合并，浓缩成稠膏； 第5、按重量计算，称取步骤4所得的稠膏20份置容器内，加甘油10份，月桂基硫酸钠1份，水浴加热或蒸汽加热至溶化，混合均匀，再加入凡士林10份，石蜡20份，单硬脂酸甘油酯20份，水浴加热或蒸汽加热至熔化，持续加热灭菌10分钟，断除热源，搅拌并慢慢冷却至呈均匀膏状，再加入步骤2所得的白豆蔻挥发油，继续搅拌成色泽均匀的药膏；
第6、将步骤5所得的药膏按膏贴制备方法制成膏贴，即为元胡止痛贴制剂。 10、根据权利要求3所述的膏贴剂，其特征在于其中的药效组分为延胡索和白芷的乙醇提取的浸膏，及白豆蔻仁粉和对羟基苯甲酸乙酯。
11、权利要求10所述的膏贴剂的制备方法，其特征在于制备步骤为： 第1、按重量将2份延胡索和1份白芷两味药材用60％乙醇回流提取，提取液过滤，滤液浓缩成浸膏；
第2、将相当于延胡索和白芷总重量1/3的白豆蔻药材去壳后，所得的白豆蔻仁于60℃干燥2小时，粉碎，过100目筛，得白豆蔻粉；
第3、按重量计算，称取步骤1所得的浸膏10份，加甘油15份，对羟基苯甲酸乙酯0.1份，月桂基硫酸钠1份，混合，水浴加热或蒸汽加热至溶化，混合均匀，再加入凡士林15份，石蜡20份，单硬脂酸甘油酯20份，水浴加热或蒸汽加热至熔化，持续加热灭菌10分钟，断除热源，搅拌并慢慢冷却至呈均匀稀膏状，加入白豆蔻仁粉末10份，继续搅拌成色泽均匀的药膏； 第4、将步骤3所得的药膏按膏贴制备方法制成膏贴。
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说 明 书
中药膏贴剂基质及用该基质制备的外用膏贴制剂
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技术领域
本发明涉及一种外用膏贴剂的基质。它是用几种软膏剂基质制成的乳化型外用硬膏剂剂型基质，加入药效组分后可制成外形类似于黑膏药的膏贴剂型。用该剂型可以制备各种治疗关节疼痛和内病外治膏贴制剂并开发成中药新药。该膏贴剂基质可适用于用水提和醇提方法制备的浸膏或药粉或挥发性成分制备膏贴制剂，用于无损伤皮肤。 背景技术
目前，药典所载中药外用硬膏剂有橡胶膏剂、黑膏药、巴布膏剂。橡胶膏剂载药量小，相当部分患者贴后对皮肤有致敏性。黑膏药基质由炼制麻油加黄丹而成，除对皮肤有致敏性外，还含有对人体有害的铅元素，另外，药物成分用麻油熬炼，对有效成分有破坏作用，如用药粉加入则吸收不完全。巴布膏剂为水溶性基质，其载药量较小，药物成分透皮率不高，它通常采用聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、山梨糖醇、聚乙烯醇、明胶、甘油等作为基质原料，由于中药外用膏剂多用中药的水提取或醇提取的浸膏加基质制备，而许多中药浸膏用水溶性基质制备的制剂在使用时易发生熔化和渗漏的现象。
此外，市面上还有几种新的外用膏剂制剂，如齐正藏药贴，齐应内消膏，荣昌肛泰脐融片等，它们各有特点，也各有不足。 发明内容
本发明的目的是提供一种透皮性质好的乳化型膏贴剂型的基质。 本发明的另一个目的是提供用这种乳化型膏贴剂的基质制备的外用膏贴制剂，它比其它类型基质制备的膏贴制剂具有更好的皮肤渗透性和更高的含药量。 本发明的外用膏贴剂基质的原料组成及重量配比为： 甘油：10～20％
单硬脂酸甘油酯：20～40％ 熔点为50～60℃的石蜡：20～40％ 凡士林：10～20％ 月桂基硫酸钠：0.5～2％
用以上原料制成的基质，适用于将药效原料的粉末、药效原料的水溶性浸膏或醇溶性浸膏或提取的挥发性成分制成外用膏贴制剂。用本发明的基质制备的膏贴剂中的药效组分为化学药品的粉末，水或醇的提取物；天然原料的粉末或天然原料的挥发性成分或天然原料的水溶性或醇溶性提取物或浸膏。 用本发明的膏贴剂基质制备膏贴剂方法步骤为：
第1、将药效原料的水溶性浸膏或醇溶性浸膏或水溶性浸膏与醇溶性浸膏的混合物与甘油、月桂基硫酸钠混合，水浴加热使充分混溶呈水相；
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第2、在步骤1得到的水相中加入上述的油相基质石蜡、单硬脂酸甘油酯、凡士林，水浴加热使完全熔化，断除热源，不断搅拌至充分乳化，并冷却成色泽均匀、具有粘性和可塑性的药膏；或者在药膏温度冷却至40～50℃时加入药粉或挥发性成分，再继续搅拌成色泽均匀，具有粘性和可塑性的药膏； 第3、将步骤2得到的具有粘性和可塑性的药膏按膏贴制备方法制成膏贴。 将具有粘性和可塑性的药膏制成膏贴可采用如下两种方法： 1、先将药膏搓成圆条状，按每片膏贴的用药量比例将药膏切成短圆柱状，然后根据膏贴大小，在压敏胶布上粘贴面积略小于压敏胶布的无层纸或厚棉布，将圆柱状药膏平放于无层纸或厚棉布上面中部，上面再覆盖一层无纺布，用平面物压药膏成薄圆片状，上面再覆盖一层蜡纸或铝铂纸，即成，然后密封包装。 2、将无层纸或厚棉布作底衬，无纺布作上层，置药膏于两者之间中部，压制成厚约0.5～1.2mm的膏片，将压成的膏片按每片膏贴的用药量比例切成片状，将每片膏片置于压敏胶布上，面积小于压敏胶布，上面再覆盖一层蜡纸或铝泊纸，即成，然后包装。
所述的无层纸和无纺布是市场上用于制备卫生巾的材料。
与现有技术中的膏贴基质相比，本发明的基质具有如下优点： 1、本发明的基质为乳化性基质，未加氮酮等透皮促进剂，渗透皮肤性好。本基质主要成分为油相成分，在水相成分中的甘油，除增加浸膏溶解性外，并具有吸水性。一般在敷贴皮肤后，含药基质可吸收皮肤分泌的水分而在敷贴的皮肤局部形成油/水型膏剂，对皮肤具良好渗透性。由于药物有效成分的透皮吸收率受药物有效成分性质、动物年龄，动物皮肤中角质层厚度、敷贴部位等因素的影响，因而不同的中药膏贴制剂的透皮吸收率有较大差异，经用大白鼠离体皮肤做中药膏贴离体透皮吸收试验，结果表明：最高离体透皮率48小时可达70～80％(如栀子苷)，离体透皮率少的24小时也可达30％(如延胡索乙素)。经膏贴基质发明人反复自身皮肤敷贴比较，一般敷贴皮肤10小时以上后，膏贴颜色明显变浅，直观表明药物成分已透过皮肤。可以说，本膏贴基质制备的中药膏贴制剂的透皮吸收率高于其它类型的外用膏剂。
2、具有良好的兼容性。可用于制备几乎各种处方，各种提取方法制备的浸膏或药粉，如水溶性浸膏，醇溶性浸膏，挥发性成分，药粉均可以制备成膏贴。 3、载药量大。加入原料粉末量可达25wt％；加入浸膏量可达33wt％，高于目前上市的所有外用膏剂的含药量。
4、具有较好的粘性，使用时可紧贴皮肤，再以压敏胶固定于皮肤，便于药物有效成分释放、渗透。
5、用本基质制备的中药膏贴制剂外形类似传统黑膏药剂型，但不含铅元素，受患者欢迎易，黑膏药制剂因加入了黄丹，含有对人体有害的铅元素。 6、由于基质组分与软膏剂基质类似，因此没有橡胶膏剂、黑膏药的致敏性。 7、制备工艺简单，可手工操作，也可机械生产，机械化生产经小型设备试验
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证明是可行的。
8、用本基质制备的中药膏贴制剂稳定性好，在50℃能保持原形，不熔化。 9、溶出释放性好，一般在1小时释放率可达20～70％。
10、本品为乳化性基质，用本基质制备的中药膏贴制剂使用后易洗涤，不粘皮肤。
11、所用原料均为《中国药典》所收载的原料。不必再进行一系列毒理试验。 用本基质已进行了元胡止痛贴、咳喘贴、小儿退热贴、肩周炎贴等贴剂中药制剂的研究，结果理想。在本基质基础上可以开发更多的中药外用膏贴新药制剂。 具体实施方式 实施例1
用本发明基质制备元胡止痛膏贴，其中的药效组分为白豆蔻水蒸汽蒸馏法提取的挥发油，延胡索和白芷的乙醇提取液及白豆蔻水蒸汽蒸馏法提取挥发油后的药渣水煎液的醇沉液所浓缩成的浸膏。 其制备步骤为：
第1、将70克延胡索和35克白芷两味药材用60％乙醇回流提取，提取液过滤，得溶液；
第2、将35克白豆蔻药材连壳碾碎，加水湿润1小时，用水蒸汽蒸馏法提取挥发油3～4小时，收集挥发油；
第3、将步骤2中白豆蔻用水蒸汽蒸馏法提取挥发油后的水溶液过滤，药渣加水再煎煮1小时，过滤，合并水煎液，浓缩至每毫升水含药材2克的体积，然后加乙醇调含醇量至60％醇沉，静置过夜，滤过，得醇沉液；
第4、将步骤1所得的溶液与步骤3所得的醇沉液合并，浓缩成稠膏约20克；
第5、按重量计算，称取步骤4所得的稠膏20份置容器内，加甘油10份，月桂基硫酸钠1份，水浴加热或蒸汽加热至溶化，混合均匀，再加入凡士林10份，石蜡20份，单硬脂酸甘油酯20份，水浴加热或蒸汽加热至熔化，持续加热灭菌10分钟，断除热源，搅拌并慢慢冷却并乳化至呈均匀膏状，再加入步骤2所得的白豆蔻挥发油，继续搅拌成色泽均匀的药膏；
第6、将步骤5所得的药膏按膏贴制备方法制成膏贴，即为元胡止痛贴制剂。 实施例2、
用本发明的基质和醇提浸膏及药粉制备元胡止痛贴，其中的药效组分为延胡索和白芷的乙醇提取的浸膏，及白豆蔻仁粉和对羟基苯甲酸乙酯。 其制备步骤为：
第1、将延胡索40克和白芷20克两味药材用60％乙醇回流提取，提取液过滤，滤液浓缩成浸膏约10克；
第2、将白豆蔻药材去壳后，所得的白豆蔻仁10克于60℃干燥2小时，粉碎，过100目筛，得白豆蔻仁粉；
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第3、按重量计算，称取步骤1所得的浸膏10份，加甘油15份，对羟基苯甲酸乙酯0.1份，月桂基硫酸钠1份，混合，水浴加热或蒸汽加热至溶化，混合均匀，再加入凡士林15份，石蜡20份，单硬脂酸甘油酯20份，水浴加热或蒸汽加热至熔化，持续加热灭菌10分钟，断除热源，搅拌并慢慢冷却至呈均匀稀膏状，加入白豆蔻仁粉末10份，继续搅拌成色泽均匀的药膏； 第4、将步骤3所得的药膏按膏贴制备方法制成膏贴。 对比例 黑膏药剂型制备元胡止痛贴
按黑膏药基质制法制备，为避免药材中有效成分在麻油提取熬炼的过程中因高温而破坏，采用先将麻油熬炼至滴水能成珠时，再加入黄丹，边加边搅拌，使黄丹与油充分反应而成为膏，然后去“火毒”；将药材干燥后粉碎，过100目筛；再将膏药基质熔化，加入药粉，混合均匀而成元胡止痛贴黑膏药制剂。 有效成分在两种基质中的释放性比较：参照2000年版《中国药典》二部附录XD项下释放度操作方法测定，以生理盐水作为释放液，以从基质中释放出的延胡索乙素的含量为考察指标，本发明基质制备的元胡止痛贴的释放率80分钟可达40％以上(延胡索乙素在水中溶解性较小)，而用黑膏药基质制备的元胡止痛贴不到前者的一半。
有效成分在两种基质中的离体大白鼠皮肤透皮率比较：参照2000年版《中国药典》二部附录XC项下离体透皮吸收试验要求操作并测定，以从基质中透过大白鼠皮的延胡索乙素的含量为考察指标，本发明基质制备的元胡止痛贴的透皮率24小时可达30％以上，而用黑膏药基质制备的元胡止痛贴不到前者的三分之一。另据文献报道：凝胶水溶性基质的透皮率一般在15～25％，因此用凝胶水溶性基质制备的中药制剂一般都加入透皮促进剂。
由于延胡索乙素的极性较小，其在水中溶解性较小，因此在离体透皮吸收试验中，受角质层贮库作用及在离体大白鼠皮肤内侧生理盐水中溶解性小的影响，元胡止痛贴中延胡索乙素的离体透皮率不是太高，但在小儿退热贴的离体透皮吸收试验中，其君药栀子中有效成份栀子苷因极性较大，其离体大白鼠皮肤透皮率24小时可达50％以上。
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