协和医学杂志（增刊） ・其他妇科问题・ 复发性外阴阴道念珠茵病 复发性外阴阴道念珠菌病（ＲＶＶＣ）是指既往 １２个月内外阴阴道念珠菌病（ＶＶＣ）发作３次或３ 次以上。也有定义采用发作４次为标准，但标准均 为人为制定，无循证医学证据。 鉴于ＶＶＣ治疗药物是非处方药，关于ＲＶＶＣ的 发病率很难得到确切的流行病学调查数据。近期有 学者通过基于人群的互联网问卷调查，统计ＲＶＶＣ 患病率大约为６％～９％。Ｄａｖｉｄ Ｄｅｎｎｉｎｇ等报告显示 全球每年大概有１３８ ０００ ０００女性ＲＶＶＣ患者，而终 身患病人数为４９２ ０００ ０００。 病原学 全球范围超过９０％的ＶＶＣ发病源自白色念珠 菌，与ＲＶＶＣ的致病原相同。目前８５％～９０％ＲＶＶＣ 患者的致病原为唑类药物敏感的白色念珠菌。在非 白色念珠菌的致病原中，最常见的为光滑念珠菌， 其发病高危因素包括Ⅱ型糖尿病、绝经状态、老年 女性，以及最新应用的促进尿糖排泄治疗糖尿病的 药物。与成人念珠菌病及念珠菌血症不同的是，唑 类药物的应用不增加光滑念珠菌复发性阴道炎的发 生。鉴于非白色念珠菌的念珠菌致病力较弱，若有 症状女性患者中的阴道病原学检查仅培养出光滑念 珠菌或其他非白色念珠菌，则不一定说明其为致病 菌，需要在应用抗真菌药物前，排除其他导致相似 症状的原因。 发病机制 念珠菌芽生孢子从下消化道迁徙至相邻的会阴 及阴道，和阴道乳酸菌的来源和迁徙途径相同。念 珠菌与阴道上皮细胞粘附后仅少数可以种植。虽然 念珠菌种植抵抗的具体机制不清，绝经后雌激素下 降进一步降低种植数，若绝经后应用雌激素则有可 能增加种植。健康女性无ＲＶＶＣ高危因素的人，念 珠菌可以和阴道微生物共存，从而无症状性种植可 存在数月甚至数年。阴道的自身防御机制能够有效 降低念珠菌种植数量，减少黏膜免疫炎性反应。一 旦这种共存状态被打破，例如念珠菌数量突增，或 阴道的防御机制受损，则发生急性症状性念珠菌阴 道炎。念珠菌种植数量增加仅是ＲＶＶＣ发病的初始 步骤，真正发病还有遗传、生物学及行为学因素的 参与（图１）。 遗传因素 非分泌型 黑人 家系 基因多态性 行为因素 宿主因素 口服避孕药 ＨＩＶ 卫生棉条 未控的糖尿病 ＩＵＤ 激素应用 性交 抗生素 （频繁／近期 ＨＲＴ 口交 外阴皮扶病 细菌性阴道病 非白色念珠菌 一一一 张一阴道种植ｆ 行为因素 性交／口交 ｕＩ ＲＶＶＣ 图１复发性外阴阴道念珠菌病的发病机制 ＨＩＶ：人乳头瘤病毒；ＨＲＴ：激素替代治疗；ＩＵＤ：宫 内节育器；ＲＶＶＣ：复发性外阴阴道念珠菌病 人体的天然免疫系统是抵抗念珠菌感染的第一 道防线。天然免疫细胞的模式识别受体可识别酵母 菌表面的分子结构，并触发表皮细胞细胞内信号通 路，刺激介质分子的产生，如促炎性因子或防御素。 Ｔｏｌｌ样受体（ＴＲＬ）和ｃ型凝集素受体能够识别真菌 细胞壁上大部分成分。宿主相关基因的单核苷酸多 态性也与念珠菌感染有关。近年来研究结果显示干 扰素 、白介素一２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一２，ＩＬ－２）、ＩＬ—ｌ７和 ＩＬ一２２对小鼠阴道粘膜抵抗念珠菌起到重要作用， 因此推测在人类中亦有同样的机理。 由于原发性或特发性ＲＶＶＣ找不到明确的致病 诱因，遗传因素可能在其中起到了重要的作用。即 使有特定诱发因素的急性ＶＶＣ发作，也必定本身具 有遗传易感性。最早对于ＲＶＶＣ遗传背景的研究来 源于家系的疾病发作和血型检测。更有力的证据则 来源于对合并慢性皮肤粘膜念珠菌病病人的研究。 Ｖｏｌ ７增刊９１ 协和医学杂志（增刊） 遗传学研究显示数个基因可能与ＲＶＶＣ发病相关， 例如ｄｅｃｔｉｎ。虽然后续的对照研究尚未证实这些基因 很难保证彻底治愈。如前所述，ＲＶＶＣ反复复发存 在遗传易感性进而促使唑类敏感的白色念珠菌反复 种植，若存在其他诱发因素则由携带共存的状态转 换为局部炎性反应激活的状态。鉴于目前我们尚无 有效减少局部炎性反应的方法，仅能采用长期抗真 菌药物治疗方案控制阴道真菌数量。 因此，一旦ＲＶＶＣ诊断明确，并且有唑类敏感 在健康女性和特发性ＲＶＶＣ患者之问的表达差异。 而唯一研究发现的基因多态性改变是上皮细胞膜Ｔｏｌｌ 样受体２（ＴＬＲ２）中组氨酸和脯氨酸的互换。但目 前关于遗传改变在ＲＶＶＣ发病机制中如何作用仍未 清楚。目前的假说更多关注阴道上皮细胞念珠菌结 合受体的功能及阴道粘膜免疫炎性反应。假说认为 正常的粘膜促炎性细胞因子分泌主要依赖于细胞内 念珠菌感染（非光滑念珠菌或克柔念珠菌）的微生 物学证据，首要步骤就是去除诱发因素，例如最常 炎性复合体的调节，若是分泌增多则导致炎性反应 增强，从而产生外阴阴道的不适症状。动物实验研 究显示炎性复合体和ＩＬ一７的激活对于阴道粘膜白色 念珠菌是种植还是侵袭至关重要。更新的研究显示 ＩＬ一２２在平衡阴道局部环境对念珠菌的清除或耐受起 到重要作用，进而影响ＲＶＶＣ的易感性。遗传学研 究有助于进一步了解阴道粘膜正常的防御机制。另 一个可能相关的多态性基因为甘露糖结合凝集素 （ＭＢＬ），它与念珠菌结合，激活调节机制，进而减 少念珠菌种植。有学者发现ＭＢＬ和ＴＲＬ的遗传多态 性改变可能影响阴道自主防御功能，但仍需进一步 研究证实。 临床表现 主要症状为外阴阴道瘙痒、刺激、疼痛，并伴 有性交疼痛和阴道异常分泌物。最典型的表现包括 外阴红斑、水肿、抓痕及皲裂，另外还包括会阴和 阴道红肿。不伴有异味的白色豆渣样分泌物是ＶＶＣ 的特征性表现，但缺乏特异性。因此ＶＶＣ的诊断不 能仅依靠临床表现。而ＲＶＶＣ的诊断还涉及发作的 频率，病程时长，以及对生活质量的长期影响，例 如抑郁和焦虑。 诊断 ￣ＶＣ发病时阴道ｐＨ值一般无明显变化，因此若 ｐＨ值明显升高则基本可除外ＶＶＣ感染可能。传统 的检查方法包括用生理盐水或１０％氢氧化钾制片， 镜检分泌物，阳性发现可快速明确诊断，但敏感性 较低，仅为４０％一７０％。若镜检阴性，但临床上高 度怀疑ＶＶＣ，则需要进一步行阴道分泌物培养。目 前临床上还没有其他新的能够快速便捷用于诊断的 方法。ＤＮＡ同源探针和ＰＣＲ检测诊断ＶＶＣ明确，且 ＰＣＲ法还可进一步分辨特定菌属，虽然敏感性和特 异性都很高，但结果均需数天，临床应用上缺少明 显的优势，且价格更加昂贵。 治疗 ＲＶＶＣ的药物治疗一般能够迅速缓解症状，但却 ９２ Ｏｃｔｏｂｅｒ，２０１６ 见的就是抗生素的应用，或是减少糖分摄取和暂停 口服避孕药。ＨＩＶ和糖尿病的筛查并非常规，仅当 患者同时合并其他ＨＩＶ或糖尿病高危因素时进行检 查。若考虑ＲＶＶＣ发作与抗生素应用相关，可在抗 生素治疗期间预防性加用抗真菌药物。最方便的用 药方案就是抗生素应用期间每３～４天口服大扶康 （氟康唑）１５０ ｍｇ。 大多数患者为特发性ＲＶＶＣ，无明确诱因，则可 每７２小时口服大扶康１５０ ｍｇ，共３次，然后每周口 服大扶康１５０ ｍｇ维持至少６个月。此方案临床应用 疗效显著，安全性高，依从性好。在药物维持阶段， 阴道炎极少复发（＜５％），且阴道分泌物培养常为 阴性。一旦停药，即使无诱发因素，也约有５０％的 患者在３～４个月内复发，并伴有培养阳性结果。鉴 于再次阳性培养结果仍是与初次发作的均为唑类敏 感的同属念珠菌，推荐再次复发的治疗方案仍是每 ７２小时口服大扶康１５０ ｍｇ，共３次，但每周ＬＩ服大 扶康１５０ ｍｇ维持至少６～１２个月。目前尚无ＲＶＶＣ 长期应用大扶康治疗后的治愈率和复发率的确切临 床数据，对ＲＶＶＣ远期的自然病程发展亦无确实可 信的研究（表１）。 鉴于停用大扶康后，约５０％患者彻底治愈，不 再复发。推测其阴道局部环境对于念珠菌再次种植 具有抵抗能力，也由此产生进一步通过疫苗免疫治 疗ＲＶＶＣ的想法。但是由于目前我们对于阴道局部 保护性免疫反应具体机制认识不足，尚未确认最有 效的抗原来制备疫苗，相关疫苗的研制仍任重而 道远。 非白色念珠菌属所致ＲＶＶＣ 分离培养为唑类耐药的念珠菌属，如最常见的 光滑念珠菌或是相对少见的克柔念珠菌，亦或是酵 母菌，之前的唑类药物应用方案是不适用的。临床 上报道硼酸洗液每天１次，连用７～１４ ｄ，治愈率可 达６０％～７０％。对于症状仍未控的患者，则可尝试阴 协和医学杂志（增刊） 表１ 复发性外阴阴道念珠菌病的治疗 治疗方案 大扶康耐药的白色念珠菌所致ＲＶＶＣ 对于大扶康治疗无法在治疗初始控制症状或在药 物维持阶段症状复发的ＲＶＶＣ患者，排除药物服用依 从性问题，则需要考虑唑类耐药的问题。类似的病 例，并不多见，也没有大规模的病例报道。韦恩州立 大学医学院阴道炎门诊过去１０年的统计，共有５０例 １．白色念珠菌、‘热带假丝酵母菌、**滑念珠菌 口服 （１）大扶康起始用药１５０ ｒａｇ／７２ ｈ，应用３次 大扶康维持用药１５０ ｍｅ，／周×６个月 （２）伊曲康只会起始用药２００ ｍｇ每天２次×３ ｄ 类似的病例。研究显示所有患者都有多次应用大扶康 伊曲康只会维持用药１００—２００ ｍｇ／ｄ×６个月 局部用药 起始用药 克霉唑１％阴道用乳膏１次／晚×７ ｄ 克霉唑２％阴道用乳膏１次／晚×３ ｄ 咪康唑２％阴道用乳膏１次／晚×７ ｄ 咪康唑４％阴道用乳膏１次／晚×３ ｄ 噻康唑６．５％软膏１次／晚×１ ｄ 特康唑０．４％阴道用乳膏１次／晚×７ ｄ 特康唑０．８％阴道用乳膏１次／晚Ｘ ３ ｄ 特康唑８９ ｍｇ阴道栓剂１次／晚×３ ｄ 布康唑２％阴道用乳膏，即刻 维持用药 咪康唑阴道栓剂１次／周×６个月 ２．光滑念珠菌 硼酸阴道栓Ｎ／胶囊６００ ｍｇ／ｄ×１４ ｄ（暂无维持用药方案） 制霉菌素．起始方案１００ ０００ Ｕ阴道栓剂１次／ｄ×１４ ｄ（维持用药 方案建议仍按此方法） ３．克柔念珠菌 除大扶康之外以上任何方案 ４．唑类耐药白色念珠菌（根据药敏结果） 硼酸、制霉菌素（用法同前） 两性霉素Ｂ阴道用乳膏／栓剂５％一１０％１次／晚×１４ ｄ 氟胞嘧啶１７％阴道用乳膏１次／晚×１４ ｄ 两性霉素Ｂ和氟胞嘧啶联合应用 道内应用制霉菌素、氟胞嘧啶和两性霉素Ｂ，或是这 ３种药物联合应用。但无论哪种治疗方案均是经验性 的，尚无循证医学证据支持。且鉴于非白色念珠菌属 的致病力较白色念珠菌弱，因此除外长期存在的诱发 因素，及明确致病是否为非白色念珠菌属尤为关键。 的历史，确切的诊断则依据于药敏结果。一旦确认对 大扶康耐药，需要进行交叉耐药性试验，以筛选可以 应用的其他唑类药物。如果酮康唑和伊曲康唑敏感， 可直接替换大扶康用于起始和维持阶段的药物治疗， 且安全性和依从性较好，但显然关于疗效的对比性研 究是不现实的。 如果存在唑类药物交叉耐药，则剩余可供选择的 药物不多，包括阴道用制霉菌素或硼酸洗液，但尚无 相关有效性的研究报告。 ＲＶＶＣ治疗中益生菌的应用 非医学文献中，治疗ＶＶＣ时应用益生菌是一种传 统方法。其理念基于应用外源性乳酸菌，能够替代阴 道原有乳酸菌属以增强阴道上皮细胞免疫防御机制， 减少念珠菌等致病微生物的侵袭的作用。也有假说认 为ＶＶＣ或者ＲＶＶＣ的发生就是由于阴道局部起到保护 作用的乳酸菌减少所致，虽然仅在细菌性阴道炎中得 到证实。因此ＶＶＣ或ＲＶＶＣ治疗中益生菌的应用虽缺 少科学依据，但在临床上已广泛使用。目前的问题在 于需要好的随机对照研究明确其临床效果，进而规范 其是否应该使用及具体使用方案。 ＲＶＶＣ是临床不可忽视的问题，但我们已知甚少， 未来还有诸多有待解决的问题。 参考 文 献 ［１］Ｓｏｂｅｌ ＪＤ．Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｖｕｌｖｏｖａｇｉｎａｌ ｃａｎｄｉｄｉａｓｉｓ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｏｂ－ ｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ，２０１６，２１４：１５—２１． （戴毓欣编译） Ｖｏ ｒ ７增刊９３
