临床神经外科杂志２０１２年第９卷第４期 １９３ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－７７７０．２０１２．０４．００１ ・脑血管病专题・ Ｈｓ—ＣＲＰ、Ｈｃｙ及ＵＡ与颈动脉粥样硬化的 相关性研究 闰海成，王涛，武文元，窦长武 【摘要】 目的探讨血清中超敏Ｃ反应蛋白（ｈｓ—ＣＲＰ）、同型半胱氨酸（Ｈｃｙ）及尿酸（ｕＡ）水平与颈动脉 粥样硬化的关系。方法采用彩色多普勒超声对脑梗死患者双侧颈动脉进行筛查，根据颈动脉粥样硬化程 度将患者分为轻度、中度及重度狭窄组；再根据斑块的不同性质将上述脑梗死患者分为稳定性斑块及不稳定 性斑块两组；分别测定８６例病例组与２５例正常对照组血清ｈｓ—ＣＲＰ、Ｈｃｙ及ｕＡ水平。结果 颈动脉斑块组 血清ｈｓ．ＣＲＰ、Ｈｃｙ及ｕＡ水平均高于正常对照组。不稳定性斑块组血清ｈｓ—ＣＲＰ与ＵＡ水平均高于稳定性斑 块组。结论血清ｈｓ．ＣＲＰ、Ｈｃｙ、ｕＡ水平升高与颈动脉粥样硬化形成密切相关；血清中ｈｓ—ＣＲＰ和ｕＡ水平异 常升高与不稳定斑块形成密切相关。 【关键词】 颈动脉粥样硬化；超敏ｃ一反应蛋白；同型半胱氨酸；尿酸 【中图分类号】 Ｒ７３４．２【文献标识码】 Ａ 【文章编号】 １６７２－７７７０（２０１２）０４－０１９３－０３ Ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｈｓ－ＣＲＰ，Ｈｃｙ，ＵＡ ａｎｄ ｃａｒｏｔｉｄ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｉ／ＡＮ Ｈａｉ－ ｃｈｅｎｇ，ＷＡＮＧ Ｔａｏ，删Ｗｅｎ－ｙｕａｎ，ｅｔ ａ１．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，Ａｆｉｆｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｉｎｎｅｒ Ｍｏｎｇｏｌｉａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｈｏｈｈｏｔ ０１００５０，Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ａｍｏｎｇ ｔｈｅ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ｈｓ—ＣＲＰ，Ｈｃｙ，ＵＡ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃａｒｏｔｉｄ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（ＡＳ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｂｉｌａｔｅｒａｌ ｃａｒｏｔｉｄ ａｒｔｅｒｙ ｏｆ ａｌｌ ｔｈｅ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｅｒｅ ｐｒｏｂｅｄ ｂｙ ｃｏｌｏｒ Ｄｏｐｐｌｅｒ．Ｔｈｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｅｒｅ ｄｉｖｉｄｅｄ ｉｎｔｏ ｍｉｌｄ，ｍｏｄｅｒａｔｅ ａｎｄ ｓｅｖｅｒｅ ｇｒｏｕｐｓ ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ｅｘｔｅｎｔ ｏｆ ｃａｒｏｔｉｄ ＡＳ，ｔｈｅｎ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｃｈａｒａｃｔｅｒｓ ｏｆ ｐｌａｑｕｅ，ｗｅ ｄｉｖｉｄｅｄ ｔｈｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｇａｉｎ ｔｏ ｓｔａｂｌｅ ｐｌａｑｕｅ ｇｒｏｕｐ ａｎｄ ｕｎｓｔａｂｌｅ ｐｌａｑｕｅ ｇｒｏｕｐｓ．Ｔｈｅ ｈｓ— ＣＲＰ，Ｈｃｙ ａｎｄ ＵＡ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｂｌｏｏｄ ｓｅｒｕｍ ｏｆ ａｌｌ ｔｈｅ ８６ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ２５ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ ｗｅｒｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｈｓ－ＣＲＰ，Ｈｃｙ ａｎｄ ＵＡ ｉ ｅｖｅｌｓ ｉｎ ｂｌｏｏｄ ｓｅｒｕｍ ｗｉｔｈ ｃａｒｏｔｉｄ ａｒｔｅｒｙ ｐｌａｑｕｅ ｗｅｒｅ ａｌｌ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｔｈｏｓｅ ｉｎ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ．Ｈｓ－ＣＲＰ ａｎｄ ＵＡ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｂｌｏｏｄ ｓｅｒｕｍ ｉｎ ｕｎｓｔａｂｌｅ ｐｌａｑｕｅ ｓｕｂｓｅｔ ｗｅｒｅ ａｌｌ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｔｈｏｓｅ ｉｎ ｓｔａｂｌｅ ｐｌａｑｕｅ ｓｕｂｓｅｔ ｔｏｏ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｒｉｓｅ ｏｆ ｓｅｒｕｍ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ｈｓ—ＣＲＰ，Ｈｃｙ ａｎｄ ＵＡ ｗｅｒｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｃａｒｏｔｉｄ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ ｒｉｓｅ ｏｆ ｓｅｒｕｍ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ｈｓ—ＣＲＰ ａｎｄ ＵＡ ｗｅｒｅ ｃｌｏｓｅｌｙ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｕｎｓｔａｂｌｅ ｐｌａｑｕｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ｃａｒｏｔｉｄ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ；ｈｉｇｈ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｃ－ｒｅａｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ；ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ；ｕｒｉｃ ａｃｉｄ 动脉粥样硬化（Ａｓ）是缺血性脑血管病的基础， 缺血性脑血管病目前已成为我国主要的死亡原因之 一患者行颈动脉彩色多普勒超声检测，共筛选出颈动脉 粥样硬化致管腔狭窄者８６例作为病例组，进行血清 ｈｓ—ＣＲＰ、Ｈｅｙ以及ＵＡ的测定，探讨血清ｈｓ—ＣＲＰ、Ｈｃｙ、 ＵＡ与颈动脉粥样硬化的关系。 １对象与方法 。高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、酗酒等是动脉 粥样硬化的传统危险因素；然而，动脉粥样硬化及脑 梗死的发生尚有其他未明确的因素参与。本研究通 过对对２００７年９月一２０１０年３月人住医院的脑梗死 １．１研究对象基金项目：国家“十一五”重大支撑项目（协作单位）（２００６ＢＡ１０１１ Ａ１３）；内蒙古自治区卫生厅学科建设重点资助科研项目（２００５０７７）；内 蒙古医学院附属医院重大科研项目（ＮＹＦＹＢＺ２０１０００５） 作者单位：０１００５０呼和浩特，内蒙古医学院附属医院神经外科 通讯作者：王涛 病例组分为：轻度狭窄组（狭窄率 为１％～４９％）３Ｏ人，中度狭窄组（狭窄率为５０％一 ６９％）２８人，重度狭窄组（狭窄率为７０％一９９％）２８ 人；再根据斑块性质将病例组分为稳定和不稳定斑块 组。其中，稳定斑块组５８人，不稳定斑块组２８人。 １９４ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｍｓｕｒｇ，Ａｕｇｕｓｔ ２０１２，Ｖｏ１．９，Ｎｏ．４ 对照组２５例（同期门诊健康体检者），经颈动脉彩色 多普勒超声探查无颈动脉狭窄，神经系统查体正常。 本研究不包括颈动脉完全闭塞组（狭窄率为 １００％）患者，因为此类患者不能通过彩色多普勒超 声判断斑块性质。排除有明显的肝、肾或心功能及 其他器官功能不全者；并存肿瘤、严重的感染者；近 期（３月内）有潜在的感染症状及体征、外科手术和 外伤史等患者。各组间年龄、性别、体重指数 （ＢＭＩ）、吸烟史、饮酒史、高血压史、糖尿病史等无显 著性差异（见表１）。 表１四组基本临床资料（ｘ±ｓ） １．２试验方法记录所有受试者年龄、性别、烟酒 表２病例组与对照组ｈｓ－ＣＲＰ、Ｈｃｙ和ｕＡ比较 史、高血压史、糖尿病史。所有病例均在入院后次日 晨留取空腹肘静脉血，于当１３由本院检验科检测。 Ｈｓ．ＣＲＰ检测采用免疫比浊法，由日本产 ＯＬＹＭＰＵＳ－ＡＵ６４０型自动生化分析仪对标本进行测 定，正常值为０～１ ｍｇ／Ｌ；Ｈｃｙ采用荧光偏振免疫分 注： 与对照组比较Ｐ＜０．０５ ２．２稳定斑块组和不稳定斑块组ｈｓ．ＣＲＰ、Ｈｃｙ和 析方法，由雅培公司自动免疫分析仪进行检测，正 常值为５—１５ ｔｘｍｏｌ／Ｌ；ｕＡ检测采用酶法，由日本产 ＯＬＹＭＰＵＳ—ＡＵ６４０型自动生化分析仪对标本进行测 定，正常值为２００—４４０ ｉ．￣ｍｏＬ／Ｌ。 ｕＡ比较不稳定斑块组的ｈｓ－ＣＲＰ、ｕＡ水平明显高 于稳定斑块组，两组比较有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。 不稳定斑块组与稳定斑块组Ｈｃｙ浓度比较无统计 学意义（Ｐ＞０．０５）。 表３ 稳定斑块组和不稳定斑块组 ｈｓ－ＣＲＰ、Ｈｃｙ和ＵＡ比较 １．３统计学分析应用ＳＰＳＳ １３．０统计软件进行统 计学分析。所有检测指标均行正态性检验，各计量资 料均符合正态分布，计数资料比较采用 检验，计量资 料用均数－４－标准差（互±ｓ）表示，两组间均数的比较用 ｔ检验，多组间比较用单因素方差分析（Ｆ检验），组间 两两比较用ｑ检验，Ｐ＜０．０５有统计学意义。 ２结果 注： 与稳定斑块组比较Ｐ＜０．０５ ２．３ 颈动脉不同狭窄程度组ｈｓ—ＣＲＰ、Ｈｃｙ和ＵＡ比 较对照组、轻度狭窄组、中度狭窄组和重度狭窄组 ２．１ 病例组与对照组ｈｓ—ＣＲＰ、Ｈｃｙ和ＵＡ比较 之间的血清ｈｓ—ＣＲＰ、Ｈｃｙ及ＵＡ水平的比较（见表 ４）：三狭窄组ｈｓ．ＣＲＰ、Ｈｃｙ及ｕＡ水平均显著高于 对照组，差异有统计学差异（Ｐ＜０．０５）。 病例组的ｈｓ－ＣＲＰ、Ｈｃｙ及ｕＡ水平明显高于对照组， 差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。 表４颈动脉不同狭窄程度组ｈｓ—ＣＲＰ、Ｉ－Ｉｃｙ和ＵＡ比较 注： 与对照组比较Ｐ＜０．０５ 与轻度狭窄组比较Ｐ＜０．０５ 与中度狭窄组比较Ｐ＜０．０５ ３讨论 度的增加血清ｈｓ．ＣＲＰ随之增高（见表４）。说明血 清ｈｓ．ＣＲＰ水平与颈动脉粥样硬化有一定的关系，参 与了动脉粥样硬化的形成。目前的许多研究均从不 ３．１ ｃ一反应蛋白与动脉粥样硬化的关系 本实验 结果显示：病例组血清中ｈｓ—ＣＲＰ的浓度为１．６６土 ０．８１ ｍｇ／Ｌ，明显高于对照组（０．３８－ｔ－Ｏ．１２ｍｇ／Ｌ），Ｐ 同角度证实了ＣＲＰ与动脉粥样硬化的关系密切： ＣＲＰ可促进另一种炎症相关的诱导型ＮＯ合酶 ＜０．０５，有统计学差异，见表２。随着颈动脉狭窄程 （ｉＮ０ｓ）的表达，ＮＯ的降低可促进血管收缩、白细胞 临床神经外科杂志２０１２年第９卷第４期 粘附、血栓形成以及引起血管炎症。新近研究表明 ＣＲＰ可能通过激活ＮＦ—ｋＢ信号传导途径，在 ｍＲＮＡ、蛋白及分泌水平诱导内皮细胞产生ＩＬ一８，进 而发挥致炎作用 Ｊ。巨噬细胞大量摄取低密度脂 蛋白（ＬＤＬ）是粥样硬化斑块进展中的一个重要过 程。ＣＲＰ可以直接促进巨噬细胞摄取ＬＤＬ，还可以 刺激巨噬细胞表达细胞因子及组织因子，同时对其 他炎症介质的致粥样硬化作用有放大作用 。以 上研究表明ＣＲＰ不仅可以预测动脉粥样硬化，而且 还直接参与动脉粥样硬化的形成。 实验中我们还发现不稳定性斑块组血清ｈｓ－ ＣＲＰ的水平明显高于稳定性斑块组。不稳定粥样 硬化斑块是指斑块造成的狭窄并不十分严重，但是 容易发生破裂、出血、血栓形成或痉挛等。经研究证 实，此类粥样硬化斑块中的炎性反应较重，ＣＲＰ水 平较高，其可趋化Ｔ淋巴细胞，介导巨噬细胞对ＬＤＬ 的吞噬，促进巨噬细胞进入血管内膜形成泡沫细胞， 并促进巨噬细胞分泌某些细胞因子及蛋白水解酶， 该酶可溶解纤维帽中的基质，而使纤维帽变薄，易使 斑块破裂、脱落，暴露内膜下的胶原纤维，促发凝血 机制，进一步导致血栓形成 。 ３．２ 同型半胱氨酸与动脉粥样硬化的相关性本实 验结果显示：病例组的Ｈｃｙ水平明显高于对照，有统 计学意义，说明血清Ｈｃｙ水平与颈动脉粥样硬化关系 密切，且随大动脉硬化性狭窄程度加重而增高。 众多资料显示Ｈｃｙ血浓度升高是颈动脉粥样 硬化及脑梗死的一个危险因素，机制如下：（１） 影响内皮细胞功能，内皮细胞的损伤和功能障碍将 启动动脉粥样硬化的形成 Ｊ。（２）高Ｈｃｙ可诱导内 皮细胞产生促凝血因子，促进纤溶酶激活物抑制剂 的表达，促进血小板的黏附、聚集，使血液凝固性增 加，从而引起和促进血栓的形成，诱导动脉粥样硬化 的发生。（３）Ｈｃｙ的氧化也可产生自由基和过氧化 氢，对脑血管内皮细胞有强烈的损伤作用，使血管内 皮细胞骨架结构发生变化，过氧化氢又可引起脂质 过氧化，破坏生物膜，同时可氧化修饰低密度脂蛋白 （ＬＤＬ）成ＯＸ—ＬＤＬ，促进单核巨噬细胞不受抑制地 吞噬脂质而转变为泡沫细胞，从而增加泡沫细胞形 成，致使血管内皮增厚，导致闭塞性脑血管疾病的发 生。（４）研究发现Ｈｃｙ能刺激血管平滑肌细胞ＤＮＡ 合成，促进血管平滑肌细胞增殖，并且这种作用呈剂 量依赖性，血管平滑机细胞过度增殖并向内皮下集 中是动脉粥样硬化形成的重要因素。 补充Ｂ族维生素（特别是叶酸）可有效降低血 浆Ｈｃｙ水平。降低空腹Ｈｅｙ水平主要依靠叶酸，维 １９５ 生素Ｂ ：只有轻度作用，而维生素Ｂ 无作用；降低 蛋氨酸负荷后的血浆Ｈｃｙ水平可以采用维生素Ｂ 与叶酸合用。降低Ｈｃｙ水平能延缓动脉粥样硬化， 能降低脑梗死的发生率。 ３．３尿酸与颈动脉粥样硬化的关系 尿酸（ＵＡ）作 为一种强抗氧化剂已为人所熟知，其血浆浓度决定了 它的抗氧化能力 Ｊ。本研究结果表明，病例组血清尿 酸水平明显高于对照组（３２９．６１ ４－２２．１４￣ｍｏｌ／Ｌ ＶＳ ２４３．４５±２２．７３ Ｉｘｍｏｌ／Ｌ）（Ｐ＜０．０５）。随着颈动脉狭 窄程度的加重，血尿酸水平呈升高趋势，即尿酸水平 和颈动脉粥样硬化程度成正相关，提示血尿酸水平升 高可促进动脉粥样硬化的发生及进展。 尿酸盐作为炎性物质，通过经典和旁路途径激活 补体，促进血小板聚集和血栓形成 。尿酸在血液中 物理溶解度较低，高尿酸血症时尿酸容易析出形成微 结晶，尿酸微结晶沉积于血管壁，引起管壁局部炎症， 直接损伤血管内膜，从而加重动脉粥样硬化。尿酸可 使血管舒张功能发生障碍，促进了脂质和炎性细胞在 动脉内膜下的沉积，脂质浸润，巨噬细胞进入内皮下 层，使一氧化氮（ＮＯ）功能降低甚至失活，ＮＯ很快被 分解并释放大量的自由基，从而引起血管痉挛；加上 抗氧化物的减少致使氧化修饰低密度脂蛋白升高，从 而导致对血管壁产生免疫样反应，刺激单核细胞吞噬 沉积于内皮下的低密度脂蛋白，形成泡沫巨噬细胞， 而后逐渐形成动脉壁的粥样硬化斑块 。 ［参 考 文 献］ ［１］李吴，王涛．颈动脉粥样硬化斑块与微生物感染［Ｊ］．中华神经 外科杂志，２０１０，２６：７６１． ［２］ Ｃｏｏｋ ＮＲ．Ｔｈｅ ｃａｓｅ ｆｏｒ Ｃ－ｒｅａｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｓ ａ ｒｉｓｋ ｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ，２０１０，１５２：４０６． ［３］ 廖锋，王穗嫒，宣井岗，等．动脉瘤蛛网膜下腔出血后脑血管痉 挛的治疗及ｌ临床分析［Ｊ］．临床神经外科杂志，２００９，５：３２． ［４］ Ｂｏｅｋｂｏｌｄｔ ＳＭ，Ｈａｃｋ ＣＥ，Ｓａｎｄｂｕ ＭＳ，ｅｔ ａ１．Ｃ－ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌ ｉｔｙ ｉｎ ａｐｐａｒｅｎｔｌｙ ｈｅａｌｔｈｙ ｍｅｎ ａｎｄ ｗｏｍｅｎ：Ｔｈｅ ＥＰＩＣ—Ｎｏｒｆｏｌｋ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ１９９３－２００３［Ｊ］．Ａｔｈｅｒｏ—ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，２００６，１８７：４１５． ［５］ＤｊｏｒｄｊｅｖｉｄＶ，Ｒａｋｉｄｅｖｉ ｄ Ｌ，Ｒａｄｏｊｋｏｖｉ６ Ｄ．Ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｇｅｎｅｔｉｃ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｒｏｍｂｏｐｈｉｌｉａ［Ｊ］．Ｓｒｐ Ａｒｈ Ｃｅｌｏｋ Ｌｅｋ，２０１０，１３８：７９． ［６］ 王涛，武文元，王凯，等．显微颈动脉内膜切除术治疗颈动脉狭 窄和闭塞［Ｊ］．中华外科杂志，２００９，４７：４０７． ［７］Ｄｕｊｍｏｖｉｃ Ｉ，Ｐｅｋｍｅｚｏｖｉｃ Ｔ，Ｏｂｒｅｎｏｖｉｃ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ａｎｄ ｓｅｒｕｍ ｕｒｉｃ ａｃｉｄ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ［Ｊ］． Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ Ｌａｂ Ｍｅｄ，２００９，４７：８４８． ［８］ Ｍｏｔａｌｅｓｃｏｔ Ｇ，Ｐｈｉｌｉｐｐｅ Ｆ，Ａｎｋｒｉ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｅａｒｌｙ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｏｆ ｖｏｎ Ｗｉｌｌｉｅｒｂｒａｎｄ ｆａｃｔｏｒ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ａｄｖｅｒｓｅ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎ ｕｎｓｔａｂｌｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ：ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｅｎｏｘａｐａｒｉｎ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， ２００８，９８：２９４． （收稿２０１１－１１－２１修回２０１１．１２．１７）
