『可北医药２０１１年１１月第３３卷第２２期ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２－７３８６．２０１１．２２．０６４ Ｈｅｂｅｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１１．Ｖｏｌ ３３ Ｎｏｖ Ｎｏ．２２ ・综述与讲座・ 襻利尿剂在心力衰竭治疗中的应用进展 李建辉郝国贞 【关键词】 襻利尿剂；心力衰竭；治疗应用 【中图分类号】 Ｒ ５４１．６ 【文献标识码】 Ａ 【文章编号】 １００２—７３８６（２０１１）２２—３４６６一ｏ２ 随着生活方式的改变及人均寿命的延长，我国心血管疾病 的发病率进入快速增长期，２００６年我国心血管疾病患者约为 ２ ２００万，其中心力衰竭患者约为４２０万…。心血管疾病不仅 对社会及家庭造成了严重影响，还是现阶段人类死亡的首要原 因。心力衰竭是多种心血管疾病终末期的一种综合征，同时也 是心血管疾病死亡的主要原因。随着循证医学的发展，近年多 个国家相继修改或出台心力衰竭诊治指南（以下简称指南），主 要目的就是提高心力衰竭的诊治水平。虽然至今尚无大样本 随机对照试验评估利尿剂的获益及风险，但各指南中均有专门 的章节介绍利尿剂的应用 。Ｊ，主要是因为利尿剂应用已经数 年，临床医师使用经验丰富，已经成为心力衰竭治疗方案不可 缺少的部分。本文结合近年出台的心力衰竭诊治指南及相关 文献中的内容，对襻利尿剂在心力衰竭诊治中的地位及应用进 展进行探讨。 １ 襻利尿剂治疗心力衰竭的作用机制 按利尿效能或作用部位，利尿剂可分为高效利尿剂（襻利 尿剂）、中效利尿剂（噻嗪类及类似物）和低效利尿剂（保钾利 尿剂） Ｊ。３类利尿剂均可用于治疗心力衰竭，但最常用的是 襻利尿剂。 襻利尿剂主要作用于肾小管亨利襻升支粗段，通过抑制管 腔膜Ｎａ ．Ｋ －２Ｃ１一载体，减少小管液中Ｎａ 、Ｋ 、ｃ１一、ｃａ“、 Ｍｇ“吸收，抑制肾脏浓缩及稀释功能，从而产生利尿作用。襻 利尿剂起效快，通过利尿可迅速降低心脏容量负荷，缓解心力 衰竭症状。襻利尿剂的利尿效果与其在尿中的排泄率相关，利 尿作用除与到达作用部位的药物绝对量有关外，在作用部位的 传递过程起了更重要的作用 。Ｈａｍｍａｒｌｕｎｄ等 认为呋塞米 引起的耐受性的发生似乎与急性血容量的丧失有密切关系，可 能是血容量不足激活了容量保存的肾内机制。因此呋塞米的 排出时间过程及肾脏代偿程度决定了肾脏对速尿的敏感性。 静脉使用襻利尿剂还可迅速扩张肺血管，使肺动脉压降 低，继而使左心室充盈压与前负荷降低，达到减轻左心力衰竭 引起的肺水肿的目的 。血流动力学变化发生在尿量增加之 前，说明其扩血管作用与利尿作用无明显关系，少尿或无尿患 者仍会出现血流动力学变化。所以在心力衰竭合并肾功能衰 竭，甚至是无尿的患者，襻利尿剂仍可以继续使用，而对于其他 两类利尿剂来说，这种情况就属于禁忌，是绝对不能使用的 。 作者单位：０７１２００河北省安新县医院心内科（李建辉）；河北医 科大学第二医院心血管干部病房（郝国贞） 国内外有多项关于襻利尿剂治疗心力衰竭的研究，包括对 照研究以及非对照研究，但研究年代多较早，研究方法不完善， 样本量偏小，所以至今无法全面评估襻利尿剂在心力衰竭治疗 中的获益及风险。２０１０年ＡＣＣ／ＡＨＡ年会上公布的ＤＯＳＥ研 究的初步结果，显示无论每１２小时静脉注射还是持续静脉滴 注，无论是低剂量还是高剂量，不同的呋塞米治疗策略在总体 症状的改善、肾功能变化等方面均无显著不同，而且持续静脉 滴注呋塞米并不能改善次要终点事件，但高剂量强化治疗可显 著增加尿量、降低体重和改善症状。目前临床上对襻利尿剂的 使用剂量及方法尚无一致的意见，需等待更可靠的循证医学 证据。 ２急性心力衰竭中襻利尿剂的应用 各国指南均建议，急性心力衰竭明确诊断后，应积极寻找 患者是否存在肺循环和（或）体循环瘀血以及容量负荷过重的 症状和体征，观察外周组织灌注状态。急性左心力衰竭根据症 状和体征进行心力衰竭程度分级，通过分级可以明确患者的病 情严重程度及预后，指导临床治疗。临床常用的分级方法主要 有Ｋｉｌｌｉｐ法、Ｆｏｒｒｅｓｔｅｒ法和临床程度分级３种 。分级为Ｉ级 的患者不需使用利尿剂，Ⅱ级以上的患者可使用襻利尿剂，但 应注意有无低血压［收缩压＜９０ ｍｍ Ｈｇ（１ ｍｍ Ｈｇ＝ ０．１３３ ｋＰａ）］、严重低钾血症或酸中毒等禁忌证。 各国指南对利尿剂应用指征的描述是一致的，如果急性心 力衰竭伴有肺循环和（或）体循环明显瘀血以及容量负荷过重， 就应该使用襻利尿剂，并明确提出襻利尿剂应作为首选，噻嗪 类利尿剂及保钾利尿剂仅作为襻利尿剂的辅助或替代药 物 一Ｉ。急危重症患者应选择经静脉途径使用襻利尿剂。呋 塞米的剂量和效应呈线性关系，使用剂量不受，临床使用 经验丰富，而且价格低廉，容易获取，所以作为多数心力衰竭患 者的首选，建议先给予呋塞米２０～４０ ｍｇ静脉注射，继而静脉 滴注呋塞米，５—４０ ｍｇ／ｈ，具体使用剂量根据患者临床情况及 治疗后反应确定。托拉塞米或依那尼酸也可用于急性心力 衰竭 。 使用襻利尿剂的过程中应注意监测尿量，并根据患者尿量 和症状的改善情况调整剂量。有襻利尿剂使用禁忌证，或暂时 未使用的患者，应在治疗过程中密切观察病情变化，一旦发现 襻利尿剂的使用指征，同时无禁忌证，应积极使用，以达到尽快 缓解症状、改善病情的目的 。 因为急性心力衰竭患者在就诊时多有低血容量、酸中毒等 情况，常同时使用血管紧张素转换酶抑制剂（ＡＣＥＩ）、血管紧张 阿北医药２０１１年１１月第３ 眷 ２２翅 鱼 ｃａｌ Ｊｏｕｒｎ＿ａＬ２０ｌ１ ！ ！丝 素受体拮抗剂（ＡＲＢ）或血管扩张剂等药物，使用襻利尿剂的过 程中极容易引起低血压，导致脏器灌注不足，临床上可出现病 情已经好转又再次加重的现象，需严密监测患者的血压，并随 ４０ ｍｇ，继以持续静脉滴注（１Ｏ一４０ ｍｇ／ｈ）；（２）２种或２种以上 利尿剂联合应用；（３）应用增加肾血流的药物，如短期应用小剂 量多巴胺（１００～２５０ ｍｉｎ）。 时调整治疗方案” 。 ３慢性心力衰竭中襻利尿剂的应用 总之，目前襻利尿剂在心力衰竭治疗方案中是必不可少 的。襻利尿剂可迅速缓解症状，减轻痛苦，从而提高患者治疗 的信心和依从性，在此基础上增加ＡＣＥＩ、ＡＲＢ以及Ｂ受体阻滞 剂等药物，阻断神经 内分泌的激活，抑制心脏重构，努力达到 在改善患者生活质量的同时，尽量延长患者生存时间的目标。 虽然目前尚缺乏有关襻利尿剂治疗心力衰竭可靠的循证医学 各国的慢性心力衰竭诊断和治疗指南中均指出，利尿剂是 唯一能充分控制心力衰竭患者液体潴留的药物，及早使用可迅 速、有效的缓解心力衰竭症状，是慢性心力衰竭治疗方案中必 不可少的组成部分。所有慢性心力衰竭患者，有液体潴留的证 据或原先有过液体潴留者，应先给予利尿剂，因为利尿剂除了 证据，但丰富的ｌ临床应用经验，可以弥补这种不足。相信随着 能迅速缓解心力衰竭症状以外，还是ＡＣＥＩ、ＡＲＢ以及Ｂ受体阻 滞剂等药物的作用基础，是其他药物治疗取得成功的关键因素 之一，恰当使用利尿剂应作为任何一种有效治疗心力衰竭措施 的基石 ， ， 。 利尿剂不应单独应用于治疗心力衰竭，因为单独使用利尿 剂并不能保证患者病情稳定。联用ＡＣＥＩ、１３受体阻滞剂等药物 不但可以获得更好的治疗效果，还可以降低心力衰竭急性加重 或失代偿的风险” 。慢性心力衰竭患者常选择口服制剂，首 选襻利尿剂、噻嗪类利尿剂及保钾利尿剂仅作为襻利尿剂的辅 助或替代药物。通常从小剂量开始使用，逐渐增加剂量，多数 药物有最高使用剂量，但呋塞米的剂量不受。一旦病情控 制（肺部哕音消失、水肿消退、体重稳定），即可以最小有效剂量 长期维持，一般需无限期使用。在长期使用期间，应根据液体 潴留情况随时调整剂量，每天体重变化是最可靠的监测指标， 也是调整利尿剂剂量最可靠的指标 Ｊ。 用药过程中，特别是长期大剂量使用过程中，应严密观察 有无不良反应的出现，如定期监测电解质、血压和肾功能指 标 ］。如患者出现低血压和氮质血症，但无液体潴留的表现， 可能是利尿过量、血容量不足，应减少利尿剂用量；如果有持续 液体潴留，则可能是心力衰竭恶化，终末器官灌注不足的表现， 应继续利尿，并短期使用能增加肾灌注的药物，如多巴胺或多 巴酚丁胺 ，‘ 。 ４利尿剂抵抗的处理 心力衰竭患者由于长期应用利尿剂，利尿效果下降，当利 尿剂增加到一定剂量后利尿效果仍不明显，提示发生了利尿剂 抵抗¨ 。利尿剂抵抗的发生率为２０％一３０％，与心力衰竭总 病死率、猝死和泵衰竭所致的死亡相关。 心力衰竭患者对利尿剂的反应主要取决于尿液中利尿剂 的浓度和持续作用时间，无论何种原因影响到肾小管中利尿剂 的浓度及作用时间，均可影响到利尿效果。利尿剂抵抗常见的 原因¨ Ｊ：（１）心力衰竭加重，肾血流量降低，导致肾小球滤过 率和肾功能下降，药物不能及时转运至肾小管内；（２）长期大剂 量使用襻利尿剂，使肾远曲小管上皮细胞出现适应性变化，钠 重吸收部位重新分布，即从利尿剂的作用部位转移，导致利尿 效果下降；（３）严重心力衰竭患者因肠壁水肿或胃肠血液循环 欠佳，导致药物吸收缓慢，血液中利尿剂浓度低，继而影响到肾 小管液中的利尿剂浓度。出现利尿剂抵抗后，可以使用以下方 法改善患者对利尿治疗的反应幢 川：（１）呋塞米静脉注射 医学的不断进步，襻利尿剂在心力衰竭治疗中的地位会越来越 稳固，循证医学证据会越来越可靠。 参考文献 １胡盛寿，孔灵芝主编．中国心血管病报告２００６．第１版．北京：中国大 百科全书出版社，２００８．７－１０． ２中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会．急性 心力衰竭诊断和治疗指南．中华心血管病杂志，２０１０，３８：１９５－２０８， ｌＯ７６’７Ｏ９５． ３ Ｄｉｃｋｓｔｅｉｎ Ｋ，Ｃｏｈｅｎ－Ｓｏｌａｌ Ａ，Ｆｉｌｉｐｐａｔｏｓ Ｇ，ｅｔ ａ１．ＥＳＣ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉ— ａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ２００８：ｔｈｅ ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ２００８ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ．Ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｉｎ ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＥＳＣ（ＨＦＡ）ａｎｄ ｅｎｄｏｒｓｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（ＥＳＩＣＭ）．Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ，２００８，ｌＯ：９３３－９８９． ４ Ｊｅｓｓｕｐ Ｍ，Ａｂｒａｈａｍ ＷＴ，Ｃａｓｅｙ ＤＥ，ｅｔ ａ１．２００９ ｆｏｃｕｓｅｄ ｕｐｄａｔｅ：ＡＣＣＦ／ ＡＨＡ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ｉｎ Ａ－ ｄｕｈｓ：ａ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ／Ａｍｅｒｉ— ｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｉｎ ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｈｅａｒｔ ａｎｄ Ｌｕｎｇ Ｔｒａｎｓｐｌａｎ— ｔａｔｉｏｎ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００９，１ １９：１９７７－２０１６． ５ Ｈｕｎｔ ＳＡ，Ａｂｒａｈａｍ ＷＴ，Ｃｈｉｎ ＭＨ，ｅｔ ａ１．ＡＣＣ／ＡＨＡ ２００５ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ Ｕｐ— ｄａｔｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ｉｎ ｔｈｅ Ａｄｕｌｔ：ａ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ／Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ（Ｗｒｉｔｉｎｇ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｔｏ Ｕｐｄａｔｅ ｔｈｅ ２００１ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ）：ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｉｎ ｅｏＵａｈｏｒａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃｈｅｓｔ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｈｅａｒｔ ａｎｄ Ｌｕｎｇ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａ— ｔｉｏｎ：ｅｎｄｏｒｓｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ Ｓｏｃｉｅｔｙ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００５，１１２：１５４— ２３５． ６ Ｓｗｅｄｂｅｒｇ Ｋ，Ｃｌｅｌａｎｄ Ｊ，Ｄａｒｇｉｅ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ ｓｕｍｍａｒｙ（ｕｐｄａｔｅ ２００５）：Ｔｈｅ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｉｇａｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ．Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ，２００５，２６：１ １ １５—１ １４０． ７李小鹰主编．心血管药理学．第３版．北京：人民卫生出版社，２００８． ３８８－４２５． ８ Ｋａｏｊｒａｅｒｎ Ｓ，Ｄａｙ Ｂ，Ｂｒａｔｅｒ ＤＣ．Ｔｈｅ ｔｉｍｅ ＣＯＵｒｓｅ ｏｆ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ ｉｎｔｏ ｕｒｉｎｅ：ａｎ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔ ｏｆ ｏｖｅｒａｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ， １９８２，２２：６９－７４． ９ Ｈａｍｍａｒｌｕｎｄ ＭＭ，Ｏｄｌｉｎｄ Ｂ，Ｐａａｌｚｏｗ ＬＫ．Ａｃｕｔｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｔｏ ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ ｄｉｕｒｅｓｉｓ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ．Ｐｈａｒｒｎａｅｏｋｉｎｅｔｉｃ—ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ｍｏｄｅｌｉｎｇ．Ｊ Ｐｈａｒ— ｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ，１９８５，２３３：４４７４５３． １０陈灏珠主编．心脏病学．第７版．北京：人民卫生出版社，２００７．５４０－ ５４６． １１赵水平，胡大一主编．心血管病诊疗指南解读．第３版．北京：人民 卫生出版社，２００８．８０—１２０． １２杨新春，那开宪，陈瑾主编．心力衰竭临床与实践．第１版．北京：人 民卫生出版社，２００８．１０３—１０８． （收稿日期：２０１１—０３一Ｉ８）
