中国药物警戒第1O卷第9期2013年9月 September,2013,Vo1.10,No.9 中图分类号:R977.15;R994.11 文献标识码:A文章编号:1672—8629(2013)09—0563—04 37例二甲双胍致不良反应报告分析 史洪波 蔡强(山东电力中心医院,山东济南250001) 摘要:目的通过对37例二甲双胍致不良反应事件报告进行分析,探讨其引起不良反应的规律和原因,为安全合理 用药提供参考。方法对1979年~2013年中国期刊全文数据库文献进行检索,对其中涉及二甲双胍致临床药品不 良反应的32篇文献中报道的37例病例报告进行统计与分析。结果37例二甲双胍所致报告中,男性明显多于女性, 30—39岁患者例数最多;所用二甲双胍涉及普通片剂、肠溶片剂和缓释片剂3种剂型,普通片剂为临床常用主要剂 型,占全部病例的89.19%;不良反应发生时间最快为第1次用药30min后出现,最长为长期服用数年后出现,其中 服药ld内发生不良反应的患者最多;不良反应可累积多个系统、器官,主要以皮肤及附件损害、全身性损害和内分 泌系统为主,其次为神经系统、胃肠道系统等,大部分ADR多轻微,即使有症状较重或严重者,及时停药或对症治疗 处理,大多数症状可好转消失,但2例发生乳酸酸中毒,经抢救无效死亡。结论临床应重视二甲双胍所致ADR的发 生,根据病情严格控制服药剂量,加强用药监测,以减少不良反应的发生。 关键词:二甲双胍;药品不良反应;文献分析 Analysis of 37 Cases of Adverse Drug Reaction Repots by Metf0rmln SHI Hong—bo CAI Qiang(Shandong Electirc Power Center Hospital,Shandong Jinan 250001,China) Abstrac:Objective Through analysing 37 cases ofadverse drug reaction(ADR)by metformin to explore the rules and causes of adverse reactions,provide a reference for clinical rational use of drugs.Methods By searching literature in Chinese Journal Full—text Database from 1979 tO 2013,32 ADR literatures of metformin involving 37 cases,were statistically naalyzed.Results In the 37 cases of adverse drug reaction by metform_in,the adverse reaction incidence of men was more than that of women,the 30~39 years old patients with the highest incidence;the used formulation of metformin involved tablet formulation,enteric—coated tablet and sustained—release tablet.The tablet formulation was the ordinary formulation,accounting for 89.1 9%;the fastest appearing time of adverse reaction was 30 minutes after administration, the longest time was a few years after administration,and most adverse reactions happpened within 1 day after adminis— tration.The ADRs involved many systems and organs,mainly manifested as skin and appendage damage,systemic damage and endocrine system damage followed by nervous system and gastrointestinal system disorders.Most adverse reactions were shght,even if some symptoms were severe,most symptoms could be improved and disappeared after timely drug withdraw or symptomatic drug treatment,but 2 cases died of lactic acidosis after rescue.Conclusion The doctors and pharmacists should pay attention tO the adverse reactions caused by metormin,and undersftand the rules and characteristics of adverse reactions,the dosages should be strictly controHed according tO the diseases,and the clinical care should be strengthened SO as to prevent the occurrence of adverse reactions. Key words:metormin;adveme drfug reaction;literature analysis 二甲双胍属于双胍类口服降糖药,是一种广泛使用 2006年美国糖尿病学会与欧洲糖尿病学会公布的“2型 的2型糖尿病治疗的一线药物,其特点是不促进胰岛素 糖尿病治疗的最新路径和方案 ’中明确指出2型糖尿 的分泌,而是抑制组织对葡萄糖的摄取,对正常人血糖 病应从初始时就选择二甲双胍。在联合用药时,只要患者 无降低作用。二甲双胍主要的降糖机制是通过抑制糖异 能够耐受,其治疗方案中都应该包括二甲双胍。另外,二 生和减少糖原分解来降低肝糖输出。二甲双胍可降低空 甲双胍能增强纤溶系统活性,改善脂质代谢,降低胆固醇 腹和餐后血糖,减轻胰岛素抵抗,改善血脂谱及适度减 及甘油三酯和减轻体重,是超重糖尿病患者的一线治疗 随着临床应用范围的扩大,以及公众对药 轻体重,但对胰岛素分泌并无刺激作用,被公认为胰岛素 药物。近年来,增敏剂之一,是当今国内外各糖尿病用药指南的首选降糖 品不良反应重视程度的提高,有关二甲双胍致不良反应 药物,临床应用广泛[1]。2006年全球糖尿病防治指南[引和 (ADR)的报道日渐增多。为探讨其ADR发生的一般规 作者简介:史洪波,女,主治医师,内科学。 律和特点,本文就1979~2013年国内文献报道的二甲 中国药物警戒第1O卷第9期 2013年9月 September,2013,Vol 10,No.9 双胍不良反应病例进行回顾性分析,旨在探讨其引起不 良反应的规律和原因,为临床合理用药提供参考。 表1 二甲双胍致药品不良反应患者性别、年龄分布 1资料来源与方法 1.1资料来源 在中国期刊全文数据库(CNKI)中以“二甲双胍”、 “盐酸二甲双胍”、“不良反应”为关键词(1979年~2013 年)检索,对文献按药品不良反应定义进行筛选。纳入标 准:详细记录一例或数例使用二甲双胍后发生ADR患 者信息的个案或典型病例报告。排除标准:①合并其他 用药无法判断ADR因果关系者;②重复发表的文献; ③误眼,超大剂量眼用情况排除。共查阅到相关文献32篇, 病例37例。 1.2方法 血糖,大多数患者应用二甲双胍均能够遵照其适应证。 2-3药物剂型及用药剂量 本次分析的37例个例报道中,所用二甲双胍涉及 报道所载病例的性别、年龄、用药原因、药物剂型及用药 普通片剂、肠溶片剂和缓释片剂3种剂型,其中普通片 剂量、不良反应表现和发生时间、给药途径及合并用药、 剂发生33例,占全部病例的89.19%;肠溶片剂发生2例, 处理和转归等信息进行了整理和归纳。 2结果分析 采用回顾性研究方法,对上述37例二甲双胍所致ADR 占全部病例的5.41%;缓释片剂发生2例,占全部病例 的5.41%。37例患者用药剂量都遵照了说明书推荐剂 量,均未见超剂量用药的情况。提示糖尿病为慢性病,患 2.1性别与年龄分布 发生药品不良反应的37个病例中的男性24例,占 者都长期用药,二甲双胍即使在正常剂量范围内应用, 全部病例的64.9%,女性13例,占全部病例的35.1%,男 因长期服用导致ADR难以完全避免。 性明显多于女陛。所有病例中,有年龄记载的37例,年龄最 2.4不良反应主要临床表现 大者82岁,最小者24岁,平均年龄s6.1岁,二甲双胍不 二甲双胍致不良反应的37例病例报告多个系统一 良反应在不同年龄阶段均可发生。37个病例中,30~39岁 器官损害不良反应表现108例次,以皮肤及附件损害、 患者10例,占全部病例报告的27.03%,占比例最高,其 全身性损害和内分泌系统为主,分别占全部病例的 次为50~59岁,共9例,占全部病例报告的24.32%(表1)。 2.2用药原因 19.44%、18.52%和17.59%,其次为神经系统(14.81%)、 胃肠道系统(12.04%)、心血管系统(6.48%)、泌尿系统 56%)、肝胆系统(2.78%)、血液系统(0.93%)、听力系统 37例病例中,35例患者经诊断均有高血糖,均诊断 (5.为2型糖尿病,另外2例患者用于减肥时而引起严重低 (0.93%)和骨骼关节系统(0.93%)(表2)。 表2二甲双胍致药品不良反应主要临床表现 累及系统一器官 主要lI缶床表现及例次 总例次(n)构成比(%) 注:由于有些病例不良反应表现累及多个系统一器官,故ADR例次多于例数。 中国药物警戒第10卷第9期 2013年9月 September,2013,Vo1.10,No 9 2.5不良反应发生时间 发生不良反应时间≤ld l3例,2~4d内出现10例,5~ 剂量都遵照了说明书推荐剂量,均未见超剂量用药的情 服药控制血糖,随着服药时间的延长,存在剂量和不良 需常年 二甲双胍致不良反应的37例病例报道中,用药后 况。这是因为糖尿病为中老年人常见慢性疾病,不良反应逐渐表现出来,导致ADR难 7d内出现0例,>7d出现12例,未明确不良反应出现时 反应的累加效应,患者在用药过程中,临床医师需随时 间的2例。其中不良反应发生时间最快为第1次用药 以完全避免。提示,30min后出现,最长为长期服用几年后出现。服药ld内 监测不良反应的发生,一旦出现,需立即停药,进行对症 发生不良反应的患者最多,占35.14%。 治疗,确保用药安全。 3.4不良反应与发生时间、处理和转归 2.6给药途径及合并用药 37例患者的给药途径均为口服。37例患者中有8例 不良反应发生时间药后30min到长期服用数年后出 其中服药1d内发生不良反应的患者最多,且为 合并使用其他药品,分别为合并用硝苯地平控释片降压 现不等,1例,合并用诺和锐30笔芯皮下注射(早餐时10u、晚餐 时8u)l例,合并用生理盐水200mL加菌必治2.0 g静脉 点滴1例,合并用达美康l例,合并用瑞格列奈片2 mg, 3次/d口服l例,合并用阿卡波糖片、格列齐特缓释片 降糖,依那普利、苯磺酸左旋氨氯地平降压l例,合并用 胰岛素1例,合并用静脉滴注硫普罗宁,口服反应停片、 强的松片l例,其余29例均只服用了二甲双胍。 2.7不良反应的处理和转归 37例ADR中2例患者服用二甲双胍后发生乳酸 酸中毒,经抢救无效死亡。其余患者经停药、对症处理 后,症状得到控制,基本恢复正常,改用其他方案继续治 疗,减少不良反应的发生。 3讨论 3.1不良反应与患者性别、年龄 37个病例中,从性别分布来看,男性明显多于女性; 从年龄分布来看,平均年龄56.1岁,30~39岁例数最 多,其次为50~59岁。分析原因,这可能与原患糖尿病 的发病人群以中老年人为主有一定关系,老年人全身机 能下降,特别是肝肾及其代偿功能的下降,药物代谢较 慢,加之糖尿病为慢性疾病,需要长期服药,二甲双胍被 国内外各大指南都推荐为糖尿病患者的一线用药,所以 这个年龄段服用二甲双胍患者比例也相对较多,发生不 良反应的概率也增加。 3.2不良反应与药物过敏史 二甲双胍临床发生过敏反应极少见,易被医务工作 者所忽视。37例病例中,其中5例发生过敏反应,并且 大部分病例没有明确或提到药物过敏史情况,说明医护 人员可能没有充分重视患者过敏史或ADR报告质量尚 有待提高。提示临床应仔细询问患者的过敏史,对于过 敏体质的患者应用二甲双胍时,应引起警惕,以防过敏 反应的发生。 3.3不良反应与药物剂型、用药剂量 37例报告中,普通片剂发生不良反应所占比例最 高,其次为肠溶片剂和缓释片剂(二者相同),这可能与 普通片剂为临床常用剂型有关。本组病例所有患者用药 速发型不良反应,多为皮肤及其附件损害、全身性损害 和内分泌系统损害等症状,不良反应出现较快。这可能 与个体在病理生理状态、对用药的依存性及个体体质 等方面存在差异有关。大多数病例ADR多轻微,即使 有症状较重或严重者,比如过敏性休克、严重皮疹等,及 时停药或给予药物处理,大多数症状可好转。但对于乳 酸酸中毒,病死率非常高,应引起临床医师足够重视,一 旦发生,应该立即补液和碳酸氢钠以纠正酸中毒。提示 医护人员密切关注用药初期时患者的情况,特别是服药 l天内可能出现的不良反应,发现异常及时处置,杜绝 或减少不良反应的发生。 3.5不良反应与合并用药 37例患者中仅有8例在使用二甲双胍时合并使用 其他药物,且每个患者合并用药的品种不一,8例患者 在出现不良反应时,多采取药物减量,直至停药处理,患 者多在停药后,症状减轻,并结合药物对症治疗,患者能 够很快恢复正常。虽然据上述案例推测8例患者出现的 不良反应均为二甲双胍所致,与合并用药的关联性较 小,但是在临床使用二甲双胍片时尽量避免合并用药, 以减少不良反应的发生。 3.6不良反应防范措施 由于二甲双胍是一种广泛使用的主要针对2型糖 尿病治疗的一线药物,是当今国内外各糖尿病用药指南 的首选降糖药物,临床应用广泛。因此临床医师、药师应 了解其不良反应,在临床用药时应注意以下几点:①药 前应仔细询问患者的过敏史,掌握患者的疾病史和既往 用药史,根据其整体隋况给予个体化用药。②年龄和基础 疾病对ADR的发生有一定影响,2型糖尿病是常见疾 病,分布于青少年、孕妇、中老年各个年龄段且常合并诸 多并发症。因此服用二甲双胍时,一定要注意其禁忌。对 伴有酮症酸中毒,肝、肾功能不全,急性心肌梗死、严 重感染、外伤、大手术、以及临床低血压、缺氧的患者,建 议tt¥床医师暂停使用;对糖尿病合并肾病、眼底病变,酗 酒者缺维生素B 叶酸和缺铁性贫血要慎重使用;对妊 娠及哺乳期妇女及老年人要动态监测使用。③注意联 中国药物警戒第10卷第9期 2013年9月 September,2013,Vo1.10,No 9 合用药发生药物相互作用而导致ADR发生的情况。提 清、四肢痉挛、眼球上翻、牙关紧闭、抽搐、肌颤、神经精 恍惚、烦躁焦虑、思维障碍;⑦心血管系统:心 示对于可能发生相互作用的药物,要尽量避免联合用 神异常、药。药师在发现此类处方时要提醒ll缶床医师改变治疗方 慌、频发室性早搏;⑧听力系统:耳鸣;⑨骨骼关节系统: 案,或适当调整本品及/或相互作用的药物剂量,并在 颈部僵硬。监管部门和制药企业应对这些反应进行评价, 用药过程中动态监测血糖、尿糖、血凝、肝肾功能情况, 并根据评价结果在说明书中进行补充和完善,以指导临 避免低血糖,酮症酸中毒,肝肾功能减退发生。④用药 床医生和患者安全合理用药,减少不良反应的发生。 过程中注意观察患者病情,在用药过程中出现不良反 总之,二甲双胍是降糖药物中一类比较安全的药 应时,应立即采取措施,对ADR轻微者应及时减量或停 物,并且降糖作用显著,还有降低体重的作用,是一种物 药,并对症处理,对症状严重者应立即停药并进行抢救, 美价廉的药物,临床使用非常普遍。但是在使用过程中 无论是医生还是患者,都应该警惕二甲双胍的不良反 减少死亡的发生。 3.7二甲双胍片的说明书修订 应,重视其所致不良反应类型及特点,加强临床用药过 发现问题及时停药并对症处理,确保 二甲双胍片说明书不良反应项下:“本品常见不良 程中ADR的监测,反应包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀、乏力、消化不良、腹部 用药的安全、合理、有效。 不适及头痛。其他少见者为大便异常、低血糖、肌痛、头 参考文献: 昏、头晕、指甲异常、皮疹、出汗增加、味觉异常、胸部不 适、寒战、流感症状、潮热、心悸、体重减轻等。二甲双胍 [1】Seale FU 4th,Robinson R D,Neal G S.Association of metorfm in and pregnancy in the polycystic ovary syndrome.A report of three 可减少维生素B 吸收,但极少引起贫血。本品在治疗 剂量范围内,引起乳酸性酸中毒罕见。”通过对37例二 cases[J].J Reprod Med,2000,45(6):507-510. [2]IDF Clinical Guidelines Task Force.Global guideline for Type2 ons or fstndard,acomprehensive,nd aminim- 甲双胍片致不良反应文献分析,发现药品说明书中未标 明的不良反应有:①皮肤及其附件损害:皮肤瘙痒、皮肤 alcare[J].Diebet Med,2006,23(6):579—593. [3】Nath na DM,Buse J B,Davidson MB,et a1.Management of hyper- glycaemia in type 2 diebetes:a consensus algorithm for the 溃烂、皮温增高、脱发、水泡;②胃肠道系统:厌食、反酸、 胃窦部溃疡、胃、十二指肠球部炎症;③肝胆系统:药物 性肝损害、转氨酶异常升高;④泌尿系统:尿频、尿失禁、 急性肾损害、肾功能衰竭;⑤全身性损害:水肿、过敏性 休克、站立不稳、全身不适;⑥神经系统:昏迷、意识不 initiation and adjustment of therapy:a consensus statement from he Ameritcan Diebetes Association and the Europen Association or fthe Study ofDiebetes[J].Diabetologia,2006,49(8):1711-1721. (收稿日期:2013—07—02编辑:汤韧) (上接第562页) 磷霉素由于其分子结构与与磷酸烯醇丙酮酸相似,因此 可与细菌竞争同一转移酶,使细菌细胞壁合成受到抑制 而导致细菌死亡,故对革兰阳性球菌和革兰阴性菌都具 有较强的抗菌作用,在某些方面具有其他抗菌药物无法 比拟的优势。现有磷霉素钙盐口服片剂,氯丁三醇盐日 服颗粒剂及二钠盐注射剂3个规格剂型。由于其口服剂 胃肠吸收率不高,血药浓度较低,一般仅适用于单纯下 尿路与肠道感染,其他感染多采用二钠盐注射剂给予静 脉滴注。因此,本文从注射用磷霉素钠注射液致不良反 应的文献报道入手,对不良反应的发生时间、原患疾病、 临床表现及预后等方面进行分析。分析结果显示,注射 Areviewofitsantibacterialactivity,PharmacokineticProPertiesand herapeuttic efficacy as a singledoseoraltreatmentfor acuteunco— mplicatedlowerurinarytractinfections[J].Drugs,1997,53(4):637. 【2】戴自英,刘裕昆,汪复.实用抗菌药物学【M】.2版.上海:上海科学 技术出版社,1998:296. [3】黄祥,王健民,李勇.磷霉素的药动学药效学特性与临床应用[J】. 中国医院药学杂志,2005,25(2):156-158. [4]CFDA.国家药品不良反应监测年度报告tR1.(2012' 5—3o)[2o13- 6-10].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0001/search.htm1.2012.5.30. 【5】范燕.磷霉素治疗小儿急性细菌性痢疾的疗效及不良反应文献 分析[J】.中国医药导报,2012,9(31):12—122. [6]唐彩娟,石建明,覃兰芬,等.磷霉素致剥脱性皮炎1例[J].右江 民族医学院学报,2000,5:832. 用磷霉素钠所致的不良反应较少、症状较轻、预后良好。 [7】王云琴,陈玉兰.磷霉素钠致急性肌张力障碍2例[J】.药物不良 另外,磷霉素价格相对便宜,适合我国基层应用较多翻。 反应杂志,2001,3(1):46. 因此,建议临床在治疗轻、中度感染时可以考虑磷霉素 [8林文正.静脉滴注磷霉索致过敏性休克死亡1例[8]J】.浙江中西 医结合杂志,2000,10(1):54. 作为首选药物之一。 参考文献: [1】Patel S S,Baloud Jf A,Bryson H M.Fosfomycin tromethamine. [9]陈巧恩.磷霉素治疗4",JL急性菌痢92例分析明.社区医学杂志, 2008,6(17):72—73. (收稿日期:2013—8—26编辑:井舂梅)