检验医学与临床２０１５年１１月第１２卷第２２期Ｌａｂ Ｍｅｄ Ｃｌｉｎ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２Ｏ１５，Ｖｏ１．１２，Ｎｏ．２２ ・・ ３４３５ ・ 综 述・ 肿瘤坏死因子在缺血性脑血管病发病机制中作用的 研究进展 李 娜 综述，胡晓芳 ，郑 伟 审校（１．辽宁医学院研究生院，辽宁锦州 １２１００１；２．沈阳 军区总医院检验科，沈阳 １１００１６） 【关键词】肿瘤坏死因子； 缺血性脑血管病； 发病机制 ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－９４５５．２０１５．２２．０６０ 文献标志码：Ａ 文章编号：１６７２—９４５５（２０１５）２２—３４３５—０３ 脑血管病已成为危害我国中老年人身体健康和生命的主 要疾病，其中缺血性脑血管病在脑血管病中占有６Ｏ ～８０ 。 缺血性脑血管病作为脑血管病的重要亚型，具有高发病、高致 残及高致死性的特点，长期以来一直缺乏有效的治疗手段，给 社会及家庭造成沉重的经济和心理负担。因此对于其发病机 制的研究显得尤为重要。近年来，随着对缺血性脑血管病发病 机制研究的不断深入，越来越多的证据显示免疫应答与炎性反 应、血小板活化等均在缺血性脑血管病发病机制中发挥着重要 作用。另有研究显示，肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）作为重要的促炎症 因子，其可介导相关炎性反应，并可导致血小板活化。本文针 对ＴＮＦ的促炎作用及其对血小板活化的调控两个方面，对 ＴＮＦ在缺血性脑血管病发病机制中的作用综述如下。 １ ＴＮＦ介导的炎性反应在缺血性脑血管病发病机制中的 作用 １．１ ＴＮＦ的生物学特性ＴＮＦ主要由活化的巨噬细胞，ＮＫ 细胞及Ｔ淋巴细胞产生，１９８５年Ｓｈａｌａｂｙ把巨噬细胞产生的 ＴＮＦ命名为ＴＮＦ＿ ，把Ｔ淋巴细胞产生的淋巴毒素命名为 ＴＮＦ—Ｂ。人类ＴＮＦ—ｄ定位于６ｐ２１．４，长约３．６ ｋｂｐ，有４个外 显子和３个内含子，与主要组织相容性复合体（ＭＨＣ）基因紧 密连锁位于人类白细胞抗原ＨＬＡ－Ｂ和ＨＬＡ—Ｃ２位点之间的 人类主要组织相容性复合体１１Ｉ（ＭＨＣⅢ类）基因区内，由ＴＮＦ－ Ａ和ＴＮＦ－Ｂ组成，分别编码ＴＮＦ－￣和ＴＮＦ－１３ｌ１］。ＴＮＦ－１３基因 位于ＴＮＦ－ａ基因的５ 端，相隔１．２ ｋｂｐ，每个基因约有３ ０００ 个碱基对，有４个外显子和３个内含子，其中第４个外显子与 ＴＮＦ－ 高度同源，编码８Ｏ ～９Ｏ 的成熟蛋白质，这些均提示 这两个基因来自同一个祖先。ＴＮＦ—ａ有两种受体，分别是相 对分子质量为５５ ０００的肿瘤坏死因子受体Ｉ（ＴＮＦＲ Ｉ）及相 对分子质量为７５ ０００的肿瘤坏死因子受体ＩＩ（ＴＮＦＲ ＩＩ）。 ＴＮＦ＿ｄ大部分生物学活性是由ＴＮＦＲ Ｉ所介导，在细胞损伤、 细胞的程序性死亡、激活ＮＦ一 Ｂ等生物活性的传递过程中起 重要作用。ＴＮＦＲ ＩＩ通过促进ＴＮＦ－ａ结合ＴＮＦＲ Ｉ而增加 ＴＮＦＲ Ｉ诱导的作用，同时增加细胞间黏附分子一１（ＩＣＡＭ－１） 的表达。 １．２ ＴＮＦ介导的炎性反应与缺血性脑血管病的关系ＴＮＦ 主要通过以下方式介导炎性反应：（１）ＴＮＦ－￣与内皮细胞结合 可增加过氧化物阴离子产生，刺激细胞脱颗粒和髓过氧化物 酶，从而使内皮细胞分泌白细胞介素（ＩＬ一８和ＩＬ一１）和粒细胞一 巨噬细胞集落刺激因子（ＧＭ—ＣＳＦ）等炎性因子增加，并促使中 ＊ 基金项目：辽宁省自然科学基金资助项目（２０１１０２２４０）。 通讯作者．Ｅ—ｍａｉｌ：ｚｈｅｎｇｗｅｉｄｒ＠１６３．ｔｏｍ。 性粒细胞在内皮细胞上黏附，进而刺激机体局部发生炎性反 应；（２）ＴＮＦ—ａ通过刺激单核细胞和巨噬细胞生成并释放ＩＬ １、ＩＬ一８，导致炎症进一步发展扩大［２］。另有研究表明，ＴＮＦ＿ａ 通过激活诱导型一氧化氮合酶（ｉＮＯｓ），使Ｎ０合成增加，进而 刺激外周血单核细胞释放ＩＬ一８，使炎性反应进一步加重口］。 有研究显示，炎性反应在缺血性脑血管病发病机制中发挥 重要作用［４］。当发生缺血性脑血管病时，由于缺氧等因素可刺 激内皮细胞、多形核白细胞和巨噬细胞、小胶质细胞以及星形 胶质细胞等一些具有免疫活性的细胞产生细胞因子，如ＴＮＦ＿ “和ＩＬ ６等。Ｍａｒｔｉｎｅｚ Ｓｆｉｎｃｈｅｚ等ｌｃ 认为在脑缺血发生后１２ ｈ 内血浆ＴＮＦ－ａ浓度达到高峰。ＴＮＦ对白细胞具有趋化作用， 并可诱导内皮细胞表达ＩＣＡＭ一１、Ｐ一选择素等黏附分子，同时 具有神经毒性作用，可诱导神经细胞凋亡并可提高星形胶质细 胞内ＭＨＣｌＩ表达，从而引起白细胞滤过及破坏血脑屏障；而 ＩＬ一６可诱导内皮细胞、白细胞、血小板等其基因表达，从而可对 大脑产生二次损伤 ］。由此提示，ＴＮＦ通过诱导ＩＣＡＭ一１、Ｐ 选择素等黏附分子表达以及ＭＨＣⅡ的过度活化从而参与缺 血性脑血管病的发生。 １．３血小板活化及早期凋亡信号的表达在缺血性脑血管病发 病机制中的作用 在缺血性脑血管病发病机制中，血小板发挥 重要作用。血小板被活化后，可结合于单核细胞、粒细胞，从而 削弱内皮下层，因此与动脉粥样硬化炎症过程有关。Ｐａｒｋ 等［７ 认为ＴＮＦ—ａ可能调控血小板的活化。Ｐｉｇｎａｔｅｌｌｉ等 ８ 报道 称ＴＮＦ—ａ通过激活花生四烯酸途径来活化血小板。 Ｎａｇａｈａｍａ等ｌ＿ｇ 认为ＴＮＦ－ 等因子可能与血小板活化标 志物如Ｐ一选择素（ＣＤ６２ｐ）及结合素Ｖ等有关。线粒体内跨膜 电位的去极化可引起血小板凋亡，并可表达多种凋亡相关物质 如胱天蛋白酶（ｃａｓｐａｓｅ一３、ｃａｓｐａｓｅ￣８、ｃａｓｐａｓｅ－９）及Ｂａｘ、Ｂｃｌ一２ 等。Ｃｅｖｉｋ等＿１叩发现在缺血性脑血管病发病早期阶段，炎症可 引起血小板活化及早期凋亡信号的表达，并且血小板活化及早 期凋亡信号的表达增强与血液循环中高浓度的ＴＮＦ＿ａ有关。 这可能提示在高浓度的ＴＮＦ＿ａ影响下，血小板可被ＴＮＦ＿ａ引 起的相关炎性因子活化，而ＴＮＦ－ａ释放的相关凋亡蛋白可引 起血小板等缺血细胞的早期凋亡。由此提示，血栓形成有关的 机制可能在缺血性脑血管病发病机制中发挥作用。 ２ ＴＮＦ基因多态性在缺血性脑血管病发病机制中的作用 近年来，与环境有关的遗传变异在脑血管病发病机制中的 研究日益增多。发生在编码促炎因子基因内的多态性在缺血 检验医学与临床２０１５年１１月第１２卷第２２期 Ｉ ａｂ Ｍｅｄ Ｃｌｉｎ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１５，Ｖｏ１．１２，Ｎｏ．２２ 性脑血管病发病机制及预后方面发挥重要作用＿１ 。ＴＮＦ—ａ和 ＴＮＦ－￣均有４个外显子及３个内含子，是脑血管病发病机制中 最复杂的促炎症因子 。 ２．１ ＴＮＦ— ＋４８８位Ｇ／Ａ基因多态性 ＴＮＦ—ｄ基因筛查显 示，其第１个内含子区域下游４８８位存在腺嘌呤与鸟嘌呤替换 （Ｇ／Ａ），且等位基因Ａ与ＴＮＦ—ａ产生增多有关＿１ 。Ｍｕｎｓｈｉ 等 ” 研究显示，病例人群中ＴＮＦ—ａ（＋４８８）Ｇ／Ａ基因多态性 等位基因及基因型频数与对照组显著不同，且差异有统计学意 义，并且发现ＡＡ基因型及等位基因Ａ与缺血性脑血管病有 显著关联。其机制均和等位基因Ａ与ＴＮＦ－ａ产生增加有关。 血浆高ＴＮＦ－ 水平可能会增加血栓形成的风险，因为ＴＮＦ－ａ 此，在缺血性脑血管病发病机制中，对ＴＮＦ的研究至关重要。 参考文献 ［１］ｕｍ ＪＹ，Ａｎ ＮＨ，Ｋｉｍ ＨＭ．ＴＮＦ－ａｌｐｈａ ａｎｄ ＴＮＦ—ｂｅｔａ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｉｎ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｎｅｕ ｒｏｓｃｉ，２００３，２１（２）：１６７—１７１． ［２］Ｌｉ Ｘ，Ｈｕａｎｇ Ｑ，Ｏｎｇ ＣＮ，ｅｔ ａ１．Ｃｈｒｙｓｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ－ａｌｐｈａ—ｉｎｄｕｃｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ｖｉａ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ—ｋａｐｐａ Ｂ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ，２０１０，２９３（１）：１０９—１１６． ［３］Ｓｉｎｇｈ Ｕ，Ｋｕｍａｒ Ａ，Ｓｉｎｈａ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｃａｌｒｅｔｉｃｕｌｉｎ ｔｒａｎｓａｃｅｔｙ— 可作用于血管内皮，增加毛细血管渗透性，活化血管内皮，引起 嗜中性粒细胞在毛细血管及小血管内大量黏附聚集。ＴＮＦ—ａ 亦可通过各种机制如血栓形成，内皮素一１及氮氧化合物释放， 诱导白细胞聚集及滤过从而破坏血脑屏障及组织损伤等机制 使缺血损伤加重，增加梗死面积。在缺血性脑血管病人群中发 现其血浆及脑脊液中ＴＮＦ＿ｎ浓度增高，ＴＮＦ作为重要的促炎 性因子，可能作用于缺血性脑血管病的发生及发展。 ２．２ ＴＮＦ—ａ一３０８位Ｇ／Ａ基因多态性 在众多研究ＴＮＦ—ａ 基因多态性的文献中，研究较多的有位于ＴＮＦ一“启动子上游 的一３０８位Ｇ／Ａ基因多态性。但其研究结论不完全一致。可 能与种族差异等有关。如Ｗａｗｒｚｙｎｅｋ等＿１ 对居住在波兰的 高加索人群研究发现，病例组与对照组人群中ＡＡ纯合子、ＧＧ 纯合子及Ｇ／Ａ杂合子数目相近，无踢显差异。而Ｒｕｂａｔｔｕ 等ｌ＿１ 研究显示在意大利青少年人群中ＴＮＦ－ａ基因变异与缺 血性脑血管病有关。Ｇｕｐｔａ等 研究发现ＴＮＦ－￣Ｇ／Ａ基因 多态性可能与高血压及高胆固醇血症有关。 ２．３ ＴＮＦ－ｆｔ＋２５２位Ａ／Ｏ基因多态性 在ＴＮＦ－￣ｔ第一个内 含子下游２５２位存在单个单核苷酸基因多态性，命名为Ｎｃｏ Ｉ 基因多态性（Ａ２５２Ｇ，ｒｓ９０９２５３），即其存在限制性片段长度多 态性（ＲＦＬＰ），此由等位基因ＴＮＦＢ１内的鸟瞟呤和ＴＮＦＢ２上 的腺嘌呤组成。此基因多态性被认为与ＴＮＦ－￣转录增加及与 包括心肌梗死、缺血性脑血管病等易感性有关 。ＴＮＦＢ１等 位基因含有两个限制性酶切（Ｎｃｏ Ｉ）位点分别位于１９６、５８６ ｂｐ，ＴＮＦＢ２则无限制性酶切位点，其等位基因位于７８２ ｂｐ。而 杂合子ＴＮＦＢ１／Ｂ２含有３个片段分别位于７８２、５８６ ｂｐ及１９６ ｂｐ。ＴＮＦ－ｆ］等位基因发生在邻近ＴＮＦ ａ启动子部位的染色体 内，选择性的激活ＴＮＦ一 基因，可能会引起ＴＮＦ—ａ产生增 加 。ｄｅ Ｓｏｕｓａ Ｐａｒｒｅｉｒａ等 研究发现，携带ＴＮＦＢ２／Ｂ２基 因型的缺血性脑血管病患者血浆ＴＮＦ—ａ水平是其他基因型患 者的４．９倍，同时携带此基因型的患者其血浆白细胞计数、ＩＩ 一６ 水平、血糖水平、红细胞沉降率等均高于其他基因型，并与疾病 预后和脑梗死面积呈正相关，这些均提示此等位基因可能与缺 血性脑血管病发病及预后有关。 ３小 结 ＴＮＦ作为重要的促炎性因子，其通过介导相关炎性反应 及促进血小板活化在缺血性脑血管病发病机制中发挥着重要 作用。其主要通过诱导ＩＣＡＭ一１、Ｐ一选择素等黏附分子表达以 及炎性细胞因子ＭＨＣ１Ｉ的过度活化，并且通过花生四烯酸途 径引起血小板过度活化进而参与缺血性脑血管病的发生。而 ＴＮＦ—ｎ及ＴＮＦ－￣基因多态性是导致缺血性脑血管病发生的重 要遗传因素。国内外多项研究数据表明ＴＮＦ基因多态性可引 起缺血性脑血管病患者血浆及脑脊液内ＴＮＦ－ａ水平增高。因 ｌａｓｅ ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＴＮＦ—ａｌｐｈａ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌｉｃ ａｃ— ｅｔａｔｅｓ［Ｊ］．Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ Ｉｎｔｅｒａｃｔ，２０１０，１８５（３）：２６３—２７０． ［４］Ｂｏｋｈａｒｉ ＦＡ，Ｓｈａｋｏｏｒｉ ＴＡ，Ｂｕｔｔ Ａ，ｅｔ ａ１．ＴＮＦ－ａｌｐｈａ：ａ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ［Ｊ］．Ｊ Ａｙｕｂ Ｍｅｄ Ｃｏｉｌ Ａｂｂｏｔｔａ— ｂａｄ，２０１４，２６（２）：ｌ１ｌ一１１４． ｒ５］Ｍａｒｔｉｎｅｚ—Ｓｄｎｃｈｅｚ Ｐ，Ｇｕｔｉ６ｒｒｅｚ—Ｆｅｒｎｄｎｄｅｚ Ｍ，Ｆｕｅｎｔｅｓ Ｂ， ｅｔ ａ１．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｌｏｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ Ｉｓｃｈｅ— ｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ：ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ ｂｅｔｗｅｅｎ ｈｕｍａｎｓ ａｎｄ ｔｗｏ ｅｘ－ ｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ［Ｊ］．Ｊ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ，２０１４，１２：２２０— ２２３． ［６１ Ｗａｎｇ Ｑ，Ｔａｎｇ ＸＮ，Ｙｅｎａｒｉ ＭＡ．Ｔｈｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅ— ｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｓｔｒｏｋｅ［Ｊ］．Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ，２００７，１８４（１／２）： ５３－６８． ［７１ Ｐａｒｋ ＫＭ，Ｂｏｗｅｒｓ ＷＪ．Ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ－ａｌｐｈａ ｍｅｄｉ ａｔｅｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ａｎｄ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ，２００１，２２（７）：９７７—９８３． ［８１ Ｐｉｇｎａｔｅｌｌｉ Ｐ，Ｄｅ Ｂｌａｓｅ Ｌ，Ｌｅｎｔｉ Ｉ ，ｅｔ ａ１．Ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ—ａｌｐｈａ ａｓ ｔｒｉｇｇｅｒ ｏｆ ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００５，１０６（６）：１９９２—１９９４． ｒ－９］Ｎａｇａｈａｍａ Ｍ，Ｎｏｍｕｒａ Ｓ，Ｏｚａｋｉ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｍａｒｋｅｒｓ ａｎｄ ｓｏｌｕｂｌｅａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ［Ｊ］．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ，２００１， ３３（２）：８５—９４． ［１Ｏ］Ｃｅｖｉｋ Ｏ，Ａｄｉｑｕｚｅｌ Ｚ，Ｂａｙｋａｌ Ｚ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ａｐｏｐｔｏｔｉｅ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｐｌａｔｅｌｅｔｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ ｒＪ］．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｒｅｐ， ２０１３，４０（１２）：６７２１—６７２７． ［ｕ］ｄｅ Ｓｏｕｓａ Ｐａｒｒｅｉｒａ Ｊ，Ｋａｌｌａｕｒ ＡＰ，Ｌｅｈｍａｎｎ ＭＦ，ｅｔ ａ１． Ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｂｅｔａ Ｎｃｏ Ｉ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ （ｒｓ９０９２５３）ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌ— ｉｃ ｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ［Ｊ］．Ｍｅｔａｂ Ｂｒａｉｎ Ｄｉｓ， ２０１５，３０（１）：１５９－１６７． ［１ ２］Ｊｏｎｇｅｎｅｅｌ ＣＶ，Ｂｅｕｔｌｅｒ Ｂ．Ｇｅｎｅｔｉｃ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ＴＮＦ ｒｅｇｉｏｎ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｒ ｃａｕｓａｔｉｏｎ？［Ｊ］．Ｊ １ｎ— ｆｌａｍｍ，１９９５—１９９６，４６（１）：ｉｉｉ—ｖｉ． ［１３１ Ｍｕｎｓｈｉ Ａ，Ｒａｉｅｓｈｗａｒ Ｋ，Ｋａｕｌ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ－ａ ａｎｄ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａ１ｌｏＤｒｏｔｅｉｎａｓｅ一３ ｇｅｎｅ ｖａｒｉａｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｔｒｏｋｅ［Ｊ］．Ｅｕｒｏｐｅ，２０１１，１８（８）：１０５３— １０５９． ［１４１ Ｗａｗｒｚｙｎｅｋ Ａ，Ｄｏｂｉａｌａ Ｊ，Ｗｅｎｄｅｒ Ｍ，ｅｔ ａ１．ＴＮＦ—ｄ ｇｅｎｅ Ｇ－３０８Ａ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ ［Ｊ１．Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｅｈｉｒｕ，２０１４，４８（６）：３８７—３９０． 检验医学与临床２０１５年１１月第１２卷第２２期Ｌａｂ Ｍｅｄ Ｃｌｉｎ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１５，Ｖｏ１．１２，Ｎｏ．２２ ・３４３７． ［１５］Ｒｕｂａｔｔｕ Ｓ，Ｓｐｅｒａｎｚａ Ｒ，Ｆｅｒｒａｒｉ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ａ ｒｏｌｅ ｏｆ ＴＮＦ— ａｌｐｈａ ｇｅｎｅ ｖａｒｉａｎｔ ｏｎ ｊ ｕｖｅｎｉｌｅ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ：ａ ｃａｓｅ—ｃｏｎ— ［１７］Ｗａｎｇ Ｘ，Ｃｈｅｎｇ Ｓ，Ｂｒｏｐｈｙ ＶＨ，ｅｔ ａ１．Ａ ｍｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ａｎｄ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ ｉｎ ｓｉｘ ｓｔｕｄｙ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ：ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｙｍｐｈｏｔｏｘｉｎ—ａｌｐｈａ ｉｎ ｔｒｏｌ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ，２００５，１２（１２）：９８９—９９３． ［１６］Ｇｕｐｔａ Ｖ，Ｇｕｐｔａ Ａ，Ｊａｆａｒ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ＴＮＦ－ｄ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｇｅｎｅ Ｇ一３０８Ａ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ｓｅｒｕｍ ＴＮＦ—ｄ ａｎｄ ｌｅｐｔｉｎ ｌｅｖ— ｎｏｎ—ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｓｔｒｏｋｅ，２００９，４０（３）：６８３— ６９５． ｅｌｓ ｉｎ Ｉｎｄｉａｎ ａｄｕｈ ｗｏｍｅｎ［Ｊ］．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，２０１２，５７（１）：３２— ３６． （收稿日期：２０１５—０３—２５ 修回日期：２０１５—０８—１５） ・综 述・ 肿瘤细胞休眠的新机制研究进展 李 明 综述，刘跃亮 △审校（１．重庆市巫溪县人民医院检验科检验科４０００００） ４０５８００；２．重庆市中医院 【关键词】肿瘤转移； 肿瘤复发；肿瘤细胞休眠 ＤＯＩ：１０．３９６９ｌ／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—９４５５．２０１５．２２．０６１ 文献标志码：Ａ 文章编号：１６７２—９４５５（２０１５）２２—３４３７—０３ 生物细胞休眠是普遍存在于生物界的一种自然现象。近 年来众多研究表明，肿瘤细胞休眠是肿瘤复发和远处转移的主 要原因。对肿瘤细胞休眠机制研究，目前较明确的机制，如各 种因素激活休眠相关基因、暂时性抑制肿瘤血管生成、肿瘤细 胞自身的免疫逃逸、生物体癌基因与抑癌基因之间的相互作 现分散现象，而且具有异质性 ］，这群细胞被从休眠中唤醒后， 在周围微环境适宜的条件下，可能再次诱发肿瘤复发。肿瘤细 胞进入休眠状态，有其独特的机制，与发生转移的肿瘤细胞不 同。转移的肿瘤细胞，先在经过上皮细胞与间叶细胞之间的过 渡转换＿】］，这种过渡细胞可能会稍晚于肿瘤细胞发生分散。早 用、信号转导的分子机制等因素。然而，研究的主要目的是发 掘更有效的肿瘤治疗方法与手段，如通过有意地促进肿瘤细胞 休眠，延缓肿瘤转移与复发，抑制恶性肿瘤的快速进展，在早期 即抑制肿瘤的发展等。本方通过阅读大量文献，收集并整理针 期发生分散的肿瘤细胞，先经过长时间的休眠，再过渡为可转 移的肿瘤细胞 ］。关于肿瘤细胞团早期发生分散，目前可获得 的研究数据表明，首先，早期分散的肿瘤细胞经过独自的分化 并最终发展为与原发肿瘤细胞不同的生物学特性［１］，这解释了 对肿瘤细胞休眠的新思路、新方法及通过建立各种实验动物模 型并进行科学观察得出的最新进展，为肿瘤治疗新方法、新思 路提供有力的科学依据和理论支持，现综述如下。 １肿瘤转移和复发 肿瘤患者死亡的主要原因就是肿瘤转移和（或）抗肿瘤治 为什么常规抗肿瘤治疗没有明显的效果；其次，实验动物模型 研究表明，发生分散的肿瘤细胞处于休眠状态，这得到了临床 证据支持 ］，长时间的休眠和分散，使得这部分肿瘤细胞对常 规抗肿瘤治疗不敏感，成为后期复发的源头。此外，转移生态 位学说认为，早期发生分散的肿瘤细胞在机体内其他部位获得 疗后复发，而且在早期并没有发现转移或复发的任何迹象。这 种令人费解的临床现象，成为现代肿瘤学理论研究人员的研究 热点与重点。肿瘤细胞分散地存在并且播散到机体的其他部 位或组织，多数学者认为这可能在肿瘤诊断的早期就已经发 生。对肿瘤患者实施辅助治疗，通常被认为可以有效预防局部 肿瘤复发或可以靶向抑制残留病灶内的肿瘤细胞。临床数据 表明部分患者通过辅助治疗得到一定的治疗效果，但是，不是 所有患者都能获得同样的效果。有研究数据证实，残留病灶内 了一定的营养物质支持 ］。早期分散的肿瘤细胞会主动发展 为肿瘤转移，即使这部分细胞一直处于休眠状态，这表现为早 期分散的肿瘤细胞和发生转移的肿瘤细胞有着密切的关系，早 期分散的肿瘤细胞群可以逃避抗肿瘤药物而生存下来＿６］，成为 晚期肿瘤转移的源头。原发肿瘤与复发肿瘤细胞之间，其生物 特性是有差异的，这种差异体现在残留于患者体内休眠的肿瘤 细胞所表现出来的独特的生物学特征。 ２．２休眠中的肿瘤细胞 有关肿瘤休眠，最早期是２ｏ世纪 ４０年代由ｗＩｌｉｓ等人研究发现并命名；后来，被Ｈａｄｆｉｅｌｄ等人 再次进行了较详细的描述。这两篇文献都源于在研究中观察 到肿瘤细胞有丝分裂周期停滞和细胞增殖抑制。休眠，被形容 为三种形式：细胞休眠，通过内在的或外在的机制使实体肿瘤 细胞或分散的肿瘤细胞处于沉默状态［７ ；血管生成休眠，即肿 瘤细胞团块内部，存活的分散的肿瘤细胞与因血管生成不良而 死亡的肿瘤细胞之间的平衡；免疫介导的休眠，即肿瘤细胞团 块内细胞本身分泌的毒素物质的作用 使该团块细胞数量保 持相对平衡。临床研究表明，散在的单个肿瘤细胞是不具有增 散在的肿瘤细胞，其生物学特性与原发肿瘤或已经发生转移的 肿瘤细胞的生物学特性有很大差异，造成这种差异的主要原因 是分散于病灶内的肿瘤细胞可以使患者无任何临床症状和不 表达可检测到的肿瘤分子标记，而且可以进入休眠状态，对靶 向治疗药物或常规抗肿瘤药物不敏感或逃避。如乳腺癌患者 中，大约有６２ 的患者在５年内再次产生可检测到的肿瘤标 记物¨］］，这些结果或许在暗示分散的肿瘤细胞可以引起复发。 因此，通过靶向抑制分散的休眠中的肿瘤细胞，或许可以延长 更多肿瘤患者的生存期。 ２肿瘤细胞休眠的新机制 殖能力的，因为不能检测到任何细胞增殖相关标记物信息，这 可能是细胞休眠的真实表现方式。另有学者将这一现象描述 ２．１肿瘤细胞早期分散并进入休眠状态 肿瘤细胞早期就出 通讯作者。Ｅ—ｍａｉｌ：ｏｌｉｕ６６８８＠１６３．ｃｏｒｎ。
