[12]发明专利申请公布说明书
[21]申请号200710025342.9
[51]Int.CI.
C07C 235/84 (2006.01)C07C 231/02 (2006.01)
[43]公开日2008年2月13日[22]申请日2007.07.25[21]申请号200710025342.9
[71]申请人中国药科大学
地址211198江苏省南京市江宁区龙眠大道639[72]发明人陈国华 王含建
[11]公开号CN 101121675A
权利要求书 2 页 说明书 4 页
[54]发明名称
一种他米巴罗汀的合成新工艺
[57]摘要
本发明公开了一种白血病治疗药物他米把罗汀(I)的合成方法，主要是提出了一条新的合成路线，步骤如下：以苯胺、对氯甲酰基苯甲酸甲酯为原料反应，得中间体对苯氨甲酰苯甲酸甲酯，此中间体在无水条件下和2，5－二氯－2，5－二甲基己烷付克环合，得中间体4－[(5，6，7，8－四氢－5，5，8，8－四甲基－2－萘)氨甲酰]苯甲酸甲酯，然后水解得4－[(5，6，7，8－四氢－5，5，8，8－四甲基－2－萘)氨甲酰]苯甲酸(I)，即他米巴罗汀。该合成路线简单，操作方便，环保，适合工业化生产。
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权 利 要 求 书
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1.一种合成白血病治疗药物他米巴罗汀(I)的方法，其特征在于：合成步骤包括：
(1)以苯胺、对氯甲酰基苯甲酸甲酯为原料反应，得中间体对苯氨甲酰基苯甲酸甲酯(II)；
(2)在无水条件下，化合物(II)和2，5-二氯-2，5-二甲基己烷进行付克环合反应，得中间体
4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘)氨甲酰]苯甲酸甲酯(III)
(3)化合物(III)水解得他米巴罗汀(I)。
2.如权利要求1所述的方法，合成步骤(1)中，苯胺和对氯甲酰基苯甲酸甲酯反应时苯胺过量，最佳摩
尔比为苯胺比对氯甲酰基苯甲酸甲酯(1.5～2)∶1。
3.如权利要求1所述的方法，合成步骤(1)中，加入吡啶、二甲胺、三甲胺、三乙胺、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3或NaOH等缚酸剂。
4.如权利要求1所述的方法，合成步骤(1)中，对苯氨甲酰苯甲酸甲酯(II)的粗品用乙醇、甲醇、乙
醇/水混合液、甲醇/水混合液或乙腈重结晶。
5.如权利要求1所述的方法，合成步骤(2)中，加入AlCl3，AlBr3，ZnCl2，ZnCl4，ZnBr2，ZnBr4，SnCl4
2化剂的量为原料的0.5～2倍。或SnBr4等Lewis酸催化剂。催
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6.如权利要求1所述的方法，合成步骤(2)中，反应溶剂为CH2Cl2，CHCl3，C2H4Cl2，CS2等。
7.如权利要求1所述的方法，合成步骤(3)中，化合物(III)和氢氧化钠的摩尔比为1∶1。反应温度为30℃～50℃。
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说 明 书
一种他米巴罗汀的合成新工艺
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技术领域
本发明涉及一种他米巴罗汀的合成新工艺。 背景技术
他米巴罗汀(I)是一个RARα激动剂，专门针对急性早幼粒细胞性白血病(APL)患者对于全反式维甲酸(ATRA)耐药或者对于药物毒性不耐受这些问题进行设计，适用于APL复发或难治性病例的治疗。临床研究表明它对ATRA引起复发的APL病人有减轻症状的功效，相比以前ATRA联合化疗方法，副作用更小，是一个很有前景的治疗APL的药物。他米巴罗汀由日本新药株式会社开发，于2005年6月13日在日本首次上市。
现有的国外文献他米巴罗汀有两条合成路线：
(1)J.Med.Chem.1988，31(11)：2182-2191，发表的合成方法：
以2，5-二甲基-2，5-己二醇为原料，经氯代，付克环合，得1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘，经混酸(硝酸/硫酸)硝化，再氢化还原得5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘胺，然后与对氯甲酰基苯甲酸甲酯反应，再水解后得他米巴罗汀(I)。
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该路线有以下缺点： 1)合成路线长；
2)用到有毒试剂苯，对劳动保护和环境将造成极大危害；
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3)用到混酸(硝酸/硫酸)硝化，再用Pd/C还原氢化，环境污染大，操作危险，成本高且收率低。 (2)专利文献WO9114673公布的一条合成路线：
以2，5-二甲基-2，5-己二醇为原料，经氯代，付克环合，得2-乙酰氨基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘，再与对氯甲酰基苯甲酸甲酯在五氯化磷存在下进行酰交换反应，然后水解得他米巴罗汀(I)
该路线存在以下缺点：
1)付克反应产物(2-乙酰氨基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘)用乙醇/水混合溶剂重结晶时会出现油状物，和产物晶体混在一起，很难分离，影响收率；
2)酰交换反应中需氮气保护，反应温度需要低温(-25℃)-室温-低温(-20℃～-30℃)转化，操作繁琐；
3)专利文献中化合物(III)水解成化合物(I)时，使用过量的氢氧化钠，反应温度过高，使得不仅酯键水解，酰胺键亦被水解，产生副产物，收率低，甚至得不到化合物(I)。 因此上述两条合成路线均不适合工业化生产。 发明内容
本发明的目的是提供一种更合理、更便于工业化生产的他米巴罗汀的合成工艺路线。
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本发明的目的是通过如下方法实现的：
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(1)专利文献WO9114673中以乙酰苯胺为原料反应，酰交换反应时需脱去保护基乙酰基，再接上对甲氧甲酰基苯甲酰基；本发明直接用对氯甲酰基苯甲酸甲酯和苯胺反应，以对甲氧甲酰基苯甲酰基作为保护基，省去了上乙酰基和脱乙酰基的步骤，简化了合成路线；
(2)化合物(III)水解成化合物(I)时，氢氧化钠与化合物(III)等摩尔反应，反应温度控制在30℃-50℃，此条件可以保证酯水解而酰胺键不被水解。 本发明的合成路线：
本发明的合成步骤：
(1)以苯胺、对氯甲酰基苯甲酸甲酯为原料反应，得对苯氨甲酰苯甲酸甲酯(II)；
(2)在无水条件下，化合物(II)和2，5-二氯-2，5-二甲基己烷付克环合，得4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘)氨甲酰]苯甲酸甲酯(III)； (3)化合物(III)水解得产物他米巴罗汀(I)。 具体实施方式：
发明人更进一步通过实施例详细描述本发明。 实施例
实例一2，5-二氯-2，5-二甲基己烷的制备
将24克2，5-二甲基-2，5-己二醇加入400ml浓盐酸中，室温下搅拌2小时，抽滤出固体后溶解于
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50ml二氯甲烷中，水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得白色固体24.4克，收率81％，熔点
65～66℃。
实例二对苯氨甲酰苯甲酸甲酯(II)的制备
将24.4克对氯甲酰基苯甲酸甲酯溶于200ml无水二氯甲烷中，再加入25ml三乙胺，然后缓慢加入30ml
苯胺，保持内温在0～5℃，滴加完毕后室温下搅拌2小时，抽滤出固体，水洗至中性，干燥，得淡黄色粗
品，用乙醇重结晶得类白色固体27.3克，收率87％，熔点：194℃～196℃。
H-NMR(CDCl3)δ：3.95(3H，s，CH3)；7.19(1H，t，芳香H)；7.38(2H，t，芳香H)；7.64(2H，d，芳香H)；7.91(2H，d，
1
芳香H)；7.97(1H，s，NH)；8.12(2H，d，芳香H)。
实例三4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘)氨甲酰]苯甲酸甲酯(III)的制备
将27.2克化合物(II)加入200ml无水二氯甲烷中，再依次加入27克无水三氯化铝和35克2，5-
二氯-2，5-二甲基己烷，保持内温在-5～-10℃下，搅拌2小时。然后将反应物缓慢倒入250ml冰水
中，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取(60ml×2)，合并有机层，水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，
减压浓缩得黄褐色残留物，用正己烷重结晶得深黄色固体，再用甲醇/水混合溶剂重结晶，得20克淡黄色
固体，收率52％，熔点：212℃～215℃。
H-NMR(CDCl3)δ：1.28(6H，s，CH3×2)；1.31(6H，s，CH3×2)；1.70(4H，s，CH2×2)；3.96(3H，s，COCH3)；
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7.31(1H，d，芳香氢)；7.44(1H，d，芳香氢)；7.52(1H，d，芳香氢)；7.73(1H，brs，NH)；7.92(2H，d，芳香氢)；8.14
(2H，d，芳香氢)。
实例四4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘)氨甲酰]苯甲酸(I)的制备
将20克化合物(III)加入150ml甲醇中，再加入10％的氢氧化钠溶液20毫升，混合液在30～40℃
下搅拌1小时，反应液冰水冷却后，用2N盐酸调节PH至3～4，得白色固体，抽滤出固体，用甲醇/水混
合溶剂重结晶得17.4克白色晶体，收率91％，熔点：186℃～188℃。
H-NMR(CDCl3)δ：1.24(12H，s，CH3×4)；1.64(4H，s，CH2×2)；7.30(1H，d，芳香氢)；7.59(1H，d，
1
芳香氢)；7.68(1H，s，芳香氢)；8.06(4H，s芳香氢)；10.26(1H，s，NH)；13.25(1H，brs，羧基)。
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