河北医药２０１６年１２月第３８卷第２４期ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２—７３８６．２０１６．２４．０３４ Ｈｅｂｅｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１６，Ｖｏｌ ３８ Ｄｅｃ Ｎｏ．２４ ・综述与讲座・ 过敏性紫癜遗传易感性研究进展 燕晶晶 杜军兴边莉 【摘要】过敏性紫癜又被称为亨一许紫癜，是一种由多基因遗传决定、多种环境因素共同作用引起的由自身免疫 反应介导产生的以累及毛细血管和细小血管为主的变态反应性疾病，其不仅临床表现变化多端，涉及多器官、多系 统，而且其发病机制也十分复杂，至今尚未完全阐明。在关于过敏性紫癜的遗传因素对发病的影响方面，目前相关研 究已发现过敏性紫癜与遗传易感性关系密切，并且发现过敏性紫癜的发病并非是单一基因发生变化的结果，而是与 人类白细胞抗原（ＨＬＡ）基因、人类血管紧张素转换酶（ＡＣＥ）基因等相关。本文综述近些年过敏性紫癜及其重要症型 过敏性紫癜性肾炎遗传易感性的研究现状。 【关键词】过敏性紫癜；基因；人类白细胞抗原；人类血管紧张素转换酶 【中图分类号】 Ｒ ５５４．６ 【文献标识码】 Ａ 【文章编号】 １００２—７３８６（２０１６）２４—３７９６—０５ 过敏性紫癜（ａｎａｐｈｙｌａｃｔｏｉｄ ｐｕｒｐｕｒａ，ＡＰ），又被称 为亨一许紫癜（Ｈｅｎｏｃｈ—Ｓｃｈ ｎｌｅｉｎ ｐｕｒｐｕｒａ，ＨＳＰ），是一种 系统性血管炎，主要累及毛细血管和细小血管，由自身 炎症反应相关，如热休克蛋白（ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ， ＨＳＰ）７０基因、肿瘤坏死因子ｏ【（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ— 免疫反应介导，临床上可表现为非血小板减少性紫癜、 关节炎、腹痛、胃肠道出血及多脏器受累¨』。根据所 累及部位不同分为单纯型、关节型、腹型、肾型及混合 型，其中肾型即过敏性紫癜性肾炎（Ｈｅｎｏｃｈ．Ｓｃｈｎｌｅｉｎ ｐｕｒｐｕｒａ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ，ＨＳＰＮ）导致的后果最为严重，决定该 ａｌｐｈａ，ＴＮＦ．仪）基因等，是一类非经典的ＨＬＡ基因。在 完成ＨＬＡ区域全部基因序列的测定和基因图谱绘制 的基础之上，研究者已发现与免疫系统有关的基因占 该区的３９．８％［４ｊ。既往相关研究也表明，多种自身免 疫性疾病的发生与ＨＬＡ基因密切相关，且该关联性大 于人类基因组（ｇｅｎｏｍｅ）中其他区域与自身免疫性疾 病的关联性 』，即ＨＬＡ基因是机体对疾病易感的主要 遗传物质之一。 １．１ ＨＩＡ－Ｉ类基因 研究证实ＨＬＡ—Ｉ类基因Ａ、Ｂ 病的远期预后。本病好发于儿童，也可累及成人。该 病确切的病因病机至今尚未完全阐明，当前多认为 ＨＳＰ可能是具有遗传背景的个体在多种不明过敏原或 感染原的作用下引发由ＩｇＡ介导的系统性免疫性血管 炎 ，是遗传与环境因素共同作用的结果。随着科学 技术的不断进步，研究者在对ＨＳＰ的研究当中也越来 越重视遗传因素的影响。目前已发现了一些与ＨＳＰ、 ＨＳＰＮ发生相关的基因，主要是ＨＬＡ、ＡＣＥ等基因 Ｊ。 因此，笔者对近些年来有关ＨＳＰ、ＨＳＰＮ遗传易感性的 抗原或等位基因与ＨＳＰ的关联。１９７７年Ｎｙｕｌａｓｓｙ等 首次发现ＨＬＡ—Ｂ１８、Ｂ２７、Ｂｗ３５与ＨＳＰ的相关性，之后 １９８５年田军、１９９０年Ａｒｅｌｌａｎｏ等和２００１年Ａｍｏｌｉ等的 相关研究均发现在ＨＳＰ及ＨＳＰＮ的发病过程当中有 ＨＬＡ—Ｂ３５的参与，说明ＨＬＡ—Ｂ３５是ＨＳＰ发病的易感 基因，而１９９７年韩秀萍有关ＨＳＰ的研究结果显示与 对照组相比，实验组ＨＩＡ．Ｂ１３、Ｂ３５及Ｂ４０抗原频率均 明显增高；１９９０年Ａｒｅｌｌａｎｏ等国外学者报道ＨＬＡ． Ａｗｌ９、Ａｗｌ９一Ｂ３５参与了ＨＳＰ的发病，而１９９７年韩秀 萍等国内学者的相关研究则显示，ＨＳＰ患者ＨＬＡ— Ａ３０＋３１抗原频率较对照组明显增高 Ｊ。 １．２ ＨＬＡ－Ⅱ类基因研究发现，ＨＳＰ的易感性可能 研究现状进行了总结，现做如下论述。 ｈｕｍａｎ ｌｅｕｃｏｃｙｔｅ ａｎｔｉｇｅｎ ＨＬＡ １ 人类白细胞抗原（ ， ）．基因 ＨＬＡ由存在于细胞表面的糖蛋白分子组成，为人 类主要组织相容性复合体（ＭＨＣ），其编码基因位于人 染色体６ｐ２１．３上，编码区主要包括Ｉ类基因如ＨＬＡ． Ａ、Ｂ、ｃ等，ＨＬＡ－Ｉ类抗原是其编码产物，主要功能是 将细胞质中产生的肽呈递给ＣＤ８ Ｔ 细胞；Ⅱ类基因如 ＨＬＡ—ＤＰ、ＤＲ、ＤＱ基因等，ＨＬＡ．Ⅱ类抗原是其编码产 与ＨＬＡ－ＤＲＢ１ Ｏ１、ＤＲＢ１ １１等基因密切相关，而 ＨＳＰ的保护性则可能与ＤＲＢ１ ０７基因有关；Ａｍｏｌｉ等 也研究发现，在ＨＳＰ患者体内，ＨＬＡ—ＤＲＢ１ Ｏ１基因 明显升高，而ＤＲＢ１ ０７基因则明显降低；有学者通过 对蒙汉儿童ＨＳＰ与ＨＬＡ－ＤＲＢ１基因相关性进行研究， 结果发现与对照组相比，汉族儿童ＨＳＰ患者ＨＬＡ— 物，主要功能是将胞内小囊泡中降解的肽呈递给ＣＤ４ Ｔ 细胞；ｌｌＩ类基因的编码产物是一些细胞因子，多与 作者单位：０５００５１ 石家庄市，河北省直机关第一门诊部（燕晶 晶）；河北省石家庄市中医院（杜军兴、边莉） ＤＲＢ１：ｌ：０１基因频率升高，ＤＲＢ１ ０８基因频率降低， 而蒙古族儿童ＨＳＰ患者ＨＬＡ．ＤＲＢ１ １１基因频率则 可北医药２０１６年１２月第３８卷第２４期Ｈｅｂｅｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１６，Ｖｏｌ ３８ Ｄｅｃ Ｎｏ．２４ 升高，以上差异均有统计学意义，进而得出民族的不同 管皖珍等¨ 通过研究发现，ＨＳＰ组ＴＮＦ一 一３０８ 可能引起ＨＳＰ患者的易感和保护基因发生变化的推 论。此外，１９９６年Ｊｉｎ等的研究显示，与对照组相比， 位点的ＡＡ基因型及Ａ等位基因的频率高于对照组， 差异有统计学意义，提示ＴＮＦ一仅一３０８位点基因多态 性与ＨＳＰ易感性有相关性，此外从统计学的角度分 析，与非肾脏损害亚组相比，肾损害亚组基因型的频率 ＨＳＰ患者中ＨＬＡ．ＤＱＡ１ ０３０１等位基因明显升高，但 韩秀萍等国内学者通过研究则做出了与对照组相比 ＨＬＡ—ＤＱ３、ＤＱ６基因频率明显降低的相关报道 ６ Ｊ。 １．３ ＨＬＡ—ｍ类基因ＨＳＰ７０基因主要包括ＨＳＰ７０．１、 ＨＳＰ７０－２和ＨＳＰ—ｈｏｍ。ＨＳＰ７０—２基因的１２６７位点表现 差异和等位基因的频率差异均无意义，此表明肾损害 的发展与ＴＮＦ． 一３０８位点基因多态性并不相关。然 而，Ｙａｎｇ等¨ 为了研究ＴＮＦ一仅一３０８位点基因的多态 为Ａ／Ｇ多态性 Ｊ，但这一现象在蛋白质的翻译过程当 中并不影响氨基酸的排序，其意义主要在于对 ＨＳＰ７０ｍＲＮＡ的表达产生影响，与ＡＧ以及ＡＡ型的 ＨＳＰ７０ｍＲＮＡ相比，ＧＧ纯合基因型的表达相对较低， 并因此造成ＨＳＰ７０的表达发生相应变化 。国内也 有研究发现，与健康对照相比，ＨＳＰ的患儿ＨＳＰ７０ ｍＲ— ＮＡ水平升高 ｊ。既往文献研究表明，ＨＳＰ７０ ２基因的 多态性与自身免疫性疾病如强直性脊柱炎、ＳＬＥ等的 发生发展密切相关。 管皖珍等 。。的研究结果显示，一方面，与对照组 相比，ＨＳＰ组中ＧＧ纯合基因型的频率明显升高，表明 ＧＧ纯合基因型可能作为某种遗传学易感因素参与了 ＨＳＰ的发病；另一方面，肾脏损害亚组和非。肾脏损害亚 组均无明显基因型频率差异，表明该多态性并不增加 ＨＳＰＮ的易感性。 ＨＳＰ７０．ｈｏｒｎ＋２４３７Ｔ／Ｃ多态位点可以导致苏氨酸 （Ｔｈｒ）替换其４９３位的编码产物——蛋氨酸（Ｍｅｔ）。 相关研究表明，ＨＳＰ７０一ｈｏｒｎ蛋白作为分子伴侣的效率 能够被苏氨酸残基（ｃ等位基因）的中性化所减弱，而 ＨＳＰ７０具有与ＨＬＡ。Ｉ类分子中苏氨酸结合部分相似 的区域，这在一定程度上表明ＨＳＰ７０的肽结合特异性 可能受到ＨＳＰ７０．ｈｏｎｒ的不同单体型的影响，从而成为 疾病易感的相关因素之一＿ｌ 。 徐锦雯等¨ 研究了ＨＳＰ７０一ｈｏｎｒ基因＋２４３７Ｔ／Ｃ 多态性与儿童ＨＳＰ的相关性，结果表明，ＴＣ和ＣＣ基 因型的儿童较之ｒＩ１１基因型者ＨＳＰ风险可增加１８．８３ 倍，表明ＨＳＰ７０．ｈｏｒｎ基因＋２４３７Ｔ／Ｃ多态性与儿童 ＨＳＰ的发病之间具有密切关系，但研究同时表明在对 肾脏的损害上，ＨＳＰ７０－ｈｏｍ多态性无明显影响。 ＴＮＦ．仅基因启动子上存在有许多单核苷酸多态性 （ｓｉｎｇｌｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ，ＳＮＰｓ）位点，如一３０８ （Ｇ／Ａ）、一４１９（Ｇ／Ｃ）及一１０３１（Ｔ／Ｇ）等。既往研究 表明，ＴＮＦ．ｏ【基因启动子的多态性主要通过影响ＴＮＦ一 的表达量、改变核蛋白或受体结合的方式来实现，在 人类某些感染性疾病、自身免疫性疾病以及肿瘤的发 病过程中发挥重要作用。 性，在进行了将２９例ＨＳＰ患儿作为观察对象，并与３６ 名健康儿童做对比的实验并对实验结果分析之后，作 出了ＴＮＦ．ｏ【一３０８位点基因多态性与ＨＳＰ之间无明显 关系的不同报道。 ２人类血管紧张素转换酶（ＡＣＥ）基因 ＡＣＥ是一种外肽酶，为金属蛋白酶的一种，主要 作用是将血管紧张素Ｉ转化成具有强烈缩血管作用的 血管紧张素１１；此外ＡＣＥ还能够催化具有促血管舒张 作用的缓激肽水解，抑制其活性＿１ 。 ＡＣＥ的编码基因位于染色体１７ｑ２３上，包含有２５ 个内含子和２６个外显子，其１６号内含子上有１个 ２８７ ｂｐ序列的插人与缺失，即ＡＣＥ基因的Ｉ＇Ｄ多态 性 。人类存在ＩＩ型、ＩＤ型以及ＤＤ型３种基因型。 ＡＣＥ基因的Ｉ／Ｄ多态性影响肾素一血管紧张素系统 （ＲＡＳ）的活性，和心血管病、肾病的发病关系密切。 Ｚｈｏｕ等¨ 通过研究ＡＣＥ基因的插入或缺失多态 性，发现在ＨＳＰＮ中ＤＤ基因型的频率比较高，特别是 ＨＳＰＮ的患儿存在大量蛋白尿及肉眼血尿时更加明 显，而ＩＤ基因型则较常见于合并有肾功能不全的 ＨＳＰＮ患儿，两种基因型在ＨＳＰＮ的缓解期也较高，推 测ＡＣＥ基因中基因型的缺失可能在ＨＳＰＮ的发生、发 展中发挥一定作用。Ｏｚｋａｖａ等¨纠则研究发现，ＤＤ基 因型与细胞和血清中ＡＣＥ的水平相关，并且可以使血 管紧张素Ⅱ的水平上升，缓激肽的水平下降；赵培伟 等＿１钊通过运用Ｍｅｔａ分析法研究血管紧张素转换酶基 因插入／缺失多态性与过敏性紫癜及紫癜性肾炎之间 的相关性，结果发现ＨＳＰ及其ＨＳＰＮ患者携带Ｄ等位 基因的频率较健康对照组增高，说明ＡＣＥ基因的多态 性与ＨＳＰ及ＨＳＰＮ存在较高的相关性，推测ＡＣＥ Ｉ／Ｄ 的多态性可能与ＨＳＰ与ＨＳＰＮ的发病密切相关。 ３ 内皮型一氧化氮合酶（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌＮＯＳ。ｅＮＯＳ）基因 ｅＮＯＳ是ＮＯＳ重要的同工酶，主要表达于血管内 皮以及血小板中等，与原生膜所包围的细胞及与细胞 内的高尔基体膜联合，具有在血管内产生一氧化氮 （ＮＯ）及协助调节血管的功能。 ｅＮＯＳ的编码基因是１３５ ｋＤａ的蛋白，位于染色体 Ｅ医药２０１６年１２月第３８卷第２４期Ｈｅ 』 塑 ！鱼 ｌＶ 塑 ： ７ｑ３５（Ｒ）上 。目前研究已发现十几种ｅＮＯＳ基因 普遍存在。ＨＳＰ患儿的Ｐ．选择素基因一２１２３位点的 的多态性位点，如Ｇ８９４Ｔ、Ｔ－７８６Ｃ、Ａ２７Ｃ等。ｅＮＯＳ能 够诱导内皮细胞活化，进而释放ＮＯ和大量细胞因子， ＧＧ基因型的频率以及Ｇ等位基因的频率均显著高于 正常对照组；与非ＨＳＰＮ患儿相比，ＨＳＰＮ患儿Ｐ一选择 素基因一２１２３位点上的各基因型以及等位基因频率 的分布均无统计学意义，表明ＨＳＰ的发病或许与Ｐ－选 择素基因一２１２３位点上的ＧＧ基因型相关。 ５纤维蛋白原【ＦＧ）基因 在白细胞游走、迁移以及粘附过程当中发挥影响，此外 还能影响粘附因子的活性，最终损伤血管壁、肾脏等 组织。 安锦丹等¨引通过对ｅＮＯＳ基因多态性与成人过 敏性紫癜的关系进行研究，发现与正常对照组相比， ｅＮＯＳ基因Ｇ一８９４Ｔ的多态性具有明显差异；而与非 ＦＧ是一种由肝脏合成的具有凝血功能的大分子 量糖蛋白，平常以溶解状态存在于血液当中，在有凝血 ＨＳＰＮ组的ＨＳＰ患者相比，ＨＳＰＮ组的ＨＳＰ患者ｅＮＯＳ 基因Ｇ．８９４Ｔ的多态性无明显差异；此外还发现，与正 常对照组相比，ＨＳＰ／ＨＳＰＮ组的位于Ｇ－８９４Ｔ基因位点 上的ＧＧ基因型以及Ｇ等位基因的频率均明显升高， 提示ＧＧ基因型和Ｇ等位基因与ＨＳＰ和ＨＳＰＮ的发病 相关，而Ｔ等位基因则发挥保护作用。但Ａｍｏｌｉ等 的相关研究则显示，ｅＮＯＳ基因的Ｇ２９８Ａ（Ｇ８９４Ｔ）位 点与ＨＳＰ易感性不相关。 ４ Ｐ一选择素基因 Ｐ．选择素是相对分子质量为１４０ ０００的糖蛋白， 为粘附分子的一种，主要存在于血管内皮细胞的Ｗｅｉ— ｂｅｌ—Ｐａｌａｄｅ小体膜上及血小板 颗粒膜上，在受到组 织胺、凝血酶、佛波酯和钙离子载体的刺激后，其迅速 在质膜上表达，缺氧／再氧化或氧自由基也可诱导表 达，作用主要是介导粒细胞和单核细胞在内皮细胞表 面的滚动、粒细胞和单核细胞与血小板的黏附，与炎 症、免疫损伤及血栓的形成等密切相关 。Ｇｏｋ 等＿２ 的研究结果显示，ＨＳＰ患者肾组织中Ｐ．选择素和 外周血中Ｐ．选择素的表达均增强，且两者表达的水平 呈相关性，此外，肾脏病理类型的病变部位还与Ｐ一选 择素的表达相一致。Ｓｅｇａｗａ等 的研究表明，Ｐ一选 择素并不表达在健康人群肾脏上皮细胞的表面，但是 表达在肾小球肾炎患者或动物模型的肾脏上皮细胞 上，并且肾小球和肾小管上的表达均较为显著，此与细 胞浸润密切相关。 Ｐ．选择素的编码基因位于染色体１ｑ２１～２４上，所 含外显子和内含子的数量分别为１７个和１６个。研究 发现，氨基酸的改变与Ｐ．选择素基因一２１２３位点的基 因多态性并不相关，但是Ｐ．选择素基因的转录却与Ｐ． 选择素基因一２１２３位点的基因多态性密切相关，同时 Ｐ一选择素在体内的浓度也伴随其基因转录效率的不同 而变化，从而可能对某些疾病的发生与发展产生影 响 。 李晶等 通过研究发现，在中国北方地区汉族儿 童中Ｐ一选择素基因的启动子区一２１２３位点的多态性 因素作用下，纤维蛋白原会迅速转变成为纤维状结构， 进而形成血栓以阻止出血。纤维蛋白原的生成除了与 遗传和生活方式有关系以外，还是一种与炎症和应激 有关的蛋白，是血栓栓塞相关疾病的危险因素，其异常 升高，可引起高黏滞血症，而既往有文献报道ＨＳＰ患 儿的急性期存在高黏滞血症，能够促使血栓形成。 ＦＧ的编码基因位于染色体４ｑ２３～３２上，基因序 列含有众多变异，某些基因位点的多态性与血浆纤维 蛋白原的水平密切相关Ｌ２引。Ｔｈｏｍａｓ等 通过研究吸 烟者与非吸烟者Ｂ纤维蛋白原基因启动子区域的变 化和血浆纤维蛋白原表达水平之间相关性，结果显示 ＦＧＢ－４５５Ａ／Ｇ基因能够升高机体内部血浆纤维蛋白原 的水平，且这一作用具有相对性。现在的研究大 多认为，在疾病的发生过程当中，纤维蛋白原基因的多 态性是通过影响血浆纤维蛋白原的水平变化而致病， 并不是直接发挥调节作用。 既往研究发现正常人群纤维蛋白原Ｂ基因 （ＦＧＢ）一１４８Ｃ／Ｔ、一４４８Ｇ／Ａ、一４５５Ｇ／Ａ位点上的等 位基因分别以Ｔ、Ａ一、Ａ等位基因为主，但邓琳菲 等 通过研究ＨＳＰ患儿血浆纤维蛋白原水平及基因 多态性，结果却显示，ＨＳＰ患儿体内ＦＧＢ一４４８Ｇ／Ａ位 点上的ＧＧ型以及一４５５Ｇ／Ａ位点上的ＧＧ型的出现 频率显著增高，同时还显示，一１４８Ｃ／Ｔ位点上的ｃ等 位基因、一４４８Ｇ／Ａ位点上的Ｇ等位基因以及ＦＧＢ一 ４５５Ｇ／Ａ位点上的Ｇ等位基因的出现频率也显著增 高，此与既往研究并不相同；此外，邓琳菲等还通过对 不同基因型发生ＨＳＰ的ＯＲ值进行计算，得出ＦＧＢ一 ４５５Ａ／Ｇ位点上的ＧＧ型为２．３９（９５％ＣＩ，１．６６～ ３．３９），进而推断该类型基因或许为导致ＨＳＰ发病的 危险因素之一。 ６ 巨噬细胞移动抑制因子（ＭＩＦ）基因 ＭＩＦ是一种前炎症细胞因子，多由Ｔ淋巴细胞和 巨噬细胞产生，主要通过引起巨噬细胞在炎症局部浸 润，并抑制其移动，同时使其分泌ＩＬ一１、ＴＮＦ．仪等细胞 因子，进而致使肾脏损伤，而活化的巨噬细胞还可自分 可北医药２０１６年１２月第３８卷第２４期Ｈｅｂｅｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１６．Ｖｏｌ ３８ Ｄｅｃ Ｎｏ．２４ Ｓｃｈ ｎｌｅｉｎ ｐｕｒｐｕｒａ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ Ｉｎｔ，２０１１，１５：３７２．３７８． ３７９９ 泌ＭＩＦ，进一步加重肾组织内炎症反应，最终形成恶性 循环。 ４ Ｂｅｃｋ Ｓ，Ｇｅｒａｇｈｔｙ Ｄ，Ｉｎｏｋｏ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ ｇｅｎｅ ｍａｐ ｏｆ ａ ｈｕｍａｎ ｍａｊｏｒ ｈｉｓｔｏ—ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｃｏｍｐｌｅｘ．Ｎａｔｕｒｅ，１９９９，４０１：９２１． 人ＭＩＦ的编码基因定位于染色体２２ｑｌ１．２，在一 １７３（Ｇ／Ｃ），＋６５６（Ｃ／Ｇ）和＋２５４（Ｔ／Ｃ）处均有多态性 ５陈竺主编．医学遗传学．第ｉ版．北京：人民卫生出版社，２００１．１７２． ６于少飞，任少敏．ＨＬＡ与过敏性紫癜遗传易感性研究进展．第１版， ２００５，３７：５３０－５３２． 位点存在，并在一７９４处存在有ＣＡＴＴ（５—７）串联重 复序列。以上所述多态性位点中，与疾病关系最密切 的是ＭＩＦ一１７３（Ｇ／Ｃ）位点ＳＮＰｓ。 ７ Ｍｉｌｎｅｒ ＣＭ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ ＲＤ．Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｔｈｒｅｅ ＭＨＣ— ｌｉｎｋｅｄ ＨＳＰＴ０ ｇｅｎｅｓ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ，１９９２，３６：３５７．３６２． ８ Ｐｏｃｉｏｔ Ｆ，Ｒｏｎｎｉｎｇｅｎ ＫＳ，Ｎｅｒｕｐ Ｊ．Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ＭＨＣ—ｌｉｎｋｅｄ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ７０ｆ ＨＳＰＴＯ一２）ａｎｄ ＨＳＰ７０一Ｈｏｍ 郭磬等 研究发现，ＭＩＦ一１７３Ｇ／Ｃ位点上在人群 中检测到了３种基因型，其中突变纯合子ＣＣ型仅见 ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｉｎｓｕｌｉｎ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ（ＩＤＤＭ）．Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｉｍ－ ｍｕｕｏｌ，１９９３，３８：４９１－４９５． 于ＨＳＰＮ组，ＭＩＦ－１７３Ｇ／Ｇ基因多态基因型的分布有统 计学意义。与健康对照组相比，ＨＳＰＮ组的ＭＩＦ突变 基因型频率明显增高，同时患病风险２４倍于正常型。 该研究表明ＨＳＰＮ发生的易感基因之一可能是Ｃ等位 基因，而ＭＩＦ一１７３Ｇ／Ｃ的多态性参与ＨＳＰＮ的发生。 但Ａｍｏｌｉ等 的研究则未发现单纯ＨＳＰ组、ＨＳＰＮ组 与健康对照组中存在ＭＩＦ一１７３Ｇ／Ｃ多态性等位基因 和基因型的差异。 ７其他基因 Ａｍｏｌｉ等 。。对ＨＳＰ患者细胞间粘附分子一１ （ＩＣＡＭ．１）的基因多态性进行了研究，结果发现拥有密 码子２４１的Ｒ／Ｇ时发生成人肾病后遗症的几率可以 减少，而不携带密码子４６９Ｋ／Ｅ基因型的ＨＳＰ患者可 以减少胃肠道并发症的几率。杨军等 通过研究发 现，甘露糖结合凝集素基因（ＭＢＬ）第５４号密码子的 基因多态性存在是ＨＳＰ易感基因的可能性。吴春蕾 等 研究了血管紧张素原（ＡＧＴ）基因多态性与ＨＳＰ 和ＨＳＰＮ之间的相关性后，发现ＡＧＴＭ２３５Ｔ基因型与 中国儿童ＨＳＰ、ＨＳＰＮ发病有关。 由上可知，ＨＳＰ与遗传易感性之问的关系密切，而 众多研究也从多方面提示ＨＳＰ发病并非单一基因发 生变化的结果。虽然个别遗传基因在不同的ＨＳＰ研 究当中检测结果存在差异，但这可能与种群、环境、研 究对象的入选偏倚及样本量不同等因素的影响有关， 今后随着人类科学技术的不断进步，通过运用最新的 科技成果及更加完善、周密的实验标准进一步科学、合 理的识别参与ＨＳＰ发病的遗传基因，进而分析各个遗 传基因之间的相互关系，及其与种群、环境等因素相互 作用的致病机制将是工作的研究重点。 参考文献 １ Ｒｅａｍｙ ＢＶ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＰＭ．Ｌｉｎｄｓａｙ ＴＪ．Ｈｅｎｏｃｈ—Ｓｃｈ ｎｌｅｉｎ ｐｕｒｐｕｒａ．Ａｍ Ｆａｍ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，２００９，８０：６９７－７０４． ２ Ｓａｕｌｓｂｕｒｙ ｆＴｒ．Ｈｅｎｏｃｈ—Ｓｃｈ ｎｌｅｉｎ ｐｕｒｐｕｒａ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏ１．２０１０． ２２：５９８－６０２． ３ Ｔａｂｅｌ Ｙ，Ｍｉｒ Ｓ，Ｂｅｒｄｅｌｉ Ａ．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ８ ｇｅｎｅ ２７６７ Ａ／Ｇ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｎｃｒｅａ—－ｓｅｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ Ｈｅｎｏｃｈ—— ９陶娟，刘亚强，李延，等．热休克蛋白７Ｏ在过敏性紫癜中的表达及其 Ｉ临床意义．中国皮肤性学杂志，２００８，２２：７７－７９． １０管皖珍，杨小凤，袁杨刚，等．热休克蛋白７０—２和肿瘤坏死因子ａ 基因多态性与儿童过敏性紫癜相关性研究．中国循证儿科杂志， ２０１３，８：２２４－２２７． １１徐锦雯，赵丽萍，朱春华，等．热休克蛋白７０－ｈｏｍ基因多态性与儿 童过敏性紫癜的相关性．南京医科大学学报（自然科学版），２０１２， ３２：１０７５－１０７８． １２ Ｙａｎｇ ＹＨ，Ｌａｉ ＨＪ，Ｋａｏ ＣＫ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ—ｂｅｔａ ｇｅｎｅ ｐｒｏｍｏｔｅｒ Ｃ－５０９Ｔ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ａｎｄ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ Ｈｅｎｏｃｈ—Ｓｃｈ ｎｌｅｉｎ ｐｕｒｐｕｒａ．Ｐｅｄｉａｔｒ Ｎｅｐｈｒｏｌ，２００４，１９： ９７２－９７５． １３ Ｓａｙｅｄ～Ｔａｈａｔａｈａｅｉ ＦＡ，Ｏｏｓｔｒａ ＢＡ．Ｉｓａａｃｓ Ａ，ｅｔ ａ１．ＡＣＥ ｐｏｌｙｍｏｒ． ｐｈｉｓｍｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓ．２００６．９８：１１２３．１１３３． １４ Ｚｈｏｕ Ｊ．Ｔｉａｎ Ｑ．Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ—ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ｇｅｎｅ ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ／ｄｅｌｅｔｉｏｎ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｃｈｉｌ～ｄｒｅｎ ｗｉｔｈ Ｈｅｎｏｃｈ—Ｓｃｈ ｎｌｅｉｎ ｐｕｒｐｕｒａ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ． Ｈｕａｚｈｏｎｇ ＵｎｉｖＳｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇ Ｍｅｄｓｃｉ，２００４，２４：１５８－１６１． １５ Ｏｚｋａｙａ Ｏ，Ｓｏｙｌｅｍｅｚｏｇｌｕ Ｏ，Ｇｏｎｅｎ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｎｉｎ—ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ：ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｏ Ｈｅｎｏｃｈ—Ｓｃｈ ｎｌｅｉｎ ｐｕｒｐｕｒａ ａｎｄ ｒｅｎａｌ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ．Ｃｌｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，２００６，２５：８６１－８６５． １６赵培伟，李瑛，何学莲，等．血管紧张素转换酶基因插人／缺失多态 性与过敏性紫癜及紫癜性’肾炎相关性研究Ｍｅｔａ分析．中国实用儿 科杂志，２０１ １，２６：７６７－７６９． １７ Ｎａｒｙ Ｇ，Ｋｏｎｃｚ Ａ，Ｔｅｌａｒｉｃｏ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｃｅｎｔｒａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｎｉｔｉｒｃ ｏｘｉｄｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｒｈｅｕｍａ—－ｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏ－－ ＳＵＳ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ，２０１０，１２：２１０． １８安锦丹，于晶，梅松柳，等．ｅＮＯＳ基因多态性与成人过敏性紫癜的 关系．牡丹江医学院学报，２０１２，３３：１－３． １９ Ａｍｏｌｉ ＭＭ，Ｇａｒｃｉａ—Ｐｏｒｒｕａ Ｃ，Ｃａｌｖｉｏ ＭＣ，ｅｔ ａ１．Ｌａｃｋ ｏｆ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅ— ｔｗｅｅｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｎｉｔｉｒｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ａｎｄ Ｈｅｎｏｃｈ－Ｓｃｈ ｎｌｅｉｎ ｐｕｒｐｕｒａ．Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，２００４，３１：２９９－３０１． ２０ Ｄｏｌｅ ＶＳ，Ｂｅｒｇｍｅｉｅｒ Ｗ，Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ＨＡ，ｅｔ ａ１．Ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｌａｔｅｌｅｔｓ ｉｎｄｕｃｅ Ｗｅｉｂｅｌ～Ｐａｌａｄｅ—ｂｏｄｙ ｓｅｃ—ｒｅｔｉｏｎ ａｎｄ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ｒｏｌｌｉｎｇ ｉｎ ｖｉｖｏ：ｒｏｌｅ ｏｆ Ｐ—ｓｅｌｅｃｔｉｎ．Ｂｌｏｏｄ，２００５，１０６：２３３４—２３３９． ２１ Ｇｏｋ Ｆ，Ｕｇｕｒ Ｙ，Ｏｚｅｎ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ—ｒｅｌａｔｅｄ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｈｅｎｏｅｈ—Ｓｃｈ ｎｌｅｉｎ ｖａ—ｓｃｕｌｉｔｉｓ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ Ｉｎｔ，２００８，２８：３１３－３１６． ２２ Ｓｅｇａｗａ Ｃ，Ｗａｄａ Ｔ，Ｔａｋａｅｄａ Ｍ，ｅｔ ａｌ Ｉｎ ｓｉｔｕ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｓｏｌｕｂｌｅ ｆｒｏｍ ｏｆ Ｐ－ｓｅｌｅｃｔｉｎ ｉｎ ｈｕ—ｍａｎ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅ ｐｈｒｉｉｒｅ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ，１９９７，５２：１０５４一 ｌ０６３． ２３ Ｚｉｎｇａｒｅｌｌｉ Ｂ，Ｓａｌｚｍａｎ ＡＬ，Ｓｚａｂｏ Ｃ．Ｇｅｎｅｔｉｃ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ ｒｉ— ｂｏｓｅ）ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ ｉｎｈｉ ｂｉｔｓ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｐ—ｓｅｌｅｃｔｉｎ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ一１ ｉｎ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｓｃｈｅ—ｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ．Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ，１９９８，８３：８５－９０． ２４李晶，王一冰，刘华林，等．过敏性紫癜Ｐ一选择素基因一２１２３位点多 态性检测与临床分析．中国当代儿科杂志，２０１１，１３：２７８－２８１． ２５ Ｔｙｂｊａｅｒｇ－Ｈａｎｓｅｎ Ａ，Ａｇｅｒｈｄｍ—Ｌａｒｓｅｎ Ｂ，Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ ＳＥ，ｅｔ ａ１．Ａ ｃｏｍｍｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎ（Ｇ一４５５一一＞Ａ）ｉｎ ｔｈｅ ｂｅｔａ—ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｉｓ ａｎ （下转３８０２页） ３８０２ ２０１６年１２月第３８卷第２４期Ｈｅｂｅｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１６，Ｖｏｌ ３８ Ｄｅｃ Ｎｏ．２４ 糖体基因区靶向表达载体电转染至人肝细胞中，采用 ２ Ｗｏｏｄ ＷＩ，Ｃａｐｏｎ ＤＪ，Ｓｉｍｏｎｓｅｎ ＣＣ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｃｔｉｖｅ ｈｕｍａｎ ｆａｃ・ ｔｒａ ＶＩＩＩ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＮＡ ｃｌｏｎｅｓ．Ｎａｔｕｒｅ，１９８４，３１２：３３０－３３７． 高水压注射法将载体直接通过尾静脉注射到裸鼠体 ３ Ｓｔｏｉｌｏｖａ—ＭｃＰｈｉｅ Ｓ．Ｖｉｌｌｏｕｔｒｅｉｘ ＢＯ．Ｍｅｒｔｅｎｓ Ｋ．ｅｔ ａ１．３．Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｓｔｒｕｃ— 内，结果显示该载体在小鼠体内得到有效表达，这为血 ｔｕｒｅ ｏｆ ｍｅｍｂｒａｎｅ．ｂｏｕｎｄ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ＶＩＩＩ：ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｆａｃｔｏｒ 友病的基因治疗开拓了新的思路并奠定了基础。 ＶＩＩＩ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ ｗｉｔｈｉｎ ａ ３一ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ ｍａＤ ｄｅｒｉｖｅｄ ｂｙ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｃｒｙｓｔｌａｌｏｇｒａｐｈｙ．Ｂｌｏｏｄ，２００２，９９：１２１５—１２２３． 不得不提的是，随着最近几年一种全新的基因编 ４ Ｓｈｅｎ Ｂ Ｗ。Ｐａｕｌ Ｃｌｉｎｔ Ｓ，Ｃｈｏｎｇ．Ｈｗａｎ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｔｅｒｔｉａｒｙ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ 辑技术ＣＲＩＳＰＲ（规律成簇间隔短回文重复序列）的诞 ｄｏｍａｉｎ ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ＶＩＩＩ．Ｂｌｏｏｄ，２００８，１ １ １：１２４０— １２４７． 生，科学家只需要设计一段几十个碱基的ＣＲＩＳＰＲ，利 ５朱甫祥，刘泽隆，屈慧鸽，等．Ｓｓｐ ＤｎａＢ ｉｎｔｅｉｎ大肠杆菌中介导ＦⅧ重 用靶点特异性的ＲＮＡ将Ｃａｓ９核酸酶带到基因组的具 链和轻链的连接．生物工程学报，２００９，２５：１ １０１—１ １０６． 体靶点上，便能对特定基因位点进行切割导致突变。 ６ Ｐｉｔｔｍａｎ ＤＤ，Ａｌｄｅｒｍａｎ ＥＭ，Ｔｏｍｋｉｎｓｏｎ ＫＮ，ｅｔ ａ１．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ，ｉｍｍｕｎｏ— ｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂ－ｄｏｍａｉｎ－ｄｅｌｅｔｅｄ ｆａｃｔｏｒ 这项技术应用在基因敲除、基因编辑相关的疾病、基因 Ⅷ．Ｂｌｏｏｄ．１９９３，８１：２９２５－２９３５． 的激活和表达等多个领域。ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９还可以作为 ７江海燕，应跃斌，王海彬，等．重组人凝血因子Ⅷ结构改造的研究进 展．药物生物技术，２０１５，２２：６９－７３． 一种精确的基因剪切工具运用在真核细胞的转录 ８ Ｗａｋａｂａｙａｓｈｉ Ｈ，Ｖａｒｆａｊ Ｆ，Ｄｅａｎｇｅｌｉｓ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｓｔａ－ 研究中。将ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９应用在重组ＦⅧ的研究中， ｂｉｌｉｔｙ ｆａｃｔｏｒ ＶＩＩＩ ｖａｒｉａｎｔｓ ｂｙ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈａｒｇｅｄ ｒｅｓｉｄｕｅｓ ａｔ ｔｈｅ Ａ２ 不仅能简化基因编辑操作步骤，更重要的是其精准的 ｄｏｍａｉｎ ｉｎｔｅｒｆａｃｅ．Ｂｌｏｏｄ，２００８，１ １２：２７６１－２７６９． ９ Ｍｉａｏ ＨＺ，Ｓｉｒａｅｈａｉｎａｎ Ｎ，Ｐａｌｍｅｒ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｏｆ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ 定位能极大了提高重组效率，减少因剪切带来的基因 ｆａｃｔｏｒ ＶＩＩＩ ｆｏｒ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ．Ｂｌｏｏｄ，２００４，１０３：３４１２－３４１９． 片段的残留或缺失，这可以提高转染成功率，同样在表 １０ Ｓｅｌｖａｒ￣ＳＲ，Ｓｅｈｅｌｌｅｒ ＡＮ，Ｍｉａｏ ＨＺ，ｅｔ ａ１．Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｏｆ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ＶＩＩＩ ｆｏｒ ｅｆｉｆｃｉｅｎｔ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｄｉｓｐｅｎｓａｂｌｅ 达系统中能使表达的重组ＦⅧ正确折叠，进而提高重 ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ ｌｏｏｐ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，２０１２，１０：１０７一 组ＦⅧ收率。ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９在血友病Ａ的基因治疗方 ｌｌ５． １１ Ｍｅｉ Ｂ，Ｐａｎ Ｃ，Ｊｉａｎｇ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｒａｔｉｏｎａｌ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ａ ｆｕｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ，ｌｏｎｇ－ａｃｔ— 面同样有性的应用前景，相信将这项技术应用在 ｉｎｇ ＰＥＧｙｌａｔｅｄ ｆａｃｔｏｒ ＶＩＩＩ ｆｏｒ ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ Ａ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｂｌｏｏｄ，２０１０，１ １６： 重组ＦⅧ的研究中将具有深远的意义。 ２７０．２７９． 在我国３Ｏ多家血液制品生产厂家中仅有４家生 １２ Ｔｕｒｅｃｅｋ ＰＬ，Ｂｏｓｓａｒｄ ＭＪ，Ｇｒａｎｉｎｇｅｒ Ｍ，ｅｔ ａ１．ＢＡＸ ８５５，ａ ＰＥＧｙｌａｔｅｄ ｒＦ— ＶＩＩＩ ｐｒｏｄｕｃｔ ｗｉｔｈ ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｈａｆｆ－ｌｉ￣．Ｈａｍｏｓｔａｓｅｏｌｏｇｉｅ，２０１２，３２：５２９— 产人凝血因子Ⅷ，且还没有国内公司生产重组ＦⅧ的 ５３８． 产品，产量远远不能满足血友病患者的需求，进口的重 １３王泽．凝血因子Ⅷ在毕赤酵母中的表达．河南师范大学，２０１１．２７． １４孙夏瑜，李杰，武坚锐，等．重组人凝血因子Ⅷ在昆虫表达系统的分 组ＦⅧ以其安全、高效的优势已被越来越多的血友病 泌表达及鉴定．中国优生与遗传杂志，２０１４，２０：１９－２０． 患者所接受。通过转基因技术的进一步发展，相信在 １５赵倩．重组人凝血因子Ⅷ表达质粒的构建及其在ＨｅｐＧ２细胞中的 不久的将来，现今存在的受体产生免疫反应、插入突变 表达．天津医科大学，２０１２．１９． １６ Ｖａｎ Ｄａｍｍｅ Ａ，Ｃｈｕａｈ ＭＫＬ，Ｄｅｌｌ＂Ａｃｅｉｏ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｂｏｎｅ ｍａｌＴＯＷ ｍｅｓｅｎ— 及ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９的脱靶等问题将会得到解决，重组Ｆ ｃｈｙｍａｌ ｃｅｉｌｓ ｆｏｒ ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ Ａ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｕｓｉｎｇ ｒｅｔｏｒｖｉｒｌａ ｖｅｃｔｏｒｓ ｗｉｔｈ Ⅷ的永久性表达的也将会实现。 ｍｏｄｉｉｆｅｄ ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍｉｎａｌ ｒｅｐｅａｔｓ．Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ ｔｈｅ Ｏｆｉｆｃｉａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｗｏｒｌｄ Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ，２００３，９：９４—１０３． 参考文献 １７刘雄吴．利用携带人凝血因子Ⅷ的核糖体基因区打靶载体进行血 １李文卿．重组人凝血因子Ⅷ在中国血友病Ａ患者的有效性及抑制物 友病Ａ基因治疗的研究．中南大学，２００７．２３． 产生的追踪观察．血检与ＩＥ血，２００８，１４：２５７．２６０． （收稿日期：２０１６—０４—１２） （上接３７９９页） ｔｗｅｅｎ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｍｉｇ・ｒａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｆａｃｔｏｒ ｇｅｎｅ（一１７３Ｇ／Ｃ）ｐｏｌｙ— ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ ｂｕｔ ｎｏｔ ｏｆ ｉｓｅｈｅｍｉｃ ｈｅａｒｔ ｄｉｓ— ｍｏｒｐｈｉｓｍ ａｎｄ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，２００６．２４：５７６— ｅａｓｅ．Ａ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ９１２７ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅ Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ Ｃｉｔｙ Ｈｅａｒｔ ５７９． Ｓｔｕｄｙ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，１ ９９７．９９：３０３４—３０３９． ３０ Ａｍｏｌｉ ＭＭ，Ｍａｔｔｅｙ ＤＬ，Ｃａｌｖｉｎｏ ＭＣ，ｅｔ ａ１．Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ａｔ ｅｏｄｏｎ ４６９ ２６ Ｔｈｏｍａｓ ＡＥ，Ｇｒｅｅｎ ＦＲ，Ｋｅｌｌｅｈｅｒ ＣＨ，ｅｔ ａ１．Ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ ａｄ－ｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ－１ ｌｏｃｕｓ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐｒｏｔｅｃ・－ ｇｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｂｅｔａ ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ ｇｅｎｅ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐｌａｓｍａｓ ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ ｔｉｏｎ ａｇａｉｎｓｔ ｓｅｖｅｒｅ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｃｏｍｐｌｉ－ｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｈｅｎｏｅｈ－Ｓｃｈ ｎｌｅｉｎ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｓｍｏｋｅｒｓ ａｎｄ ｎｏｎｓｍｏｋｅｒｓ．Ｊ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ，１９９１，６５：４８７． ｐｕｒｐｕｒａ．Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，２００１．２８：１０１４—１０１８． ４９０． ３１杨军，李成荣，李永柏，等．甘露糖结合凝集素基因多态性与中国汉 ２７邓琳菲，孙利伟，刘愉，等．过敏性紫癜患儿血浆纤维蛋白原水平及 族儿童过敏性紫癜的相关性研究．中国当代儿科杂志，２００３，５：５２３． 基因多态性的研究．临床儿科杂志，２０１ｌ，２９：７５２Ｊ５５． ３２６． ２８郭磐，胡宝金，周红平，等．巨噬细胞移动抑制因子一１７３Ｇ／Ｃ基因 ３２吴春蕾，樊忠民，夏正坤，等．血管紧张素原基因多态性与儿童过敏 多态性与紫癜性肾炎的相关性．实用儿科临床杂志，２０１０，２５：３３３． 性紫癜及紫癜性肾炎的关系．临床儿科杂志，２００９，２７：３１４－３１６． ３３５． （收稿日期：２０１６—０８—０２） ２９ Ａｍｏｌｉ ＭＭ，Ｍａｒｔｉｎ Ｊ，Ｍｉｒａｎｄａ—Ｆｉｌｌｏｙ ＪＡ．ｅｔ ａ１．Ｌａｃｋ ｏｆ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅ．
