偏头痛相关炎性因子的研究进展

· 456 ·中国疼痛医学杂志Chinese Journal of Pain Medicine 2018, 24 (6)doi:10.3969/j.issn.1006-9852.2018.06.012偏头痛相关炎性因子的研究进展*李琴瑶1,2 杨红军1,2△（1广东药科大学附属第一医院神经内科，广州510080；2广州军区广州总医院神经内科，广州510010）摘 要 偏头痛是常见的神经血管性疾病，三叉神经血管学说认为无菌性神经源性炎症是偏头痛发病机制中的关键环节，炎性因子参与了偏头痛的病理生理学过程。如今针对炎性因子降钙素基因相关肽 (calcitonin gene related peptide, CGRP) 及其受体的特异性抗体逐渐成为偏头痛治疗的研究热点，受此启发，本文就偏头痛相关炎性因子的国内外研究进展进行综述，以期为偏头痛药物治疗提供新思路。关键词 偏头痛；CGRP；炎性细胞因子；环氧化酶；一氧化氮 (NO) 偏头痛 (migraine) 是一种常见的反复发作性的介素-1β) [7]表达升高，血浆COX-2 (cyclooxygenase-2, 神经血管性疾病，表现为单侧或双侧搏动样头痛，环氧化酶-2) [8]和PGE2 (prostaglandin-E2, 前列腺可伴有畏光、畏声等先兆症状及自主神经症状。偏素E2)[9]的水平显著高于正常对照组。偏头痛病人头痛在我国的患病率是9.3%，病人以青壮年居多，静脉注射CGRP[10]、PGE2/ PGI2[11] 或NO供体硝酸其中女性患病率大约是男性的3倍[1]。每年约有3%甘油[12]可诱发偏头痛样头痛发作，而经CGRP[13]、的发作性偏头痛转变为慢性偏头痛，而偏头痛慢性硝酸甘油[12,14~16]处理制作而成的偏头痛动物模型广化的高危因素有偏头痛药物滥用、治疗不当、肥胖、泛应用于偏头痛的基础研究。目前国内尚无偏头痛抑郁、教育程度低下、负性生活事件（离婚或丧偶）与炎性因子的相关综述，本文将就偏头痛相关炎性等[2]。慢性偏头痛具有高致残率，同时可伴多种共因子的国内外研究进展进行综述。发病如脑血管疾病、癫痫、重度抑郁等，给家庭和一、降钙素基因相关肽 (calcitonin gene related 社会造成沉重的经济负担，是一个重大的全球公共peptide, CGRP)卫生问题，因此研究偏头痛的致病机制及研发相应CGRP是一种由37个氨基酸组成的血管活性治疗新药物显得尤为重要。神经肽，属于降钙素基因肽超家族，主要作用是舒偏头痛的致病机制尚不清楚。Moskowitz 提出张血管、调节免疫和炎症。CGRP有两种异构体[17]：的三叉神经血管学说认为无菌性神经源性炎症参与α-CGRP广泛表达于中枢和外周神经系统，β-CGRP了偏头痛发作的病理生理过程，是偏头痛发病机主要分布于肠神经末梢。颅脑脉管系统主要由表达制中的关键环节。硬脑膜上的三叉神经血管系统α-CGRP的Aδ和C感觉神经纤维支配。CGRP除(trigeminal-vascular system, TGVS) 被激活后，释了能舒张血管，还能调节神经元的兴奋性，启动并放多种血管活性神经肽，包括降钙素基因相关肽 维持外周敏化和中枢敏化，这是偏头痛发病的关键(calcitonin gene related peptide, CGRP)、P物质(sub-环节。stance P, SP)、神经激肽A (neurokinin A, NKA)，引研究发现偏头痛病人发作期和发作间期血清、发瀑布样级联反应—血管舒张、血浆蛋白渗出、肥脑脊液中CGRP水平较正常人明显升高[5]。偏头痛大细胞脱颗粒，致炎性细胞因子（缓激肽、前列腺素、病人发作期唾液中CGRP水平明显高于发作间期，IL-1、IL-6和TNF-α）释放，产生无菌性神经源性应用曲普坦类药物利扎曲坦后头痛症状缓解，唾液炎症进而促使头痛症状的发作[3]。如今越来越多研CGRP降至基线（发作间期）水平[18]。偏头痛病人究证据表明神经源性炎症参与了偏头痛的病理生理静脉注射CGRP可引起偏头痛样头痛发作[10]，小过程[4]。临床研究发现偏头痛病人血清及脑脊液中鼠腹腔注射和脑室注射CGRP可诱导偏头痛样畏CGRP的表达增多[5]，血浆促炎性细胞因子TNF-α 光行为[13]。临床试验证据显示CGRP受体拮抗剂(tumor necrosis factor-α, 肿瘤坏死因子-α) [6,7]、IL-6 olcegepant和telcagepant及CGRP单克隆抗体能有(interleukin-6, 白介素-6) [6]、IL-1β (interleukin-1β, 白效地缓解及预防偏头痛急性发作[19]，但其作用位点*基金项目：广东省自然科学基金资助项目（No. S2012010009849）；全军医学科技“十二五”科研面上项目（No. CWS11J272）△ 通讯作者 neuroyhj@163.com2018疼痛6期定稿.indd 4562018/6/19 15:20:05中国疼痛医学杂志Chinese Journal of Pain Medicine 2018, 24 (6)· 457 ·尚不清楚。Miller等[20]用人体组织和食蟹猴组织进进行刺激，可引起CGRP释放显著增多[27]。TNF-α行免疫组织化学染色实验，发现CGRP受体拮抗剂可通过促进CGRP转录，刺激前列腺素生成产生痛结合于硬脑膜上的血管平滑肌细胞和三叉神经节上觉过敏，激活脑膜伤害感受器，提高神经元兴奋性，的神经元，提示其可能在血脑屏障外发挥作用。临进而造成持续性头痛[28]。床上常用A型肉毒素 (botulinum toxin type A, BTX-三、环氧化酶和前列腺素(Cyclooxygenase-COX A) 预防慢性偏头痛的急性发作，然而其镇痛机制尚and prostaglandins-PG)不完全明确。慢性偏头痛病人在肉毒素治疗后的血环氧化酶是合成前列腺素的关键限速酶，参与浆CGRP水平显著降低[21]，皮下注射肉毒素可降低了多种炎症反应过程。COX-1是固有酶，分布于胃、硝酸甘油诱导的偏头痛大鼠颈静脉中CGRP和SP肾脏和血小板等正常组织，在生理情况下生成前列水平[22]，提示肉毒素缓解偏头痛的机制可能与抑制腺素、血栓素等介质；而COX-2是诱导酶，多分CGRP释放有关。布于巨噬细胞和淋巴细胞中，通常在炎症等病理情二、炎性细胞因子(pro-inflammatory cytokines)况下诱导产生。前列腺素主要有4类，即PGE2、细胞因子是炎症反应的重要介质，细胞因子及PGI2、PGD2、PGF2α，可由肥大细胞脱颗粒后释放。其受体在中枢神经系统各类细胞中广泛表达，包括前列腺素不仅介导外周炎症，还参与中枢神经系统神经元，提示细胞因子可能作用于神经元受体。促病理生理的调节过程，其中PGE2、PGI2对疼痛的炎性细胞因子（如IL-1，IL-6，TNF-α）在病理状信号处理过程有重要作用。态下可在神经系统内合成、释放。通过中枢或外周研究表明偏头痛病人发作期血浆COX-2水平注射TNF-α或IL-6，可引起痛觉过敏和诱发伤害性显著高于发作间期和对照组[8]，偏头痛发作时病人初级传入神经元的异位活动。炎性细胞因子作为神颈内静脉血液、唾液中PGE2水平明显升高[9]。偏经血管性炎症中的潜在疼痛介质，可诱导脑膜血管头痛病人静脉注射PGE2可引起即刻性偏头痛样头的无菌性炎症，导致偏头痛的发生。痛发作，而静脉注射PGI2造成的是延迟性偏头痛发炎性细胞因子TNF-α、IL-1、IL-6与偏头痛发作[11]，经推测这可能是由血管周围的伤害感受器致作的病理生理机制有关。Yilmaz等[23]关于无先兆敏和血管扩张引起的。经研究发现，COX-1主要存偏头痛(migraine without aura, MwoA)病人的研究提在于大鼠硬脑膜肥大细胞和中小型血管，而COX-2示TNF-α和IL-1β的基因多态性可能与偏头痛的发存在于硬脑膜巨噬细胞和一些含CGRP的轴突[29]。病有关，MwoA病人TNF-α -308 G/A (rs1800629)在硝酸甘油诱导的偏头痛大鼠模型中可见下丘脑和A等位基因和IL-1β + 3953C/T (rs1143634) T等位基下位脑干中COX-2及PGE2表达增多[30]，可能是由因作用更强。临床研究显示慢性偏头痛病人的脑脊核因子-κB (nuclear factor-kappa B, NF-κB) 炎症通路液中TNF-α水平显著升高，且急性头痛发作期血浆激活所介导的。Zhang等[31]通过电刺激大鼠三叉神中IL-6、TNF-α水平明显高于正常对照组[6]，而在经节制作偏头痛模型，检测出偏头痛大鼠三叉神经另外一份关于儿童偏头痛的实验研究中，病人血浆节内COX-2蛋白表达和血浆蛋白外渗增加，同时促炎性因子IL-1α、sTNF-RI 和TNF-α同样是明显用ELISA法测血清CGRP、PGE2表达升高。Neeb升高的[7]。等[32]用IL-1β刺激体外培养的三叉神经节，可诱导Franceschini等[24]利用家族性偏瘫型偏头痛转COX-2 mRNA表达，这种变化呈时间和剂量依赖基因小鼠模型进行基础研究，发现其三叉神经节中性，进一步研究发现COX-2蛋白表达于神经元和炎性因子TNF-α、IL-6、IL-1β的mRNA高表达。胶质细胞里；IL-1β刺激后4小时可见PGE2显著升大鼠硬脑膜应用IL-6可产生剂量依赖的面部和足部高，而使用COX-2抑制剂可完全逆转该现象。非疼痛。万琪课题组[25]观察到头痛宁可抑制偏头痛甾体类抗炎药 (non-steroidal anti-inflammatory drugs, 大鼠硬脑膜和三叉神经节IL-1β的基因转录，提示NSAIDs) 是用于偏头痛急性发作的经典药物，它通头痛宁可能通过下调IL-1β的表达来发挥治疗作用。过抑制COX活性，抑制花生四烯酸转化成前列腺Zhang等[26]应用电生理技术分别记录大鼠脑膜应用素进而止痛，进一步说明硬脑膜炎症和前列腺素激IL-1β、IL-6后其三叉神经节内激活的脑膜伤害感受活脑膜伤害感受器参与了偏头痛的致病过程。器的数目，结果表明IL-1β可激活并提高脑膜伤害四、一氧化氮 (nitric oxide, NO)感受器的机械敏感性，而IL-6则不能。将大鼠三叉NO是由一氧化氮合酶 (nitric oxide synthase, 神经节神经元细胞进行体外培养，用IL-1β或TNF-αNOS) 生成的气态信号分子，长期被认为是原发性2018疼痛6期定稿.indd 4572018/6/19 15:20:06· 458 ·中国疼痛医学杂志Chinese Journal of Pain Medicine 2018, 24 (6)头痛的触发点，在偏头痛发病过程中起着关键作疗方法是相辅相成的。长期以来，NSAIDs类药物用[33]。NOS具有三个亚型，分别是内皮型 (eNOS)、和曲普坦类药物是治疗偏头痛急性发作的一线用可诱导型 (iNOS)和神经元型 (nNOS)。临床常用的药。非选择性NSAIDs常引起胃肠道不良反应，而扩血管药—硝酸甘油 (nitroglycerin, NTG) 可激活选择性NSAIDs（COX-2抑制剂）如rofecoxib和iNOS，促进NO生成，NO通过环磷酸鸟苷 (cGMP) valdecoxib治疗偏头痛有效的同时可增加心血管意依赖的途径，舒张脑膜血管，激活神经元，促进痛外的风险[35]；曲普坦类药物的心血管副作用大，长觉传导和中枢敏化，进而参与偏头痛的病理生理学期用药可导致药物过度使用性头痛 (medication over-过程。因此NO-cGMP级联是偏头痛治疗的潜在靶use headache, MOH) 或促使偏头痛转为慢性[2]。偏点。研究表明硝酸甘油可诱发偏头痛病人的急性头头痛的药物治疗至今是个难题，新药物需具有治疗痛发作，而使用NOS抑制剂治疗有效[12]。非选择高效、副作用少、病人依从性好的特点，而特异性性NOS抑制剂L-NMMA治疗偏头痛的疗效肯定，抗体药物可满足这些要求。如今针对各种炎性因子但其心血管副作用较大；而nNOS参与三叉神经的特异性抗体成为偏头痛治疗的潜在靶点及研究热血管系统的信号传导和中枢敏化过程，因此选择性点，例如CGRP受体拮抗剂和CGRP单克隆抗体，nNOS抑制剂将有望成为偏头痛治疗的新星[34]。期待相关临床试验研究的成果给偏头痛病人带来目前，硝酸甘油诱导的偏头痛模型广泛用于偏福音。头痛的致病机制和新药物的研究。Zhang等[14]应用该模型研究发现模型组大鼠挠头、甩身的次数增参 考 文 献多，测血浆NO和CGRP水平显著升高，大鼠三叉神经脊束尾核 (trigeminal nucleus caudalis, TNC) 里[1] Yu S, Liu R, Zhao G, et al. The prevalence and burden c-Fos免疫阳性神经元数量明显增加，而中草药黄of primary headaches in China: a population-based 芩素可将以上异常升高的观察指标降至正常范围，door-to-door survey. Headache, 2012, 52:582 ~ 591.[2] May A, Schulte LH. Chronic migraine: risk factors, 且大鼠疼痛行为明显减少。中枢敏化相关的TNCmechanisms and treatment. Nat Rev Neurol, 2016, 内NF-κB激活是偏头痛的重要环节，Li等[15]研究12:455 ~ 464.结果表明抗癫痫药物丙戊酸钠通过抑制NF-κB炎性[3] Burgos-Vega C, Moy J, Dussor G. Meningeal afferent 信号转导通路，进而降低偏头痛大鼠静脉血CGRPsignaling and the pathophysiology of migraine. Prog 及TNC内c-Fos表达水平。Ramachandran等[16]研Mol Biol Transl Sci, 2015, 131:537 ~ 564.究发现NOS抑制剂L-NAME和CGRP受体拮抗剂[4] Malhotra R. Understanding migraine: Potential role olcegepant可抑制硝酸甘油诱发的大鼠TNC内c-of neurogenic inflammation. Ann Indian Acad Neurol, 2016, 19:175 ~ 182.Fos的激活。Pedersen等[12]观察到大鼠在硝酸甘油[5] Van Dongen RM, Zielman R, Noga M, et al. Migraine 给药2小时后其硬脑膜出现肥大细胞脱颗粒，给药biomarkers in cerebrospinal fluid: A systematic review 4小时后硬脑膜上可见nNOS和CGRP免疫阳性的and meta-analysis. Cephalalgia, 2017, 37:49 ~ 63.神经纤维（未进行共定位表达的检测），进一步研[6] Yucel M, Kotan D, Gurol CG, et al. Serum levels of 究发现用NOS抑制剂L-NAME或舒马曲坦预处理endocan, claudin-5 and cytokines in migraine. Eur Rev 后，可阻断肥大细胞脱颗粒，而CGRP受体拮抗剂Med Pharmacol Sci, 2016, 20:930 ~ 936.olcegepant和P物质受体拮抗剂则无此作用。NO与[7] Boćkowski L, Sobaniec W, Zelazowska-Rutkowska B. Proinflammatory Plasma Cytokines in Children With CGRP之间的关系至今尚无定论，须待进一步研究Migraine. Pediatr Neurol, 2009, 41:17 ~ 21.阐明。[8] Li C, Zhu Q, He Q, et al. Plasma Levels of Cyclooxy-五、结语genase-2 (COX-2) and Visfatin During Different Stages 综上所述，多种炎性因子参与了偏头痛的病and Different Subtypes of Migraine Headaches. Med 理生理过程，包括CGRP、TNF-α、IL-1β、IL-6、Sci Monit, 2017, 23:24 ~ 28.COX-2和NO等。炎性因子主要通过NF-κB炎症[9] Antonova M, Wienecke T, Olesen J, et al. Prostaglan-dins in migraine. Curr Opin Neurol, 2013, 26:269 ~ 275.信号通路发挥作用，炎性因子间互相促进，其中[10] Hansen JM, Hauge AW, Olesen J, et al. Calcitonin gene CGRP是最关键的靶点，其它因子可直接或间接地related peptide triggers migraine-like attacks in patients 促进CGRP释放[12,14,27,31]。人们对偏头痛致病机制with migraine with aura. Cephalalgia, 2010, 30:1179 ~ 的认识是一个逐渐深入的过程，而致病机制与治1186.2018疼痛6期定稿.indd 4582018/6/19 15:20:07中国疼痛医学杂志Chinese Journal of Pain Medicine 2018, 24 (6)· 459 ·[11] Antonova M, Wienecke T, Olesen J, et al. Prostaglandin morphism in Patients with Migraine: Some Suggestive E2 induces immediate migraine-like attack in migraine Clues of Migraine and Inflammation. Pain Med, 2010, patients without aura. Cephalalgia, 2012, 32: 822 ~ 11:492 ~ 497.833.[24] Franceschini A, Vilotti S, Ferrari MD, et al. TNFα Lev-[12] Pedersen SH, Ramachandran R, Amrutkar DV, et al. els and Macrophages Expression Reflect an Inflamma-Mechanisms of glyceryl trinitrate provoked mast cell tory Potential of Trigeminal Ganglia in a Mouse Model degranulation. Cephalalgia, 2015, 35:1287 ~ 1297.of Familial Hemiplegic Migraine. 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