聚羧乙烯及其在药剂中的应用

,80年代末上海医药工业研究院和上海市人民制 药厂开始研制,现已试制成功,投入小批量生产.本 文就聚羧乙烯的性质和应用作一介绍,为广大药学工 作者开发新制剂,提高药剂质量提供参考. I聚攘乙烯的性质

1.1聚羧乙烯是高分子量的丙烯酸变联聚台物或丙 烯酸与长链甲基丙烯酸交联聚合物与0.75%～2% (w/w)的聚烷基蔗糖或聚烷基季度四醇的共聚物. 由于聚台时使用的原料不同和聚台度不同,可得到多 种型号的产品.在药荆和日化制造中常使用下列5种 型号的产品,它们的分子式和平均分子量如附表. 附表不同型号的分子式及分子量的聚羧乙烯 C一940在水溶液和非水溶液中均能形成非常透明 的凝胶,多用于化妆品的制造;其余型号的产品多用 于药品的制造.本品为白色,疏橙,酸性,吸湿性强, 微有特臭的粉末}相对密度1.4,堆密度5g/cm,真密 度1.4g/cm0}平均含水量8,干燥品不会长霉菌F 可溶于乙醇,水和甘油.

I.2本品含有56～68的羧酸基,水溶液显酸性,

1水溶液的pH为3.0.可用氢氧化碱,氨溶液,碳 酸碱,碳酸氢碱,硼砂,碱性氨基酸,胺类等碱性 物质中和,成为凝胶.如本品1g可被400rag氢氧化钠 中和成凝胶.1990年版USP?NF规定,0.5已中 中国药学帑志l9峙年第孔卷第B期 夏业『,J;f_

和的水溶液的牯度应为30～40Pa?s.中和后的水凝 胶,在pH6～l2时最为牯稠,当pH<3或>12时. 牯度降低.强电解质的存在也告使胶浆牯度陴低I暴 露在阳光下会迅速失去牯性,加入抗氧剂可使反应减 慢.胶浆易长霉,可加入肪腐剂,以0.1氯甲酚或 0.0l%硫柳汞效果最佳}而苯甲酸及其钠盐,氯莘烷 铵舍使凝胶牯度降低,井产生沉淀.胶浆在pH5～11 范围内十分稳定,可热压灭菌或Y—射线照射灭菌,不 分解,牯度不变.

I.3本品除具有良好的牯合性,胶凝性外,还具有良 好的乳化性,增稠性,助悬性,表面活性和成膜性. J.4本品可与碱性药物,如麻黄碱,小碱,阿托 品,普鲁卡园,利多卡园,卡城卡因等生成能溶于 凝胶液的衍生物——内盐,可使这些碱性药物缓慢释 放.延长这些药物的药理作用.

J.5本品对人安全,未见刺激性,过敏性或变应性反

应.当pH值和浓度台适,对跟,鼻均无刺激性.本品 是迄今唯一被认为可作内服用的药用级树脂. I.6本品与苯酚,阳离子聚合物,强酸,高浓度电解 质配伍时舍产生沉淀,可被问苯二酚着色. 2在药剂中的应用

2.I在液剂方面的应用:利用本品良好的牯滞性, 增稠性和助悬性等特性,在内服和外用混悬药剂,如 甘草合剂,妒甘石搽剂中作增稠剂和助悬剂.使用浓 度一般为0.1～0.4,视其具体配方而定. 利用本品的乳化性和乳化稳定性,在内服和外用 乳剂制备中用作乳化荆和乳化稳定剂.使用浓度一般 为0.1～0.5,视其具体配方,被乳化药物的性质 而定.作乳化剂时应使用氢氧化碱或胺类中和. 利用本品与碱性药物生成内盐并能缓慢释放的性 质,用于制备缓释滴眼剂,滴鼻剂等液剂.据报 道哺,毛果芸香碱用C40制成缓释摘眼剂,缩 瞳持续时间较其它滴眼剂延长2～3倍,而且延长时 间随c40浓度的增加而增加.用本品配制缓释滴服 剂和滴鼻剂等的另一十优点,是在主药稳定的前提下, 配制的制剂可热压灭菌.这样,既能保证所配制剂的

无菌,卫能使制剂缓慢释放,外观等也保持不变.

在液剂方面的应用举例如下: 润肤洗剂:取揶子油酸蔗糖酯5g,硬脂酸

蔗糖酯4g,一f-六烷醇Ig,内豆葱酸异丙酯2g,环二 甲基硅油3g,辛酸或(和)癸酸三甘油酯4g,丙二醇 3g,1C一940已中和溶液30ml,着香剂,着色剂, 防腐剂适量,蒸馏水加至100mI.常法制成洗剂即得. 本洗剂具有良好的润肤效果.

毛果芸香碱熵眼剂:取毛果芸香 碱1.0g,苯汞0.04g,C一9”t01.0g,18(w/v) 氢氧化钠液适量,磷酸氢二钠(无水)0.487g,磷 酸二氢钠(无水)0.463g,蒸馏水加至100mI.按常 法制成滴眼剂即得.

2.2在半固剂方面的应用:利用本品的乳化性, 增稠性,润滑性,胶凝性等特性,用作水溶性软膏, 栓剂,凝胶剂的乳化剂,基质增稠剂和缓释材料, 使用浓度一般为0.5～3.O.常用氢氧化碱,极性 胺(如三乙醇胺)或长链胺(如硬脂胺)中和,其中 以氮基丁三醇最佳,纯度最高. 在半固荆方面的应用举侧如下: 二醋二;_【松凝胶:取二酷二氟松0.05g, C一93,11.25g,乙醇10ml,聚乙二醇10g,PVPlg, 蒸馏水加至100g.用二乙醇胺调节pH5～7.常法

制成凝胶即得.

依托非那酯凝胶:取依托非那酯5g,二

甲基亚砜20g,二异丙基己二酸酯7.5g,异丙醇6g, PEG一40003g,聚羧乙烯1.3g,10NaOH液 0.75g,蒸馏水26.25g.常法制戚凝胶即得. 吲哚美辛软膏:取吲哚美辛lg溶于80’V

的聚氧乙烯脱水山梨醇革油酸酯中,待此溶液冷至20℃ 时加入30g乙醇,与含有1g聚羧乙烯的30g蒸馏水 溶液混合,然后加入含有lg三乙醇胺的10ml蒸馏水 溶液棍合,最后加蒸馏水至100g即得.所得软膏与ll引 哚美辛的口服制剂和栓剂相比,效果佳,副作用减小. 荻黄霉素软膏:取灰黄霉索5g,与邻苯

二甲酸二乙酯l00g棍台加热溶解,放冷后,将胶冻与 C一9343g研和,即制得透明细腻的软膏.本软膏促 进了灰黄霉素的吸收,并延长了灰黄霉素的作用¨. 聚羧乙烯栓剂基质:取C一934P,愈剖木 眩,CMC,琼脂,PVP,油酸,甘油,丙二醇和 蒸馏水以适当比例制成栓剂基质,不液化不变形, 控释药物表现出最大的扩散和吸收.

2.3在固剂方面的应用:利用本品良好的粘滞 性,亲水凝胶性以及与碱性药物生成内盐井缓慢释 放等特性,用作缓释颗粒剂片剂丸剂的粘合剂和

控释材料以及亲水性骨架片剂的缓释材料.使用量根 据主药的性质和设计要求而定.甲硝唑片剂用C一934 作为控释牯台剂,可获得稳定持续释放,而pH环境对 其释放速度和释放量无影响.用本品制备的阿司匹 椿缓释片剂,比用聚氯乙烯和聚甲基异丁烯酸效果佳, 以尿药浓度计算生物利用度表明,排泄速度更为均匀, 且生物利用度明显提高-.

利用奉品的成膜性和与碱性药物生成内盐的性质, 可用作片荆.丸剂,胶囊剂的包衣材料和缓释诛膜剂 膜剂的成膜材料.

在固剂方面的应用举例如下;

如盐酸硫胺缓释片:取盐酸硫胺38rag,C一93.’t 200rag和硬脂酸镁8ITIg混合均匀,以9Pa压力先压 成租片,然后粉碎过36目筛得A组分,另取盐酸硫胺 5.5mg与滑石粉19rag混合得B组分,然后将AB两 组分混合均匀后压片,片重0.2765g本片持续释放 15h以上.阿司匹林,茶碱等药物,可用基本相同的 方法制成优良的缓释片..

直肠用胶囊包衣液:取披甲基纤维素钠50g,C一 93.,t50g,搅拌分散于氯甲烷1500rnl中,加入甲醇适 量,搅拌均匀得透明胶囊包衣液,包衣5～l5层,可 得到坚硬,细腻润滑的直肠用胶囊.

噻吗心安碱膜剂:取一阻滞药噻吗心安碱基

C一93.’t和月桂醇硫酸钠各适量,常法制成口腔嗅剂. 奉膜剂贴于口腔齿下粘膜可缓慢释放.处方中的月桂 硫酸钠可调节吸收速BaLchwalMR.SinghKKNewsupp~sitory baseindⅢ?PhⅡrmscI1gBH.51{3117g. 中目药学录志1993年第端卷第6期

BLeioyeuxPonchelG,WouessJdjewenetal Bioadhesiretablet~infIuenceofthetestiag 9PonchelG.BemecherKD.TromethamineaI一 薄层吧魏

0NigalayeAG.AdusumilliP,Bo]tonS.】 tigationofprolongeddrugre]easeftom trtcformulationsofchitosan.DrugDev Pharm.1990.16{3】:449

IIDeasyPB,O’Ne…CT.Bioadheslvedosage fromperora[administrationoftimolo[.pharm ActHe,u.k9.(g):231. 淳序,胆碱祷酶谣在药物分析和 研究中的应用

筛阳市中匮药研究所(62l0∞’型垒

自60年代AbbortI【_:,Mondoz~2—6_,Walest7B】

和Aekermanff报道薄层——乙酰胆碱酯酶抑{目j技 术检出农产品中痕量有机磷和氟甲酸酯类农药以来, 国内外已广泛用于农业和法医化学领域.1978~1979 年,我们考虑到具口,～不饱和酮结构化合物为通用 酶抑制剂,即试用该法检查芸香草[cymbopogon distan(Nees.)A.Camus]油中胡椒酮(piperit— one)和罗勒[Ocf打’”打’basiflcumL.var.Plf05”州 {Wild)Benth】油中芳{章醇{IinaIoo1),效果均满 意.由此进行了不同结构类型的药物试剂和合成品 的薄层一乙酰胆碱酯酶抑制法(本文简称薄层一酶法) 的试验研究.结果表明”们:除能检出已知抑制乙酰胆 碱酯酶药以外,还适用于基或羟基碳邻位没有吸电 子基或空问位阻的口,～烯酮烯丙醇,醛,酮,醌, 酚苯甲醇和某些教酸酯等许多天然或合成化合物; 并可利用实验条件下洋斑增色现象检出生物碱(碱基) 和弱有机酸碱金属钠盐.1987～1990年,我们进一步 探讨了抑制乙酰胆碱酯酶化合物的化学结构,分配系 数,只,值,抑酶活性强魔等参数与细胞毒类抗肿瘤药 物问的相关性,用双盲法筛选了华西医科大学药学院, 中国科学院化学研究所贵阳中医学院药学系等单位 提供的200余个合成和天然抗肿瘤化合物及中草药粗 提物.其中一些样品经体内外瘤株法进一步筛选,结

果基本一致.而薄层一酶法筛选远为简便快速,耗费 低廉,样品需要量很少.只需纯化合物1～2mg,中 草药(以药蚊成分0.1计)I～2g,3d可得结果.

近2年还发现许多具免疫功能或适应原样中草药亦有 抑制乙酰胆碱酯酶活性.现将我们在药物分折和研究 中的应用择要简介如下. I方法基本原理

肝含多种酶,其中乙酰胆碱酯酶是由4十亚单位 中国药掌杂志]993年第28卷第B期 R罗f.

组成,分子量约为25万的睡蛋白,其氟基酸顺序.构 型和优势构象已研究较多.酶能水解乙酰胆碱的活性 区域,公认为是醇和阴离子部位,起决定性作用的斯 片中堂氟酸的羟基.组氟酸的咪唑环和谷氟酸的致基. 故能接近活性部位并镶嵌的化合物均应有抑制乙酰胆 碱酯酶活性的作用.以胡椒酮和芳樟醇为倒,抑酶机 理设想已有报道--们. 2攥作简介

取化合物乙醇溶液(1mg/mI)i0～80i点样于 硅胶G板,以适当溶剂展开,取出,晾干,喷酶稀释液, 置40~C水箱孵30min,取出,顷乙酸一萘酯与牢固蓝 B盐混合液.能抑制乙酰胆碱酯酶的组分在该R/处显

白斑,其余板面显紫红一蓝紫色.由白斑大小,持续时 问与对照品比较,判定活性... 3在药精分析上的应用

薄层一酶法实质上是在通常薄层层折(TLC)理 化检测外增加了生轲化学检测手段,这对于通常薄层 色谱斑点只,值接近或斑点过多堆以鉴识的中药材复 方制剂和抗苗药物的鉴别特别有利.

3.I鉴别药材真伪优劣:如血竭与疑为伪品血竭 (1987年绵阳市药品检验所收自市场)用乙醇浸提 (1g-÷4mi)101点样于硅胶G板,以氯仿一甲醇(95: 5)展开,碘显色有多十色斑,在同一板上用薄层一酶法, 可见伪品红斑(R/0.83土9.03)的较低只值区域有 大面积抑酶白斑,而正品没有,以此确证伪品,并看 出其中掺杂有较多抑制乙酰胆碱酯酶物质,见附图. 另如芸香草挥发油,氧化铝板,石油醚一乙酸乙 酯(11:1)展开,薄层—酶法明显看出与胡椒酮对照品 相同R/值(0.48土0.03)处抑酶白斑.从其面积大小 粗略估计油中胡椒酮相对含量

3.2检查药品和愿材料中某些有毒杂质:如检查黄樟 一一—m