【摘要】针对肿瘤在无限制生长条件与肿瘤生长在个体生理条件限制这两种情
况下，分别逐步推进建立了Malthus模型与Logistic模型，并利用微分方程求解以及Matlab拟合实验计算得到以下结论：在肿瘤生长初期符合Malthus模型，而在肿瘤生长的中后期符合Logistic模型。并且进一步得到放射性疗法的规律，即对数杀灭，以及治疗过程中的建议。
【关键字】肿瘤增长的Malthus模型 肿瘤增长的Logistic模型 放射性治疗的对数杀灭 微分方程原理
1 问题重述
1.1问题背景
细胞生长失控是肿瘤最基本的生物学行为。恶性肿瘤的生长呈现相对无限制性，在晚期的癌症患者体质极差的情况下，肿瘤细胞照生长不误。因此，肿瘤细胞的生长失控是肿瘤一切恶性行为的生物学基础，研究肿瘤的生长生物学在肿瘤防治中具有极其重要的作用。 1.2问题描述
肿瘤在生长过程中的特点并不是一成不变的，故需要针对不同时期的肿瘤细胞增殖特点，建立不同的数学模型，并寻找最佳治疗时间与治疗措施，本文以肺部肿瘤细胞为例。
2 问题分析
对肿瘤的防治除了在病因学上积极做好工作，另外主要就是“三早”措施，我们就“早期发现”结合模型做重点的分析与研究。
发现细胞癌变的途径主要有两种。第一种是通过检测血液与体液中的肿瘤标志物的浓度可以有效地反映病情的状况，即肿瘤越大或者越晚期，肿瘤标志物的
浓度越高。
第二种则是通过X线、B超或CT测出肿瘤的直径，并且，只有当肿瘤生长到一定的体积，才可利用现代医学仪器检测。目前，检查肿瘤最好的设备目前是PET/CT检查，可以发现直径大于0.5cm的肿瘤病灶，使得患者得以早发现早治疗。
在此我们主要研究第二种方法，因此，我们需要分析肿瘤体积（或直径）与时间的关系，并从较简单的模型入手，逐步递进，使模型逐步优化，更好的刻画实际问题。
3.模型假设
在建立模型之前，做如下的基本假设： 1. 假设肿瘤细胞前期不凋亡，不转移；
2. 肿瘤体积的变化率与肿瘤当前的体积成正比；
3. 在肿瘤生长中后期，由于生理条件的限制，肿瘤的数量逐渐趋于一个稳定值。
4 符号说明
符号说明如表1所示
符号 𝑽(𝒕) 𝐭 𝑽𝟎 𝐃 𝐫 𝛂、𝛃 𝑽𝒎 𝒕′ 𝐅 说明
t时刻肿瘤的体积 时刻t 𝑡0时刻肿瘤的体积 肿瘤的直径
单位时间内肿瘤的增长率
相关系数 肿瘤的最大体积
肿瘤体积增大一倍所需的时间 放射性治疗的杀灭率 5 模型的建立与求解
5.1 Malthus模型的建立与求解
1）记t时刻肿瘤的体积为𝑉(𝑡)，在一定时间∆t内, 𝑉(𝑡)的增量∆V=V(t+∆t)−V(t)，
即t时刻到t+∆t时刻的体积增量为V(t+∆t)−V(t)=rV(t)∆t,即：
𝑉(𝑡+∆𝑡)−𝑉(𝑡)𝑑𝑉
==𝑟𝑉(𝑡) (∆𝑡≠0)
∆𝑡→0Δ𝑡𝑑𝑡并得到如下方程：
dV
=rV(t){dt V(0)=𝑉0
分离变量求解得：
V(t)=𝑉0𝑒𝑟(𝑡−𝑡0)
lim
其中𝑡0为初始时刻，𝑉0为肿瘤的初始体积。
2） 肿瘤的直径比肿瘤的体积更容易测出。将肿瘤近似地看成一个球体，利用球的体积公式 ： 𝑉=6𝐷3 (𝐷为直径）
可得：
𝐷=𝐷0𝑒𝑟(𝑡−𝑡0) (T=t−𝑡0)
易见该模型服从指数模型，即Malthus 模型。 5.2 Logistic模型的建立与求解
根据Malthus模型，我们考虑体内营养供应是有限的，随着肿瘤数的增多，肿瘤细胞的增长速度会慢慢减小，故对中晚期肿瘤增长的更好描述是Logistic模型，即：
dV𝑑𝑡
𝜋
=𝛼𝑉−𝛽𝑉2,
其解为：
V(t)=
𝛼𝛽+(𝑉−𝛽)𝑒−𝛼𝑡
0
𝛼
𝑚
𝛼
并设𝑉𝑚是肿瘤的最大体积，则β=𝑉，则方程为：
𝑉(𝑡)𝑑𝑉
=𝛼𝑉(𝑡)(1−) 𝑑𝑡𝑉𝑚
求解得：
𝑉(𝑡)=
𝑉𝑚
𝑉𝑚1+(𝑉−1)𝑒−𝑟(𝑡−𝑡0)
0
该表达式更加贴切的描述了中晚期肿瘤细胞的体积𝑉与时间𝑡的关系。
6 结果分析及结论
Malthus模型适用于分析肿瘤细胞增长前期的体积与时间的关系及增长速率，而Logistic模型则适用于肿瘤细胞中后期增长的特征分析； 6.1 Malthus模型再分析
根据Malthus模型的特征，肿瘤体积增大一倍所需要的时间是一个常数t′, 𝑡′是肿瘤生长的一个重要的参数。
Nathan等人统计了177例肺部肿瘤病人的依据，发现肿瘤体积增大一倍的时间均在7～465之间，他们认为，当肺部肿瘤体积增倍时间位于[7,465]之间时应怀疑其为肺癌，𝑡′<7时常为感染或炎症，t′>465则常为良性肿瘤。根据计算，我们也可得到𝑡′的值：
由Malthus模型可得：
在𝑡1、𝑡2时刻的细胞体积分别为𝑉1=𝑉0𝑒𝑟(𝑡1−𝑡0)、𝑉2=𝑉0𝑒𝑟(𝑡2−𝑡0) 假设 𝑉2=2𝑉1， 可得: 𝑡′=𝑡2−𝑡1=
ln2𝑟
ln2𝑟
故肿瘤细胞体积增大一倍所需时间为t′=
(其中r为增长率)。
根据Malthus模型，我们可以得出一个直径为10μm，重为0.001μg的肿瘤细胞由初始形成到临床上可检测出的直径1cm的肿块约需经过30次倍增，而从直径1cm到置人于死地的1kg的癌症肿块体积约增大1000倍，只需经过10次倍增。这说明癌症在发现前的平均增长期约为发现后的平均存活期的3倍，故及早发现、及早治疗在癌症诊治中起着至关重要的作用。
6.2 Logistic模型再分析
在Logistic模型中，加入环境限制，所以肿瘤数量只能趋于一个最大值，不可能无限制增长。从模型得出的数据可以看出在第30次倍增时，所得肿瘤细胞直径与数量的数据与实际相吻合，并发现Logistic模型预测与在临床试验中后期肿瘤细胞观测结果较为一致。
7 进一步讨论
7.1 肿瘤的治疗相关背景
过去的研究认为肿瘤生长迅速的原因是由于肿瘤细胞增殖过快，且有不受控制的繁殖，而增殖过快是由于肿瘤细胞的细胞周期过短。今年的研究发现情况并非如此。绝大多数肿瘤细胞的周期，不仅不比它们相应的正常细胞短，而是相同或较长。其原因是正常细胞在分裂时有控制点，受p53基因的控制，不正常的细胞或修补或凋亡自毁，而肿瘤细胞不具备这种控制作用，仍能繁殖。
而肿瘤增殖过快的真正原因是它可以无限制增殖，且细胞的死亡相对或绝对减少。因此，在肿瘤治疗当中，一般采用诱导细胞凋亡、限制肿瘤细胞进入细胞周期或在某一期特异的将其杀死。 7.2 放射性癌症治疗模型
在此我们研究放射性治疗方法，即放射性治疗的对数杀灭：
Skiper等人用老鼠做实验啊，研究了放射性治疗杀灭白血病细胞的规律，发现按指数增长的肿瘤经化疗后也按指数规律消退，即
V(𝑡0+∆𝑡)=𝑉(𝑡0)𝑒𝜆∆𝑡(λ<0,λ与剂量有关，∆t为放疗时间)
从而退出了“对数杀灭”的概念。
记放疗的杀灭率为F，则
F=1−
V(𝑡0+∆𝑡)
=1−𝑒𝜆∆𝑡
𝑉(𝑡0)若杀灭率为0.9，则残存率为0.1，医学上称之为一个对数杀灭；若杀灭率为0.99，则残存率为0.01（即残存率为1%），医学上称之为两个对数杀灭等。 7.3 结果分析及相关结论
从理论上讲，要根治肿瘤，应当杀死所有的肿瘤细胞。因为实验证明，即使是接种一个癌细胞也有可能引发癌症并最终导致死亡。但另一方面，对数杀灭又不可能杀死所有的肿瘤细胞，这是一对矛盾。况且，放疗在杀死肿瘤细胞的同时，也会在一定程度上伤及正常细胞，导致病人免疫功能的降低，因此，一次放疗的剂量不能过大，要兼顾病人的承受能力。 从基于对数的模型可以看出：
①癌症的医治必须坚持及早发现及早治疗的原则。早期癌细胞少，用放疗将体内癌细胞降低到105以下较易办到，对身体的伤害也较小（因为使用放疗的总剂量较小）.
②在病人可以承受的前提下，每一疗程的用药量尽可能大（用较大的对数杀灭）。
③每次的剂量确定以后，两次放疗间的间隔时间应精确计算（间隔期间中免疫能力得以恢复，但肿瘤也将恢复增长）。在病人可承受的前提下，间隔时间尽量短些，尤其对倍增时间较短的肿瘤更应如此。
④放疗结束后，病人体内一般残存有一定数量的癌细胞。虽然病人自身的免疫能力有可能杀灭残存的癌细胞，但残存的癌细胞也有恢复增长的可能。病人切不可认为及、已经得到了根治，可以万事大吉，还应当定期进行检查，观察体内肿瘤究竟在向那一方向发展，千万不可麻痹大意。
8.模型的优缺点
1）优点
1.根据阅读肿瘤细胞增长的相关资料，给出了对应肿瘤细胞不同时期（前期和中后期）的积增长与时间的关系，较为完整吻合实际情况；
2．依据模型及资料中得到的数据，补充了肿瘤治疗的相关知识以及对应结
论，使得该研究报告更加完整，更有科学性和信服力。
2）缺点
建模过程中没有考虑肿瘤细胞具有的扩散作用、凋亡情况、增长速率与
营养供应的具体关系，将问题简化的同时，使得模型的适用性降低，无法准确解释临床医学中更为复杂的癌症转移情况。
9参考文献
【1】. 陈意生，史景泉. 肿瘤分子细胞生物学.2版. 北京：人民军医出版社,2004. 【2】. 孙新臣. 临床分子肿瘤学.1版. 南京：东南大学出版社，2008.
【3】. 张秀兰，林峰. 数学建模与试验.1版 北京：化学工业出版社，2013.
【4】. 吴孟达. 全国大学生数学建模竞赛湖南赛区优秀论文集.1版 北京：清华大学出版
社，2013.
【5】. 王连堂. 数学建模.1版 西安：陕西师范大学出版社，2008.
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