薄膜包衣理论与技术

把聚合物溶液或分散液均匀涂布在片剂、胶囊剂、微丸剂、颗粒剂等固剂的表面，形成数微米厚的塑性薄膜层，这一工艺过程称为薄膜包衣，该薄膜层即为薄膜衣，用于包衣的材料称为衣料。选用适宜的材料进行包衣，固剂可取得稳定、蔽光、蔽臭、蔽味、减少刺激性、延缓或控制释放以及改善或美化外观等不同效果。与传统的包糖衣工艺相比，薄膜包衣技术有多方面的优点。包薄膜衣过程一般在较短时间(1～2h)内完成，材料用量大大减少，不使用太多的诸如滑石粉等固体填料，可以使用多种自动化、机械化设备如沸腾床、喷动床等进行连续操作等。在发达国家的药品生产中，薄膜包衣技术的应用非常普遍，虽然薄膜衣在外观上不如糖衣光滑、美观，但由于其在技术上的进步，基本上已取代包糖衣工艺。

第一节 薄膜包衣处方前试验

一、概述

完美的薄膜衣应光洁、平滑、无疵点和折皱，应具有一定的弹性和机械强度，无脆裂、起泡、剥落等现象发生等。对于各种特殊作用的薄膜衣，如胃溶衣、肠溶衣、控释膜衣等还应具备各自独特的性质，即在一定pH介质中迅速溶解或不溶解，维持一定的渗透性等。

因为薄膜包衣的过程是对膜材溶液或分散液多次间歇喷雾及干燥的过程，薄膜衣实际上是由无明显边界的数层以至数十层薄膜重叠而成，从整体而言，薄膜衣不是均一体系。故薄膜包衣的质量与包衣液处方组成及包衣工艺过程有很密切的关系。包衣液处方成分包括膜材料、溶剂系统、各种添加剂等，每一成分都与薄膜质量有或多或少的关系，如聚合物膜材的分子量及其分布、取代度、物理结构和化学结构；溶剂系统如是单一溶剂还是混合溶剂、溶解或分散能力、溶液的浓度等；添加剂如增塑剂、着色剂、致孔剂、增稠剂、消泡剂以及它们的用量、溶解性、分散性等。合理地设计包衣液处方是取得理想薄膜衣的第一步。薄膜包衣处方设计也就是对包衣液各处方成分的选择过程。

70年代以前，包衣处方的设计主要是依赖对包衣制剂的最终质量的检查。例如，测定制剂的崩解及溶出性质，观察薄膜衣的外观有无脱落、起泡、折皱等，通过改变处方成分或比例，反复摸索达到预期结果。这种方法耗时耗工、增加成本、不易分析处方成分的相互作用。 另一种设计处方的方法是把包衣液制备成无基底的游离薄膜，直接评价薄膜的渗透性、溶解性、机械强度、表面光洁度等性质，根据测定结果改进处方，这种方法称为“薄膜试验”，它比较简便，能预测处方成分的某些相互作用，但与实际薄膜衣形成条件有较大的差异，薄膜衣的某些性质如粘附性也不能直接测定。

近十多年来，从分子相互作用水平确定薄膜衣的处方及其最终应用性质的高分子物理方法得到发展。该方法的主要依据是，薄膜衣的所有性质无不与聚合物分子间相互作用以及聚合物分子与添加剂分子间的相互作用有关，这些相互作用的宏观反映，如粘度、溶度参数、玻璃化转变温度等均可以通过物理化学方法测定，将处方成分的性质、各种相互作用指标与应用性质相互联系

即可对处方作出设计和改进。这种方法称为“相互作用研究”，目前应用的难点是如何确定其与应用性质的关系。

三种方法各有其优缺点，本节将逐一介绍。 二、薄膜衣应用性质试验

薄膜衣应用性质试验实际上是薄膜包衣制剂的质量检查，区别仅仅在于检查的对象。前者的供试品是“试验样品”，而后者则检查正式产品。另外，应用性质检查主要注重于样品的物理化学性质，而产品的质量检查当然包括更广泛的内容，如附加剂和残留溶剂的安全性、制剂和薄膜衣的稳定性等。应用性质的检查一般分成渗透性质、机械性质、粘附性质和外观等四类，每类性质中可供测定的具体指标或观察项目归纳于表13—1。

表13－1薄膜衣的应用性质及其有关参数

渗透性质 扩散系数 溶解度 渗透系数 分配系数 机械性质 抗张强度 杨氏模量 拉伸长度 硬度 破裂或裂纹 被覆强度 冲击强度 (一)渗透性质检查

薄膜衣的许多应用与其渗透性有关，如空气或水气的渗透可能影响药物的稳定，水分的渗透直接影响药物的溶解和溶出。根据物质转移的方向不同，对薄膜衣渗透性的要求也不完全相同。用于提高药物稳定性的薄膜包衣，对空气和水气的透入速度及透过量应尽量小；另一方面，如果欲使药物能够从固剂中迅速溶出，则要求溶出介质能很快渗透薄膜衣并发生薄膜衣的溶解；再者，对于那些需要控制药物溶出速率的制剂，则要求薄膜衣既允许药物以一定的速度向外扩散通过，又要求溶出介质也以适宜速度透入。外界空气、水分对薄膜衣的渗透性可以用包衣制剂的耐湿耐水试验来完成。

耐湿试验是把包衣制剂放在恒湿恒温的环境中，以片剂增重为指标表示耐湿性。也可在包衣液中加入微量的氯化钴，氯化钴吸湿则变为红色，从颜色变化的程度即可确定其吸湿性。作为耐水试验，可在片基中加入一定量有机酸，包衣后放入1.5％碳酸氢钠溶液中，比较规定时间内发泡制剂的数量，或者将包衣制剂放入蒸馏水中浸泡 5min，计算浸渍后的增重或干燥失重。

药物的渗透性质一般采用溶出或崩解试验进行，各国药典均有标准的试验方法供选择。如果在不同的时间内分别取样测定药物的溶出度，根据Fick´s扩散第一定律，则可以推测药物对薄膜衣的渗透系数。

粘附性质 粘附强度 外观 色泽光洁度或粗度 起泡 起皱 起霜 起斑 搭桥 剥落 (二)机械性质检查

薄膜衣的机械性质可以从多个参数反映(表13—1)，但不同参数反映不同的物理意义，其中，冲击强度和被覆强度是包衣制剂机械性质最普遍的两项检查指标。

冲击强度试验是测定包衣制剂的薄膜衣对冲击力的抵抗强度。简单的方法系将制剂从一定高度下落至玻璃板上，计算表面发生微小裂纹制剂的数目或发生其它变化制剂的比例。一些简单的仪器如孟山都手动硬度计、液压式或机械式硬度计等均可应用，以制剂发生破裂时的压力来表示其表面薄膜衣的强度。

被覆强度试验或称衣层强度试验是指薄膜衣对制剂内部压力耐受的程度。试验方法是用压缩空气压入针将空气压入制剂内部，根据片剂破裂时的压力表示被覆强度。另一种方法是把片剂放在试管中加热，记录试管内压力变化，测定片剂破裂的时间。 (三)粘附性质检查

薄膜衣对制剂表面的粘附能力是保证制剂质量的基本条件。通常是用与片剂平面方向垂直、用以剥离薄膜衣所需的力的大小来表示。一种测定粘附力大小的拉力试验仪是利用双面粘胶带，一面与片剂平面粘合，另一面与测力计粘合，当以一定的速度移动测力计时，记录薄膜衣被剥离片基所需要的力即可比较薄膜衣的粘附性。但各次测定的移动速度应保持一致。 (四)外观检查

主要测定或观察制剂表面的色泽、光洁度、粗度和表面缺陷等。色泽的检查可以用色差光度计进行；光洁度可以用反射光度计测定；粗度测定可以用粗度记录仪(roughness recorder)测定，也可以用肉眼或显微镜直接观察薄膜衣表面的情况，如起泡、起皱、搭桥、起霜、起斑等。 三、薄膜试验

薄膜试验是利用无基底游离薄膜预测薄膜衣应用性质，筛选包衣处方的试验，所以首先需要制备薄膜。根据实际包衣使用的溶剂系统将处方成分溶解或分散成溶液、悬浊液或乳液，按一般膜剂的制备方法，涂布成薄膜。也可以采用包衣类似工艺，如空气喷雾法或真空喷雾法，多次重复喷雾 - 干燥过程成膜。 (一)渗透性质试验

与薄膜衣应用性质检查相似，该项检查包括外部物质如水气的渗透性质检查和内部物质如药物的渗透性检查。 1．渗湿性

渗湿性检查一般可以在恒温恒湿箱或者装有适宜饱和盐溶液的恒温密闭容器中进行，常用的相对湿度为70％～90％。将一定大小和厚度的薄膜密封在小玻璃瓶口，使湿气不得从边缘透入，瓶内装有规定量的干燥硅胶，准确称重后，放入恒温恒湿器中，间隔一定时间称重，计算增重值即为透湿量。

根据Fick´s扩散第一定律，渗透通过薄膜的水气量符合以下关系式：

式中，Q为透湿量，g；△P为薄膜两侧水蒸气分压差，cmHg；A为薄膜面积，cm；ι为膜厚，cm；t为透湿时间，s；k为薄膜透湿系数。

在薄膜一侧放有干燥剂时，两侧水蒸气分压差△P等于外侧湿空气中的水蒸气分压P即空气中相对湿度ф与饱和空气的水蒸气分压P0的乘积，即：

P = фP0 (13—2)

P0可以根据实验温度从有关化工手册上查得，从实验Q、A、t、ι及P0值，可以计算出透湿常数k，k的物理意义是，厚度为1cm，面积为1cm的薄膜，在水蒸气分压差为1cmHg时及1s内通过薄膜的水蒸气的重量，即g／(cm·cmHg·s)。

在A、ι及△P值相同时比较不同处方薄膜的透湿量，有：

△PA/ι = 常数 (13—3)

令

K = k△PA/ι (13—4)

有

Q = Kt (13—5)

即透湿量Q与时间t成正比，K是Q - t直线的斜率，比较透湿常数k或K的大小，即可知不同处方薄膜的透湿性质。

2．药物渗透性

药物对薄膜的渗透性质可以用各种扩散池进行(见第十九章)，在膜的一侧注入渗透介质，如人工胃液或人工肠液、蒸馏水等；另一侧注入待渗透物质的饱和溶液。在一定的温度和流通速度下，于设定时间测定渗透介质中待渗物质的浓度。从Fick´s第一扩散定律可得：

2

2

式中，J为单位面积和单位时间内渗透物质的透过量即渗透系数，g／(cm·s)；D为渗透物的扩散系数，cm／s；k为药物在薄膜及渗透介质中的分配系数；ι为膜厚，cm；△C为膜两侧浓度差，g／cm。在一侧保持饱和浓度Cs并使另一侧的浓度C很小时，即Cs>>C，有△C≈Cs，所以，对于一定处方的薄膜，当渗透面积为A时，在某时间t的渗透量Q可用下式表示：

Q = JAt (13—7)

令K´=JA则

32

2

K´是Q - t曲线的斜率，比较一定时间后的渗透量Q或者比较常数K´，即可知薄膜对药物的渗透性能。

(二)机械性质试验

在此主要介绍抗张强度试验方法。抗张强度是反映薄膜机械强度的指标之一，系指截面积为1cm的薄膜所能承受的最大负荷。抗张强度一般可以用张力仪测定。预先精确测量薄膜的宽度和厚度，用夹具沿薄膜纵轴方向夹持试样，按规定速度向相反方向拉伸薄膜至试样断裂，读取负荷及伸长。抗张强度即拉伸强度σt(N／m)，以下式计算：

2

2

式中，P为最大载荷即屈服负荷，N；b和d分别为试样宽度和厚度，cm。 断裂伸长率ε(％)按下式计算：

Go和G分别为断裂前后原始标线间距离。如果在不同应力(负荷)下重复该试验，则可取得应力(σ)和应变(ε)曲线，从曲线的初始直线部分，按下式计算出弹性模量Ft(N／m)：

2

四、相互作用研究

(一)粘度

粘度是估计聚合物系统中各成分相互作用最常用的指标之一。例如，特性粘度(η)可以反映聚合物和溶剂之间的相互作用大小，在含有添加剂的系统，粘度的变化也反映出添加剂对聚合物性质的影响。

选用一组极性各不相同的溶剂溶解乙基纤维素(EC)，随着溶剂和聚合物之间的氢键结合趋势减弱，溶液的特性粘度增大，证明无氢键形成溶剂对乙基纤维素薄膜包衣液的处方最适合。在加有增塑剂的聚合物溶液中，特性粘度愈大，则说明聚合物 - 增塑剂相互作用愈强，或者说增塑剂的增塑效率愈高。例如醋酸纤维素等包衣溶液中加入邻苯二甲酸二甲酯等增塑剂，可以发现溶液粘度有不同程度的增加，其中以邻苯二甲酸二甲酯和醋酸三甘酯作用最显著，而且薄膜机械强度和弹性模量也相应提高。在分别含有聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇400(PEG400)和聚乙二醇1000(PEGl000)的羟丙基甲基纤维素稀水溶液中，这些添加剂均使其粘度下降，说明溶剂(水) - 添加剂之间有较强的相互作用而使聚合物与增塑剂之间的作用减弱，在粘度下降的最低点，这种相互作用最强(图13—1)，作用强弱依次为PEG400＞PEGl000＞PVA。

类似地，在同一系统中，如果存在两种以上聚合物，溶液粘度的变化也反映出聚合物之间的相互作用以及相容性。但是，粘度测定不能反映无溶剂状态下的相互作用，例如，不能反映薄膜衣形成后聚合物 - 聚合物或聚合物 - 添加剂的相容性问题。 (二)溶度参数

聚合物与溶剂的互溶度、聚合物与聚合物之间或者聚合物与添加剂之间的相容性有时可以预先根据各物质的溶度参数来估计。溶度参数愈接近，二者的相容性愈高。例如，邻苯二甲酸酯类对乙基纤维素的增塑效果以二乙酯为最佳，它的溶度参数与乙基纤维素的溶度参数最接近。采

用溶度参数预测非极性或弱极性的聚合物、溶剂或添加剂之间的相容性比较适宜，但对于强极性物质以及相互间可形成强氢键结合的物质，这种预测常与实际情况出现偏差。例如，硝基苯与丙酮具有相同的溶度参数(20.5×100(J·m))，但只有前者能够溶解溶度参数相近的具芳香基团的丙烯酸酯类聚合物(这些聚合物的溶度参数约在21.5×10～21.9×10(J·m))。

(三)热分析

热分析方法研究聚合物及添加剂相互作用的优点是无须在溶剂存在下进行，比较接近薄膜衣形成后的相容性情况，可以用吸湿量、玻璃化温度等物理量的改变为指标。常用的热分析方法包括差示扫描量热法、热重法和热机械分析法等。 1．差示扫描量热分析(DSC)

DSC法可以用于薄膜组分的吸湿性、玻璃化温度、相容性和结晶性等的测定。在扫描量热图谱上可以了解聚合物含水吸热峰、聚合物熔融峰以及玻璃化温度(见第九章)。

在薄膜衣处方中的增塑剂一般降低玻璃化温度Tg，而色淀则升高Tg。随着Tg的降低，聚合物薄膜的透湿性及药物渗透性均可能增加。Tg升高时，衣膜的杨氏模量增加。完全相容的两个聚合物，在图谱上只会出现界于原来各自Tg之间的一个转折点，而部分相容的聚合物，则可以发现两个转折点，即两个Tg值。如果完全相容的聚合物，其中一聚合物超过相容限度，则仍然出现两个转折点，一个是混溶系统的Tg，一个是过量成分的Tg。此外，部分相容聚合物的玻璃化温度转变范围随第二成分的增加逐渐扩大。

结晶性的相对改变可以从聚合物处方成分混合后熔融热的改变得出。例如，在羟丙基甲基纤维素 - 聚乙烯醇(HPMC - PVA)混合系统中，若以聚乙烯醇的相对结晶度为100％，则在加入不同量的羟丙基甲基纤维素后，结晶性的变化如表13－2。

表13—2 HPMC - PVA薄膜系统的相对结晶性

PVA，％(W／W) 10 20 30 40 50 60 100

2．热重法(TG)和热机械分析(TMA)

熔融热±SD，J／g 5.86±0. 6.31±0.70 5.99±0.53 7.26±0.65 9.45±O.65 13.12±1.16 33.60±0.60 相对结晶度，％ 17.5 18.8 17.8 21.6 28.1 39.0 100.0 -3

-3

-31/2

-3

-31/2

热重法可以用于膜吸湿性、残余溶剂量以及热稳定性的测定。如图13—2所示，曲线从40～140℃的倾斜显示了水分的逸出，由280℃左右发生较急剧的下降表明了热降解。

TMA技术用于监测样品在受热或受力等情况下微小的形状变化。在一定压力下，随着温度的变化，薄膜的熔点Tm、软化点Ts和玻璃化温度Tg在热机械分析图谱上均可观察到。当Ts因加入其它添加剂或聚合物下降时，表明了一些链间次价键的断裂，分子链的运动性提高，多孔程度提高，所以在图谱上表现出由一定压力引起的薄膜机械强度的下降。与之类似，由于聚合物受热时链运动增加，自由体积增加，薄膜也同样发生膨胀。 (四)电泳法

色淀在衣膜中的分散性和透明性等性质与色淀 - 聚合物相互作用程度有关，由于色淀在包衣溶液中可能吸附离子或者由于偶极诱导作用产生表面电荷，故可以用电泳法检查。电荷量正比于ζ电位，后者可以用色淀粒子在电泳场中的迁移速度表示。较高的ζ电位反映出色淀 - 聚合物之间较强的相互作用，例如，色淀粒子之间有较大的吸引力而出现分散性不好，如果ζ电位较高，色淀 - 聚合物相互作用较强则可以保证聚合物吸附在色淀粒子表面，在薄膜衣形成过程中阻止色淀粒子的凝聚，提高衣膜的均匀性。 (五)红外吸收分光光度法

聚合物薄膜衣及其添加剂的微观结构可以用红外吸收分光光度法分析，各吸收峰的强度、峰宽和波长等均可反映出聚合物链及其基团可能的改变、结晶区或无定形区基团的结构等。该法也可用于分析添加剂或聚合物对空气水分的吸附量以及水在这些物质表面吸附的形式，如化学配位、氢键结合、物理吸附等。利用红外光谱分析获得的一些聚合物含水量估计如表13—3。

表13—3 红外吸收分光光度法测定的聚合物含水量

聚合物 丙烯酸树脂 赛酪酚 波长,cm 5260 5260 -1水分含量，％ 0.1～1.2 少量 纤维素 聚酰胺 聚对苯二甲酸酯 聚醇 多肽

3500 5260 3400～3700 5260 3500 O.1～1 0～0.3 10 O.1～0.3 10 在相互作用研究中报道的分析方法尚有微量热分析法、核磁共振、放射性同位素示踪、X-射线衍射等，这些方法可应用于水分吸附研究、结晶度研究以及聚合物 - 溶剂混合相容性研究等，在实际工作中，可以根据研究目的，综合考虑研究的实用意义和价值，选择适宜的方法。 第二节 影响薄膜衣性能的因素

一、影响衣膜 - 基底粘附性的因素 (一)聚合物材料与衣膜粘附性的关系

一般认为，衣膜与片基之间的粘着力是包衣聚合物分子与片基物质分子之间相互作用力的表现，相互作用力包括偶极力、色散力以及氢键等。凡是能促进相互作用的因素必然增进衣膜的粘附能力。就聚合物而言，其极性与片基极性之间的相似性可能是影响粘附力的重要因素。为了从理论上反映出这种相互作用力的大小，可以从聚合物和基底材料的溶度参数来计算理想张力粘着强度(ideal tensile adhesive strength)：

式中，σmax为理想张力粘着强度；δ和δ分别为聚合物A和基底材料B的溶度参数；Ф为相互作用参数，它的大小可以用下式计算：

A

B

式中，Xd、Xp为与材料色散力溶度参数δd、偶极力溶度参数δp和氢键结合溶度参数δH有关的参数：

A

B

根据溶度参数δ的定义有：

g1和g2也是与溶度参数有关的常数：

V为材料的摩尔体积。

利用σmax和Ф均可以判断聚合物对基底粘着力的大小，几种聚合物对基底粘着力的预测结果与实际测定结果如表13—4。

表13—4 几种聚合物粘着力预测值与实测值的比较

聚合物 聚乙烯对苯二甲酸酯 聚甲基丙烯酸甲酯 聚乙烯

虽然计算值和实测值之间的差距较大，但粘着力及相互作用参数下降的趋势则相同，即聚乙烯对苯二甲酸酯＞聚甲基丙烯酸甲酯＞聚乙烯，所以从聚合物材料粘附性选择而言，这种理论计算方法具有一定意义。

相互作用系数愈接近于1，聚合物 - 基底结合力愈强，出现界面分离的可能性愈小。在以微晶纤维素或乳糖为基底的研究中，醋酸纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素三种聚合物的相互作用参数依次减小，结合能力下降的趋势也在实际系统中得到证实。

衣膜对基底的粘附力不仅影响制剂的外观，而且缺乏粘附力的衣膜也不能有效地发挥稳定、控释等作用。在衣膜 - 基底界面之间出现的空隙使更多的水分被吸入制剂内部造成药物的降解，也是造成裂纹、边裂、搭桥等的重要原因之一。 (二)片基与衣膜粘附性的关系

Ф 0.78 0.74 O.36 σmax,MPa 107.3 104.1 39.4 测定值,kPa 涂布薄膜 451.1 402.1 313.8 喷雾薄膜 一 470.7 294.2 如上指出，片基溶度参数是衣膜 - 基底相互作用参数的组成因素之一，片基中的各种辅料如果能与聚合物形成某种结合，则增进粘附；相反，减少这种结合时，则衣膜 - 基底之间分离趋向增加。在使用微晶纤维素和无水乳糖为基底的包衣实验中，醋酸纤维素、羟丙基纤维素和乙基纤维素与基底的结合力依次减低，但它们与微晶纤维素基底的结合强度明显大于与乳糖的结合强度。相互作用参数的理论计算值也证实这一趋向，这可从纤维素衍生物与微晶纤维素之间结构的类似性得到解释。一些赋形剂压制的空白片与羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 606)为主的包衣材料衣膜之间的粘附力实测值进一步证实该推测(表13—5)。

表13－5 片基赋形剂对聚合物粘着力的影响 赋形剂 微晶纤维素 无水乳糖 蔗糖 喷雾干燥乳糖 葡萄糖 磷酸氢钙

从表中数据可以看出，在所有赋形剂中，粘着力的大小与赋形剂分子上的羟基数量有关。微晶纤维素分子链上的羟基最多，其次为蔗糖，再次是无水乳糖和葡萄糖，它们与含羟基的羟丙基甲基纤维素之间存在氢键结合，但结合力依次下降。磷酸氢钙与聚合物的粘着力大于喷雾干燥乳糖甚至葡萄糖，可能是由于磷酸氢钙分子有较强的结合水的能力，这一点也可以从无水乳糖和喷雾干燥乳糖之间的粘着力差距得到反映。

在片基中加入润滑剂，特别是硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸甘油酯等疏水性润滑剂后，减少了片基与聚合物之间的氢键结合，结果粘着力降低。降低的程度与润滑剂的种类有关，如表13－6所示：

表13－6 润滑剂对HPMC衣膜粘着力的影响

润滑剂，1％(W／W) 硬脂酸 植物硬脂油 氢化蓖麻油 硬脂酸镁 硬脂酸钙

可以看出，随着润滑剂非极性增强，粘着力逐渐减弱。例如，硬脂酸分子内带有极性羧基，它对衣膜粘着力的影响较小，当其游离羧基与甘油、碱金属结合成甘油酯、钙盐或镁盐时，粘着力显著减弱。一般说来，润滑剂的用量增加，粘着力减少愈多。如硬脂酸镁的用量增加至5％(W

粘着力，kPa 44.4±6.5 39.1±5.2 37.9±5.7 25.3±3.1 21.4±5.4 粘着力，kPa 65.4±6.3 44.5±7.9 51.2±4.4 24.5±2.7 29.9±3.4 33.5±9.5 ／W)时，粘着力下降至20kPa以下。但硬脂酸是个例外，由于其游离羧基数量随用量增加，所以与聚合物的结合力反而增强，当用量在5％时，粘着力上升至55kPa。

聚合物衣膜与基底之间的结合力也取决于与基底表面接触的面积。该面积与基底表面的粗糙度、孔隙率等有关，基底表面愈粗糙、孔隙率愈大，其表面积愈大；相反，基底表面光滑，则比表面积愈小。例如用无水乳糖和喷雾干燥乳糖制成的片基，前者表面呈微孔或波纹，而后者片面光滑，两者与羟丙基甲基纤维素之间的粘着力相差一倍。又如在使用较大压力压片时，片基的孔隙率愈小，粘着力愈小。但是，与基底分子 - 包衣聚合物分子之间的结合力相比较，基底表面积的影响较弱，在较强的结合力存在时，基底的粗糙度的作用并不明显。例如用微晶纤维素制成的片基表面很光滑，但由于与羟丙基甲基纤维素之间的氢键较强，所以粘着力仍然很大。 (三)包衣处方成分对粘着力的影响 1．溶剂

以不同溶剂配制的聚合物溶液对相同基底产生不同的粘着力。一些实验证明，粘着力的改变与溶剂的性质并不直接相关，而是与形成的包衣液的渗透性、润湿性以及包衣液与基底的相互作用有关。采用相同溶剂配制同一聚合物的低粘度和高粘度的两种包衣液，在包衣过程中发现，低粘度溶液形成的衣膜有较高的粘着力。这是因为包衣液的粘度愈低，溶剂愈容易携带聚合物分子渗入片基表面，渗入深度也大，所以，聚合物与基底的有效接触面积也相应提高，粘着力增加。根据这一理由，使用浓度相同但溶剂不同的包衣液具有不同粘着力的现象可以得到解释(表 13—7)。

表13—7 8％聚甲基乙烯醚 - 马来酸酐(Mw=250000)包衣液(含6％醋酸三甘酯)与片剂的粘着

力

纯 溶 剂 丙 酮 乙酸甲酯 丁 酮 四氢呋喃

虽然包衣液中聚合物浓度均相同，但随溶剂的溶度参数降低，该聚合物的溶解能力下降，粘度随之减小，对片基的润湿能力反而增强(接触角减小)，所以粘着力增加。从表中可以很明显看出，尽管纯溶剂对片基的润湿性从上至下依次减弱，但并不直接影响粘着力，此外，纯溶剂和对应包衣液之间的表面张力相差很小，不是影响粘着力的主要因素。

接触角 (±1°) 8.0 12.5 15.0 17.5 表面张力 ×10mN／cm 21.5 23.1 23.3 25.4 -2包 衣 液 溶度参数 9.9 9.6 9.3 9.1 接触角 (±1°) 21 18 18 15 表面张力 ×10mN／cm 22.7 23.1 23.3 26.1 -2粘着力 ×9.8mN／cm 12.7 19.4 24.1 32.5 2 应用不同溶剂的羟丙基甲基纤维素包衣液对片基包衣也可得出相同结论。羟丙基甲基纤维素在水中溶解度很大，在95％乙醇、丙酮 - 水(9：1)、二氯甲烷 - 甲醇(9：1)和氯仿中的溶解度较小，而聚合物水溶液对片基的粘着力最低。有研究认为，选用适宜的单一溶剂或选用具有共沸比例的混合溶剂具有较高粘着力，而且得到的薄膜有较非共沸系统更好的透明度和强度。 溶剂与片基之间的相互作用也是决定粘着力的重要因素。在选用硬脂酸或氢化蓖麻油为片剂润滑剂时，以二氯甲烷 - 甲醇为混合溶剂的包衣液可以部分溶解这些润滑剂，使渗透性及接触面积均相应增加，粘着力提高。在剥去衣膜后，可以观察到片剂表面有明显粘附底层和凹痕，如果选用不溶性硬脂酸镁或硬脂酸钙，粘着力明显降低，也观察不到片面的粘附迹象。 2．其它添加剂

在包衣液中常用的添加剂是增塑剂和色淀以及其它固体成分等。增塑剂在包衣液中往往提高聚合物的溶解性能，减低其润湿及渗透能力，导致粘着力下降。这种影响在增塑剂用量较低时并不明显，仅仅在大量增塑剂显著改变了溶剂性质时，才观察到一定程度的改变。例如，在硝基纤维素溶液中加入的邻苯二甲酸二丁酯量达40％时，其衣膜粘着力下降50％。

色淀等固体成分的影响在不同实验研究中的结果不尽一致，可能取决于固体粒子自身极性、与聚合物的相容性以及与聚合物或基底二者的相互作用等复杂因素，图13—3说明了滑石粉与二氧化钛在不同包衣液中对粘着力的影响。在包衣完成时(0时)，滑石粉提高羟丙基甲基纤维素包衣液的粘着力而降低羟丙基甲基纤维素 - 聚乙烯醇包衣液的粘着力，二氧化钛的这种作用更为明显，而且对羟丙基甲基纤维素 - 聚乙二醇包衣液的粘着力有较大幅度的下降。

但随着贮存时间的延长，衣膜对片基粘着力持续改变，湿热空气中贮存的阿司匹林薄膜衣片在开始1～2月，衣膜吸收的水分造成其与片基之间的结合力增加，但这些水分子和吸收的热能促进了水溶性大分子的链运动，使大分子重新排列而在膜内产生新的内聚力，在此后的贮放过程中，减弱了与片基的界面结合力。 二、影响薄膜衣机械强度的因素 (一)裂纹产生的理论

薄膜衣的机械强度不佳是包衣制剂出现裂纹或剥落的直接原因。在包衣过程中，随着溶剂的蒸发，沉积在基底表面的聚合物的伸展分子链由于脱溶剂化而不断卷曲，分子链间的缠绕或结合趋于紧密，使形成的衣膜内产生收缩应力，与此同时，衣膜和基底在包衣受热过程中出现不同程度的膨胀，由于相互之间的粘着状态，亦产生膨胀应力，这两部分应力分别以Ps和Pt表示为：

和

式中，E为衣膜的杨氏模量；v为衣膜的泊松比；Фs为包衣液固化时溶剂的体积分数；Фr为在环境条件下干燥衣膜中残存溶剂的体积分数；△a为衣料和基底热膨胀系数ap和as的差值；△T是玻璃化温度与环境温度之间的差值。

薄膜衣施加在基底上的总内应力是上述二种应力之和，即：

P = Ps + Pt (13—21)

或

当总内应力P接近或超过薄膜衣的抗张强度σ时，衣膜即出现裂纹或剥落，所以，为了访止该现象的发生，应有σt≥P，即：

例如，以乳糖为主要成分制备的片基，用含20％增塑剂的羟丙基甲基纤维素包衣至35μm厚，在贮存条件为25℃，相对湿度为50％时，衣膜的各项数据如下：E = 0.09×10MPa，σt = 37MPa，v = 0.35，ap = 3.5×10，Tg = 129℃，as = 2.8×10，Фr = 0.09(根据聚合物的吸水性计算)，Фs = 0.16(根据薄膜衣中溶剂浓度计算)。把这些数据代入上式得：Ps = 35MPa，Pt = 7.4MPa，P = 42.4MPa，因为σt = 37MPa，比较σt和P值，有σt＜P，所以该薄膜可能产生裂纹。

(二)聚合物对机械强度的影响

薄膜衣处方中聚合物粘度和分子量增加，裂纹的发生率下降。以碳酸镁为片基主要组分，用淀粉和明胶溶液制粒后，加硬脂酸镁压片，该种片基比较容易引起边裂和剥落现象，当用羟丙基甲基纤维素水溶液包衣时，能观察到聚合物分子量与边裂发生率等之间的关系如图13—4，随着分子量从4.8×10增加到5.8×10，在粘度基本相近时，薄膜衣的边裂及剥落发生率明显降低。当分子量进一步增加到7.8×10时，降低的趋势变小。与之对应，薄膜衣抗张强度也以相同趋势增加。如果混合使用高低不同分子量的聚合物溶液，则边裂或剥落发生率更低，原因是高分子量聚合物起到主要作用。

4

4

4-4

-4

4

在一般情况下，聚合物分子量增加，薄膜衣有更大的抗张强度，从而边裂的发生率较低，但是，在某些场合，边裂和裂纹的发生不仅与薄膜衣的抗张强度有关，而且还与材料的杨氏模量有关。例如，在类似的一组包衣实验中，证实边裂发生率与薄膜衣的抗张强度σ及杨氏模量E的比值有很好的相关性(表13—8)。随σ／E值的增加，边裂发生率显著下降。

表13—8 边裂发生率与薄膜衣机械强度参数的关系

聚合物 Pharmacoat 606 Pharmacoat 615 Methocel E15 Methoeel E50

(三)包衣液中固体组分的影响

为了使薄膜衣具备蔽光、蔽色、增厚或美观等优点，一些固体成分常被加入到包衣溶液或分散液中，二氧化钛、滑石粉以及一些色素是应用较多的固态物质。某些固体粒子有时能与聚合物形成类似于物理交联点的结构，分散薄膜内应力，有助于提高薄膜的机械强度。但是，在多数情

σ，MPa 49.5 48.6 51.2 66.4 E，MPa 20.40 19.12 19.79 25.15 σ／E 2.43 2. 2.59 2. 发生率，％ 6.5 3.8 1.8 0 况下，不溶性成分使薄膜的杨氏模量增加，玻璃化温度升高，导致薄膜衣内应力Ps和Pt的上升，抗张强度下降，出现σ／E＜P，薄膜衣发生裂纹的机率增加。

固体组分的影响程度与其用量和粒子的形状有关。在对苯二甲酸甲基纤维素包衣液中分别加入二氧化钛和滑石粉，在浓度相同时，因二氧化钛存在产生最大的内应力，而滑石粉的影响较小，边裂发生率较小。据认为这是由于滑石粉的鳞片状结构使之在薄膜衣和片基界面平行排列，减轻了内应力的产生，抑制了平行于衣膜的体积收缩。如果固体粒子长径ι与短径d的比值即形状因子ι／d越大，裂纹发生率越小。

在羟丙基甲基纤维素水溶液中加入二氧化钛或亮蓝、新品酸性红、酒石黄等色淀，按照相同工艺条件制备成游离薄膜，测定其抗张强度、杨氏模量和伸长率可观察到固体物质用量的显著影响(图13—5)，虽然二氧化钛加入后薄膜抗张强度最大下降值仅约13％，但杨氏模量增加45％，断裂伸长下降60％以上(从8.7％下降至3.3％)，所以薄膜衣对抗内应力的性能变差，发生裂纹的可能性增大。对于各种色淀亦有类似现象。从薄膜外观也可以看出由硬、强到脆的明显变化。

一般认为，固体成分增加裂纹发生的原因是它们阻止聚合物分子与片基分子的相互结合，也有研究认为是因为这些成分与聚合物不相容，热膨胀系数的差异导致产生局部应力中心，此应力在该中心周围逐渐增大，起到传播形成裂纹的作用。

如果在包衣液中同时加入滑石粉这类片状材料，如前所述，能够降低裂纹的发生率(表13—9)，鳞片状碳酸镁有类似效果，碳酸钙的效果较差，但在较高浓度，仍能够降低裂纹发生率。

表13—9 固体填料对HPMC薄膜包衣裂纹发生率的影响

填料 碳酸钙 碳酸镁 滑石粉 边裂发生率(％)变化 无色淀 +8.O -43.7 -72.1 有色淀(5％干膜重) -28.0 -.9 -83.9 +，-：指裂纹发生率升高或降低。

类似的结果在另一些非鳞片状固体添加剂及色淀的实验中发现，只要在添加量足够大时，衣膜的裂纹发生率都有下降的趋势，例如，前述产生最大内应力的二氧化钛以及一些针状的色淀。研究认为，在高浓度下，薄膜内应力分布的分散性占重要地位，粒子存在所引起的薄膜杨氏模量增加和内应力增加被抵消或逆转。 (四)包衣液中可溶性添加剂的影响

在包衣液中加入的可溶性成分和增塑剂、表面活性剂、致孔剂等降低薄膜衣的抗张强度但增加膜的伸长率，减小杨氏模量和玻璃化温度，有效地降低了内应力。所以总效应是降低了衣膜裂纹的发生率。可溶性成分的效果与其种类和用量有关。在乙基纤维素溶液中加入亲水性表面活性剂或疏水性表面活性剂，均降低膜的抗张强度和增加拉伸率。如表13—10所示，当加入亲水性较强的表面活性剂如吐温20，膜的抗张力最大，但拉伸率最小；相反，疏水性较强的表面活性剂司盘20则使膜的抗张力最小而伸长率最大。

表13－1O 表面活性剂对乙基纤维素膜抗张力(σ)和伸长(ι)的影响

用量，％ 0 30 40 50 吐温20 σ,N 21.1±0.2 6.5±0.7 5.1±0.2 3.9±0.1 ι,cm 0.6±O.1 0.8±0.1 1.4±0.1 1.2±0.1 吐温81 σ,N 21.1±O.2 6.7±0.2 5.2±1.1 2.2±0.1 ι,cm 0.6±0.1 1.0±0.1 1.4±0.1 2.8±0.7 司盘20 σ,N 21.1±0.2 3.8±+0.3 2.8±0.1 2.1±0.4 ι,cm 0.6±0.1 1.5+0.0 3.9±0.3 5.9±0.7 ①

①膜厚=45±3μm

可以看出，随着表面活性剂用量的增加，抗张力随之减小，伸长率逐渐增加。表面活性剂或增塑剂降低裂纹发生率的基本机理是小分子可溶性成分插入聚合物分子链间，增加其柔性和运动性。

(五)溶剂系统对衣膜机械强度的影响

溶剂对聚合物的溶解性能直接影响溶液在薄膜形成过程中的фs值，在应用聚合物的良溶剂时，聚合物分子自由运动并完全伸展，在蒸发和出现凝聚状态时溶剂体积分数较小，相反，在不良溶剂中，聚合物分子内的相互缔合点较多，在出现凝聚时包含较多量的溶剂。所以，后者较前者产生大得多的内应力，即在使用不良溶剂系统时可导致较高的裂纹发生率。溶剂系统也对薄膜衣的抗张强度和杨氏模量发生影响，溶剂的溶解能力越差或溶液的特性粘度愈低，抗张强度和杨氏模量愈低。表13－11说明了这种作用。

以上叙述了影响薄膜机械强度的包衣液处方因素，而片剂处方成分主要是影响膜衣和片基蒸发膨胀差异产生的热应力Pt，即片基的热膨胀系数和膜衣热膨胀系数的差值愈大，热应力Pt愈大，裂纹发生率愈高。例如，乳糖的热膨胀系数为2.8×10，碳酸镁的热膨胀系数为0.5×10，羟丙基甲基纤维素的热膨胀系数为3.5×10，在用碳酸镁为片基时其衣膜热应力较以乳糖为片基时大4.3倍，总热应力也因此升高，由此可能产生严重的裂纹现象。 三、影响薄膜衣渗透性及吸湿性的因素

薄膜衣的吸湿性强弱直接影响药品的贮存稳定性，而薄膜衣的渗透性不仅影响药品的贮存稳定性，而且还是控制药物释放和决定药品对抗胃肠液破坏能力的重要因素。对于这类衣膜性质，除包衣聚合物本身的性质外，溶剂、增塑剂是最主要的处方因素，色淀的加入也有一定的影响。 (一)聚合物材料对渗透性的影响

薄膜包衣聚合物材料的化学结构、分子链的柔性、结晶度和交联度等是渗透性的决定因素。分子链柔性愈小，刚性愈大，以及结晶度或交联度愈高，水分子或是药物分子愈难以通过致密的分子网状结构。一般而言，对于结晶聚合物，外来分子主要是经由无定形区渗透；对于线性聚合物，除了与聚合物的互容性外，外来分子主要依赖于聚合物分子的运动形成的自由空间发生渗透。分子链的柔性愈强，外来分子的渗透也就愈容易。

Eudragit RL和Eudragit RS是甲基丙烯酸季铵酯与甲基丙烯酸的共聚物，但由于共聚比例不同，渗透性有很大区别，甲基丙烯酸季铵酯比例较高的Eudragit RL相对具有较高的渗透性，这可能与季铵离子的强亲水性以及由此而来的高溶胀度有关。

即使对于同一聚合物，应用不同溶剂系统，衣膜的渗透性也不相同。将Eudragit RL溶解在不同比例的乙醇 - 丙酮混合溶剂中，制成的游离膜的渗透性很不相同。检查游离膜的膜孔数和大小，证明由于溶剂的蒸发速度不同造成了孔径大小和数量的改变并导至渗透性的改变，如表13－12和图13－6所示。

-4

-4

-4

表13－12 溶剂对Eudragit RL衣膜表面渗透性的影响(以尿素为渗透物)

乙醇-丙酮 (W／W) 0：100 1：99 5：95 10：90 膜孔数,个／mm 下 40 477 885 2345 上 39 45 315 410 2孔径±SD，μm 下 3.57±1.1 2.39±0.9 0.90±0.3 0.81±0.2 上 2.57±1.1 2.39±0.9 0.90±0.3 0.81±0.2 孔总面积，mm 下 400.19 345.08 360.13 340.03 上 197.02 201.78 200.28 213.26 2 上、下系指游离膜的上、下表面。

从上述图表可以看出，随乙醇量的增加，无论上下表面，膜孔数增加，孔径则逐渐减小；在各种乙醇浓度，上下表面膜孔总面积十分相近，但上表面膜孔面积远比下表面小得多。故渗透性不仅与醇浓度有关，也与膜上下表面差异有关。对于Eudragit RL而言，乙醇与丙酮相比是不良溶剂，具有较高的沸点和较低的蒸气压，当乙醇量增加时，减少了膜形成时的蒸发速率，聚合物溶液内有较高的温度使聚合物分子伸展程度提高，从而形成大量的小膜孔，而在上表面聚合物溶液仍保持相对较高的蒸发速率和较低的温度，所以膜孔数较下表面相对较少。 (二)增塑剂等附加剂对渗透性的影响

增塑剂扩大聚合物分子链的运动性，导致膜孔数及孔径的增多或增大。如图13—7a所示，在羟丙基甲基纤维素中加入了PEG400或PEGl000均使水分子的扩散系数变大；相反，加入半结晶聚合物聚乙烯醇使羟丙基甲基纤维素的渗透性降低。如果聚合物的结晶度增加至60％～80％，则膜的渗透性可能下降至无定形时的1／10～1／30。

有些水溶性增塑剂从薄膜中溶解并渗透出来时，加速药物释放的效果就更明显。例如，枸橼酸三乙酯和醋酸三甘酯用作丙烯酸树脂(Eudragit RS30D，Eudragit RL30D和Eudragit L30D)和乙基纤维素(Aquacoat)的增塑剂时，这些增塑剂不同程度地从薄膜中释放出来，从乙基纤维素中释出较从丙烯酸树脂中释出迅速，而且随增塑剂的用量增加，释出也加快；从水分散包衣液(Aquacoat)中制得的薄膜中的释放也较从溶剂法薄膜更快，释放速度与薄膜厚度无关。这可能是水分散包衣液中通常加有较大量增塑剂，与聚合物的作用强度以及膜本身的致密程度有关。 但不是所有的增塑剂都扩大药物的渗透性，在一些实验中发现，PEG600作为醋酸纤维素的增塑剂对蔗糖的渗透与其用量有关，当PEG600的用量在30％以下，随PEG600的用量增加，蔗糖的渗透缓慢地下降至最低点，而当用量增加至35％时，渗透量急剧增加。增塑剂减小渗透的现象被称为“反增塑”(antiplasticization)，可能是增塑剂与聚合物发生了一种类似交联的相互作用，聚合物分子链的运动受阻，在作膜机械分析时可发现这类薄膜的机械强度有增加的趋势。当用量增加至某一程度时，过量的增塑剂在薄膜中形成大量孔道，使药物的渗透迅速增加。 不溶性的添加剂如一些填充剂或色淀也可能阻止聚合物分子的链运动，相应降低扩散孔径和大小。但是，在一些情况下，这些不溶性物质相反增进膜的渗透性。如图13—7b所示，滑石粉和二氧化钛与聚合物的相互作用较弱，在粒子和聚合物界面具有一定大小的孔道，利于外部分子的扩散。粒子的形状和大小对渗透有明显影响，片状粒子较球状粒子具有更强的屏障作用，因为产生更大的曲率。从图中也可以看出两种不同二氧化钛及滑石粉粒子形态因素的影响。 一些水溶性分子如枸橼酸和尿素减少水分子的扩散(图13—7c)，可能是它们自身与水分子有较强的结合力所致。但随着用量的增加，这些水溶性分子在膜中过量存在，容易溶解形成孔道而增加渗透性。另外，所有提高(或降低)聚合物膜水分子扩散系数的添加剂都降低(或提高)水分子在膜中的溶解度。

四、影响薄膜衣外观的因素 (一)影响粗度的因素

粗度(surface roughness)指薄膜衣表面的粗糙程度，可以用粗度仪测定。当粗度仪触针在片剂表面以一定速度横向移动时，记录纸上随触针的起伏出现峰谷，峰和谷的大小和相互间的距离即是粗度的指标。一般认为，薄膜衣的表面粗度与聚合物浓度及分子量、添加剂以及片基性质有关。聚合物分子量愈小，片面粗度愈大，在用中等分子量的聚合物包衣时，粗度下降非常明显，但分子量升高又使粗度增加。表13－13说明了分子量的作用。

表13－13 羟丙基甲基纤维素分子量对片面粗度的影响

聚合物 Pharmacoat 603 Pharmacoat 606 Pharmacoat 615 Methocet 60HG V15 Methocel 60HG V50 平均分子量 9200 13300 14500 14500 21000 平均粗度,μm 2.32±0.27 1.73±0.38 1.62±O.27 1.62±0.27 1.81±0.32 ① ①在一定距离内峰谷与中线距离的平均值

同样，提高包衣溶液的浓度也使薄膜衣粗度增加，而且较分子量的影响显著(表13—14)。

表13—14 羟丙基甲基纤维素包衣溶液浓度对片面粗度的影响 溶液浓度，％(W／W) 1 平均粗度,μm 1.36±0.27 2 5 8 10

1.51±0.13 2.32±0.26 4.83±0.13 6.47±0.52 分子量大小和浓度对粗度的影响实际上系通过影响包衣液的粘度发挥作用。高粘度的溶液产生蒸发面积较小的大液滴，并使溶剂的蒸发速度和在片面上的渗透及扩散速度减慢；低粘度的溶液则产生蒸发面积较大的小液滴，如果溶剂蒸发太快，则聚合物不能均匀分散干燥，这二种情况下均使薄膜衣粗度增大。而且，随着包衣厚度的增加，表面粗度的增大愈明显。

色淀加入量较少时，对表面粗度的影响较小，当加入量超过某一临界值时，则粗度明显增加。这个临界值称为色淀临界容积浓度。 (二)影响搭桥的因素

搭桥(bridging of intagliations)是指在压过凹字的片基上，薄膜衣跨越凹沟沿表面覆盖的现象，搭桥现象的发生是由于干燥时薄膜衣的收缩力超过了膜对凹沟面的粘附力。膜的厚度、膜内应力与搭桥发生率有直接关系。增塑剂减少内应力从而减少搭桥发生率，不同增塑剂的效果各不相同。例如，聚乙二醇200、丙二醇和甘油的效果依次降低(图13－8)，这种作用的大小取决于增塑剂与片基相互作用的大小。虽然聚乙二醇等增塑剂对薄膜衣的粘着力略有降低，但是它们比较有效地降低杨氏模量和玻璃化温度，内应力有较大的下降，并且，这种作用随增塑剂的用量增加而明显增强，出现降低搭桥率的总效应。如果在包衣液中添加能够提高粘着性的物质，搭桥率也能够降低。但增加聚合物用量或者说提高薄膜衣的厚度，搭桥发生率则较高，这可能是由于膜的内应力增加的缘故。

(三)薄膜衣的透光性和光洁度

薄膜衣的透光性、色泽和光洁度与着色剂的种类及其大小和用量有关，也与聚合物系统有关。加有不溶性色淀的羟丙基甲基纤维素或乙基纤维素的薄膜衣的阻光性大小依次是：蓝色＞红色＞橙色＞黄色，但是，各种氧化铁色淀的阻光性最强。各种可溶性色素不产生任何阻光效果。在一些白色填料中，除二氧化钛外，碳酸钙、硫酸钙和滑石粉的阻光效果较差，增加二氧化钛的浓度，薄膜衣的阻光性增强