蜂鏖鹭丝痘苤盍！Ｑ塑生筮２１鲞笙ｉ魈・１４ｌ・胆汁淤积性肝病的诊断和治疗进展马雄，邱德凯。（上海交通大学医学院附属仁济医院。上海市消化疾病研究所，上海２００００１）关键词：胆汁淤积；肝病；治疗［中图分类号］Ｒ５７５［文献标志码］Ｃ［文章编号］１００５－５４１Ｘ（２００９）０３・１４１—０３胆汁淤积是指胆汁流的形成和排泌障碍，可由肝细胞或胆管上皮的胆汁分泌障碍或胆汁流的阻断所致。区分这两种胆汁淤积对于治疗有一定指导意义，因为主要用于促进胆汁分泌的药物并不适用于胆管阻塞的病例。但无论何种原因引起的胆汁淤积均可导致胆汁酸等毒性物质的潴留，引起肝细胞损伤和胆汁淤积性肝病。肝内胆汁淤积包括原发性胆汁性肝硬化（ＰＢＣ）、原发性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、妊娠期胆汁淤积、全胃肠外营养导致的胆汁淤积和药物诱导性胆汁淤积等。遗传性疾病如囊性纤维化和进展性家族性肝内胆汁淤积临床相对较为少见。１原发性胆汁性肝硬化ＰＢＣ是一种慢性非化脓性肉芽肿性胆管炎，主要影响中等大小的肝内胆管，特别是肝内小叶问胆管。本病以女性易患（超过９０％），发病中位年龄为５０岁。疲劳和瘙痒分别见于８５％和７０％的ＰＢＣ患者。大多数病例可通过升高的碱性磷酸酶（ＡＬＰ）和血清抗线粒体抗体（ＡＭＡ）阳性诊断，而抗线粒体２型抗体（ＡＭＡ．Ｍ２）阳性更有诊断价值。除ＡＭＡ外，ＡＮＡ同样是一个重要抗体，在ＰＢＣ患者中的阳性率为５０％，尤其当ＡＭＡ阴性时可作为其诊断的一个重要指标。近来，越来越多学者认为ＡＮＡ与ＰＢＣ严重程度相关，可成为判断预后的指标。ＰＢＣ中ＡＮＡ的常见荧光模式多核点型、核周型和抗着丝粒型。胆汁淤积性肝功能改变、抗线粒体抗体（ＡＭＡ）和／或ＡＭＡ—Ｍ２型滴度大于１：４０以及相应的组织病理学特点三者具备时，可作出“确定性”ＰＢＣ的诊断，而具备其中任何两项者则为“可能性”诊断。９５％的ＰＢＣ患者ＩｇＭ水平可增高，但少部分患者亦可正常。熊去氧胆酸（ＵＤＣＡ，１３～１５ｍｇ／ｋｇ）可显著改善ＰＢＣ患者的肝脏生化参数包括胆红素水平，而胆红素水平是ＰＢＣ患者的重要预后指标之一。多项研究证实ＵＤＣＡ可显著改善肝脏组织学。ＵＤＣＡ能否改善’通讯作者万方数据ＰＢＣ患者的远期生存率尚有争议。ＰＢＣ患者的病程、治疗剂量和疗程等方面的差异可能是造成研究之间差异的主要原因。一般来说，病程越短的患者（如Ｉ、Ⅱ期患者）对ＵＤＣＡ应答越好，而对ＵＤＣＡ完全应答者生存期与当地健康人的预期寿命无显著差异。因此，早期发现和治疗ＰＢＣ病例显得格外重要¨ｏ。作为自身免疫性肝病的一种特殊类型，ＰＢＣ患者联合应用糖皮质激素可能有益，但强的松的长期应用受到多种副作用的。布地耐德具有与糖皮质激素受体亲和力高、在肝脏内首过效应明显等特点，对骨质疏松、糖尿病和高血压病等影响较小。数项探索性研究表明，布地奈德（６～９ｍｇ／ｄ）联合ＵＤＣＡ治疗可进一步改善ＰＢＣ患者的生化学和组织学改变，但需进一步开展大型随机对照试验以证实上述发现¨１。２原发性硬化性胆管炎ＰＳＣ也是一种进展性胆汁淤积性肝病，以肝内和肝外进展性纤维闭塞性胆管炎为特点。ＰＳＣ主要影响男性，７０％（４０％一９８％）的患者伴有炎症性肠病。ＰＳＣ可导致肝内、肝外大胆管的破坏，引起胆汁淤积、肝纤维化和肝硬化。在疾病的各个阶段，发生胆管癌的危险陛升高。与ＰＳＣ最相关的自身抗体是ｐＡＮＣＡ，存在于８５％以上的ＰＳＣ病例，但也可能存在于５％以上的ＰＢＣ患者和大多数自身免疫性肝炎患者。最近又有学者发现６３％ＰＳＣ患者存在针对胆管上皮细胞的自身抗体，该抗体介导ＣＤ４４和ＩＬ－６的表达与生成。ＣＤ４４是一种广泛参与病理生理过程的黏附分子，抑制ＣＤ４４的表达及其功能可能是ＰＳＣ的一个新的治疗方法。ＰＳＣ的诊断主要依赖独特的胆管影像学改变，表现为肝内外胆管受累。然而，ＭＲＣＰ和ＥＲＣＰ均不能鉴别原发性和继发性硬化性胆管炎。而且，ＰＳＣ病例中有５％仅影响小的肝内胆管。纤维性闭塞性胆管炎（ｆｉｂｒｏｕｓｏｂｌｉｔｅｒａｔｉｖｅｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ）是ＰＳＣ的组织学特征。然而，来自肝切除标本的证据表明，该病变大多数仅限于中等大小的胆管，常不存在于肝活检穿刺标本・１４２・中…。标准剂量（１３～１５ｍｇ／ｋｇ・ｄ“）的ＵＤＣＡ对ＰＳＣ患者的血清生化学有一定改善作用，但对患者组织学进展和预后无显著改善作用。大剂量（２５～３０ｍｇ／ｋｇ・ｄ叫）的ＵＤＣＡ可被胆汁淤积患者很好耐受。多项研究显示大剂量ＵＤＣＡ可延长ＰＳＣ患者的预期寿命。对于胆管严荤狭窄的ＰＳＣ患者进行内镜下气囊扩张可显著改善ＰＳＣ患者的临床症状和生活质量∞］。对于胆汁淤积并发症（如皮肤瘙痒、骨质疏松和脂溶性维生素缺乏）的处理也应高度重视。严重瘙痒时消胆胺是首选药物。不能耐受消胆胺副作用或消胆胺治疗失败者，利福平应作为二线药物使用。在耐受病例可考虑鸦片类拮抗剂。无法控制的瘙痒是肝移植的指征。在首次诊断ＰＢＣ和每两年一次，应以进行骨矿物质密度测定以明确有否骨质疏松的存在。应重视生活方式的健康宣教（如规律锻炼、戒烟）以及补充维生素Ｄ和钙剂。适当时推荐雌激素替代治疗，最好通过皮肤途径给药。如果骨质疏松被证实，建议以二磷酸盐进行治疗。在高胆红素血症患者中，脂溶性维生素替代治疗最好以脂溶性维生素的水溶形式来进行补充。在原发疾病无法有效去除的情况下，上述方面的治疗可以改善患者的生活质量甚至延长患者的生存时间ＨＪ。另外，在多种肝损伤动物模型中，Ｓ一腺苷蛋氨酸（ＳＡＭｅ）具有显著的肝细胞保护作用。荟萃分析表明，ＳＡＭｅ可显著改善慢性肝病患者的胆汁淤积。最近的研究表明ＳＡＭｅ可调节肝细胞的生长，具有显著的抗凋亡作用，而这种作用并不依赖于其供甲基作用。因此，ＳＡＭｅ在胆汁淤积性肝病肝细胞保护过程中的作用值得进一步研究∞Ｊ。３妊娠期肝内胆汁淤积妊娠期肝内胆汁淤积（ＩＣＰ）是妊娠中后期（６～９个月后）出现的胆汁淤积性肝病，以孕妇出现瘙痒、血清转氨酸和胆红素水平轻中度升高为特征，胆汁淤积一般在分娩后２～３周消退。ＩＣＰ孕妇出现早产及死胎的危险性增加。在一项随机对照前瞻陛研究中，７８例ＩＣＰ患者被随机分为ＵＤＣＡ组（７５０ｍｇ／ｄ）、腺苷蛋氨酸组（１０００ｍｇ／ｄ静脉滴注）和联合治疗组。ＵＤＣＡ和腺苷蛋氨酸（ＳＡＭＥ）治疗均可显著缓解瘙痒，但联合治疗对瘙痒并无进一步改善作用【６Ｊ。最近，荟萃分析表明，ＳＭＡＥ可显著降低妊娠期胆汁郁积患者血清胆红素水平，缓万方数据解瘙痒症状一Ｊ。妊娠期肝内胆汗淤积（ＩＣＰ）是腺苷蛋氨酸（思美泰）的其中一个适应证，也是目前中国ｓＦ．ＤＡ唯一批准用于治疗妊娠期肝内胆汁淤积的药物。另一项研究显示，２４例ＩＣＰ患者经ＵＤＣＡ治疗后，瘙痒、黄疸和血清肝功能检查均有所改善，更重要的是死胎最著减少。ＵＤＣＡ组孕妇的婴儿均在足月期或接近足月期出生，而安慰剂组７个婴儿中有５个在３６周前出生，并且其中一个是死胎。ＵＤＣＡ对孕妇及婴儿无明显毒副作用。因此，ＵＤＣＡ治疗ＩＣＰ是安全的，可减轻瘙痒、改善生化指标并有减少死胎的可能性。４全胃肠外营养相关胆汁淤积长期全胃肠外营养（ＴＰＮ）可诱发多种肝月日疾病，从轻微的肝功能异常到需要肝移植术的终末期肝病均可发生。未成年患者及有炎症性肠病的成人，尤其是以前有广泛小肠切除的病人，经常发生胆汁淤积。ＴＰＮ导致胆汁淤积的机制尚不明确，可能与毒性胆汁酸的形成增加、肠道菌群移位及ＴＮＰ的热卡量和成分有关。ＵＤＣＡ可导致并持续改善长期ＴＰＮ引起的严重黄疸患者高胆红素血症。在７例与ＴＰＮ有关的肝病儿童中，用ＵＤＣＡ（３０ｍｇ／ｋｇ・ｄ“）治疗后，在４—８周内胆汁淤积的生化指标恢复正常，慢性肝病的指征消失（如黄疸和超声检查的肝脾肿大）。ＳＡＭｅ作为谷胱苷肽前体，是大多数转巯基反应的巯基供体，在多种肝损模型中可防止谷胱苷肽耗竭和线粒体损伤。研究表明，ＳＡＭｅ可增加胆汁流、降低肝细胞脂肪变性、改善ＴＰＮ患者的血清生化学改变¨Ｊ。５药物所致的胆汁淤积药物既可引起肝细胞损伤，也可导致胆汁淤积。药物性胆汁淤积的典型病程与肝细胞性药物性肝损在典型病程上有所区别。停用相关药物后，胆汁淤积可继续加重，有时病程可长至３０～６０ｄ，甚至１８０ｄ，其后再逐渐缓解。偶见胆汁淤积持续存在，产生成人胆管消失综合征，并进展为继发性胆汁性肝硬化。ＵＤＣＡ可减轻药物导致的胆汁淤积，尤其是药物导致的胆管缺失综合征患者的症状，并且改善其预后。但需要对照实验的数据，以确证ＵＤＣＡ对药物导致的肝脏病理改变的有益作用【９Ｊ。在另外一项研究中，对药物性肝病４０例进行治疗观察。其中治疗组２０例给予思美泰（腺苷蛋氨酸）５００ｍｇ～１０００ｍｇ／ｄ，静滴；对照・１４３・组２０例仅使用常规保肝药物。治疗２周，思美泰组患者血清总胆红素和直接胆红素显著下降，血清转氨酶水平也明显改善¨０Ｉ。参考文献［１］ＨＥＡＴＨＣＯＴＥＥＪ．Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆ埘ｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｉｒｒｈｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｈｅｐａ．ｔｏｌｏ盯，２０００．３１：１００５．ｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌａｎｄＨｅｐａｔｏｌ，２００８，（Ｓｕｐｐｌ１）：ｓ７３．ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｃｏｒｎ—［６］ＢＩＮＤＥＲＴ。ｓＡＬＡＪＰ，ＺＩＭＡＴ，ｅｔａ１．ＲａｎｄｏｍｉｚｅｄｐａｍｔｉｖｅｔｈｅｓｔｕｄｙｏｆｕｒｓｅｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄａｎｄＳ－ａｄｅｎｏｓｙｌ・・Ｌ—ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅｉｎＰｅｒｉｎａｔｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓｏｆｐｒｅｇｎａｎｃｙ［Ｊ］．ＪＭｅｄ，２００６，３４：３８３．［７］ＭＡＴＯＪＭ，ＬＵＳＣ．ＲｏｌｅｏｆＳ－ａｄｅｎｏｓｙｌ—ｌ—ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅｉｎｆｉｖｅｒｈｅａｌｔｈ［２］ＳＩＬＶＥＩＲＡＭＧ，ｕＮＤＯＲｔｌＩｅｍｐｙｗｉｔｈｅｈｏｌｅｒｅｔｉｅＫＤ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｎｄｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００７，４５：１３０６．ｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｉｒｒｈｏｓｉｓ：Ｌｉｖｅｒ［８］ＧＵＧＬＩＥＬＭＩＦＷ，ＲＥＧＡＮＯＮ，ＭＡＺＺＵＯＨＳ，ｅｔａ１．Ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓｄｕｅｅｄｂｙｔｏｔａｌｐａｒｅｎｔｅｒａｌｉｎ－ａｎｄｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅａｇｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎｎｕｔｒｉｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣｌｉｎＬｉｖｅｒＤｉｓ，２００８，１２：９７．ｏｆｅｈｏｌｅｓｔａｔｉｅｆｉｖｅｒＤｉｓ，２００８，ｉ２：４２５．［９］ＰＡＵＭＧＡＢＴＮＥＲＧ，ＰＵＳＬＴ．ＭｅｄｉｃａｌＢＬ，ＢＬＡＣＫＤ，ｅｔａ１．Ｐｒｉｍａｒｙｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇｔｒｅａｔｍｅｎｔ［３］ＬＡＲＵＳＳＯＮＦ，ＳＨＮＥＩＤＥＲｏｆａｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ［１０］ＹＡＮＧＬｉｖｅｒＤｉｓ，２００８，１２：５３．ｔｒｅａｔｍｅｎｔＣｈｉｎｅｓｔｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ：ｓｕｍｍａｒｙｗｏｒｋｓｈｏｐ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００６，４４：７４６．Ａ，ＳＨＩＭＯＤＡｓ，ｅｔＸ．Ｓ－ａｄｅｎｏｓｙｌ—ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅｆｏｒｔｈｅｉｎｏｆｄｒｕｇ・ｉｎｄｕｃｅｄｏｆＤｉｇｅｓｔｏｌｏｇｙ，［４］ＩＳＨＩＢＡＳＨＩＨ，ＫＯＭＯＲＩｐｙｏｆａｕｔｏｉｍｍｕｎｅａ１．Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｍ－ｆｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ２０ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＷｏｒｌｄＪｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＳｅｍｉｎｉｎＬｉｖｅｒＤｉｓ，２００７，２７：２１４．ｃｅｌｌ２００１，９（７）：８０７．［５］ＬｕＳＣ，ＭＡＴＯＪＭ．Ｓ－ａｄｅｎｏｓｙｌｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅｇｒｏｗｔｈ．ａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄ重新审视腺苷蛋氨酸在肝病治疗中的价值彭亮，吴元凯，崇雨田（中山大学附属第三医院感染科，广州５１０６３０）关键词：肝病；腺苷蛋氨酸；治疗［中图分类号］１１５７５［文献标志码］Ｃ［文章编号］１００５－５４１Ｘ（２００９）０３．１４３—０３Ｓ一腺苷蛋氨酸（ＳＡＭｅ）即思美泰，长久以来被广泛用于肝炎、肝硬化所致的肝内胆汁淤积以及妊娠期肝内胆汁淤积等治疗。近年来，研究发现其对肝细胞２肝内胆汁淤积的机制肝内月｝！汁淤积（ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｅｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ）：由于各种原因使肝细胞排泌胆汁障碍，以致肝内胆汁淤滞和血中胆汁成分增多，而无胆道阻塞者，称为肝内胆汁淤具有多重保护机制，包括解毒，抗氧自由基，抗炎症介质、细胞因子，增加膜流动性，保护细胞骨架，提高Ｎａ＋．Ｋ＋－ＡＴＰ酶活性等…，从而达到降低胆红素水平，全面保护肝细胞的作用。另外，腺苷蛋氨酸在延长酒精性肝硬化患者生存率、抑制肝纤维化进程，改善肝病患者情绪、治疗肝病患者抑郁症等方面的作用亦逐渐引起人们的重视。Ｓ－腺苷蛋氨酸的生理作用积。绝大多数病人血清碱性磷酸酶显著升高并合并其它肝功能损害，可见于原发性胆汁性肝硬变、病毒性肝炎、药物损伤、酒精中毒及个别孕妇。来自欧洲的一项多中心研究显示：在各类慢性肝病中，肝内胆汁淤积的发病率从高到低依次为原发性硬化性胆管炎（６７％）、自身免疫性肝炎（５５％）、原发性胆汁性肝硬化（５４％）、药物相关性肝炎（５３％）、肝硬化（４３％）、酒精性肝炎（３５％）嵋Ｊ。肝内胆汁淤积的发病机制目前还不完全清楚，可能与下列因素有关：（１）自身免疫机制：原发性胆汁性肝硬化被认为与自身免疫有密切关系，病人血中抗线１ＳＡＭｅ是存在于人体所有组织和体液中的一种生理活性分子。它作为甲基供体（转甲基作用）和生理性巯基化合物的前体（转巯基作用）参与体内重要的生化反应。在肝内，通过使质膜磷脂甲基化而调节肝脏细胞膜的流动性，而且通过转巯基反应可以促进解毒过程中硫化产物的合成。只要肝内腺苷蛋氨酸的生物利用度在正常范围内，这些反应就有助于防止肝内胆汁郁积。粒体抗体、抗小胆管抗体检出率高，免疫球蛋白浓度高。（２）滑面内质网功能障碍。（３）毛细胆管内胆流受到抑制：胆盐分泌可以带动水分流人毛细血管，这是推动毛细胆管内胆汁流动的一个因素。但是，在毛细胆管内胆汁流动率中还有４０％～７０％是由另外的因素推动的，称为“不依赖于胆盐的胆流”（ｂｉｌｅｓａｌｔｉｎ－万方数据
