一种瑞舒伐他汀钙晶型及其制备方法[发明专利]

(12)发明专利申请

(10)申请公布号 CN 105837516 A(43)申请公布日 2016.08.10

(21)申请号 201610329084.2(22)申请日 2016.05.16

(71)申请人 山东新时代药业有限公司

地址 273400 山东省临沂市费县北外环路1

号(72)发明人 张贵民　冯中　黄文波　(51)Int.Cl.

C07D 239/42(2006.01)A61P 3/06(2006.01)

权利要求书1页 说明书5页 附图1页

()发明名称

一种瑞舒伐他汀钙晶型及其制备方法(57)摘要

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙的新晶型及其制备方法，该晶型使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射(X-RPD)在2θ＝10.2±0.2°、12.0±0.2°、14.3±0.2°、15.9±0.2°、16.3±0.2°、和16.8±0.2°处有特征衍射峰。该晶型具有良好的化学稳定性和晶型纯度，易于规模化制备，操作简单，能够更好地适用于制备药物制剂和规模化生产，具有广阔的应用前景。

CN 105837516 ACN 105837516 A

权　利　要　求　书

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1.一种瑞舒伐他汀钙的晶型C，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射(X-RPD)在2θ＝10.2±0.2°、12.0±0.2°、14.3±0.2°、15.9±0.2°、16.3±0.2°、和16.8±0.2°处有特征衍射峰。

2.根据权利要求1所述晶型C，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在2θ＝10.2、12.0、14.3、15.9、16.3、16.8、19.6和20.4处有特征衍射峰。

3.根据权利要求1所述晶型C，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在2θ＝6.9±0.2°、8.9±0.2°、10.2±0.2°、12.0±0.2°、12.7±0.2°、13.8±0.2°、14.3±0.2°、15.9±0.2°、16.3±0.2°、16.8±0.2°、18.0±0.2°、18.4±0.2°、19.6±0.2°、20.4±0.2°和20.7±0.2°处有特征衍射峰。

4.根据权利要求1所述晶型C，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在2θ＝4.6±0.2°、6.9±0.2°、8.9±0.2°、9.6±0.2°、10.2±0.2°、12.0±0.2°、12.7±0.2°、13.8±0.2°、14.3±0.2°、15.2±0.2°、15.9±0.2°、16.3±0.2°、16.8±0.2°、

、17.4±0.2°、18.0±0.2°、18.4±0.2°、19.6±0.2°、20.4±0.2°、20.7±0.2°、23.6±0.2°

23.9±0.2°、25.7±0.2°、26.0±0.2°和27.2±0.2°处有特征衍射峰。

5.根据权利要求1所述晶型C，其特征在于，所述晶型具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。

6.一种制备权利要求1～5任一项所述晶型C的方法，该方法包括以下步骤：1)将瑞舒伐他汀酯II加入到有机溶剂中，加热至25～40℃，搅拌溶解；然后，加入氢氧化钠溶液，搅拌反应0.5～1小时；反应结束后以醋酸水溶液调pH至7～8，加入适量水稀释，得到钠盐溶液；

2)向步骤1)所得钠盐溶液中加入第一部分氯化钙水溶液，40～45℃保温搅拌；待观察到晶体析出后，缓慢加入第二部分氯化钙水溶液，40～45℃保温搅拌；析晶完全后，过滤，在40℃下真空干燥，得到C晶型的瑞舒伐他汀钙。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤1)中，瑞舒伐他汀酯II与有机溶剂的质量体积比Kg/L为1：8～15，优选为1：10；优选地，步骤1)中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或其混合溶液，进一步优选地，步骤1所述有机溶剂的混合溶液为甲醇：乙醇积比为2：3。

8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤1)中，瑞舒伐他汀酯II与氢氧化钠的摩尔比为1：1.05～1.1，优选为1：1.08。

9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤1)中，瑞舒伐他汀酯II与稀释用水的质量体积比Kg/L为1：6～12，优选为1：10。

10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述第一部分氯化钙水溶液和瑞舒伐他汀酯II的摩尔比为0.1～0.3：1，优选为0.1：1。

11.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述第二部分氯化钙水溶液和瑞舒伐他汀酯II的摩尔比为1.1～1.7：1，优选为1.4：1；优选地，所述氯化钙水溶液质量分数为5％。

12.权利要求1～5任一项所述晶型C在制备药物中的用途。

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一种瑞舒伐他汀钙晶型及其制备方法

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技术领域

[0001]本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙晶型，以及该晶型的制备方法。

背景技术

[0002]瑞舒伐他汀钙是日本盐野义制药株式会社研制开发的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，为新一代他汀类调脂药物。通过转让，瑞典Zeneka公司得到该化合物的所有权，并进行后续开发。2002年，瑞舒伐他汀钙首先在荷兰获得批准上市。2003年，获得美国FDA批准。瑞舒伐他汀钙具有强力的HMG-CoA还原酶抑制活性，其强效降低LDL-C(低密度脂蛋白)、显著升高HDL-C(高密度脂蛋白)的作用优于其它已上市他汀类药物，具有较强的肝脏特异性，易被靶器官肝脏摄入，安全性高，是目前唯一被证实可有效逆转动脉粥样硬化斑块的他汀类药物。因而，被誉为“超级他汀”。目前，瑞舒伐他汀钙已在60余个国家上市，取得了良好的经济和社会效益。

[0003]瑞舒伐他汀钙存在多种结晶形式。欧洲专利EP0521471公开了无定形瑞舒伐他汀钙的制备方法：甲酯中间体水解后得到钠盐，浓缩干后，加水形成水溶液，然后和氯化钙进行离子交换得到无定形产品。中国专利ZL99815504.7公开了含水A晶形的制备方法，该晶型为含水结晶。通过将无定形瑞舒伐他汀钙加入到水和有机溶剂的混合溶液中，加热搅拌后得到A晶形产品。中国专利ZL200480030826.7公开了晶型B的制备方法，该晶型同样为含水结晶，可在纯水体系中得到。虽然该方法可在纯水体系中得到B晶型的产品，但需以瑞舒伐他汀甲胺盐为原料，并且仍需加入部分无定形产品，操作繁琐。因此，需开发一种直接以瑞舒伐他汀叔丁酯为原料，制备瑞舒伐他汀钙结晶的方法。发明内容

[0004]鉴于现有技术的不足，本发明提供一种瑞舒伐他汀钙晶型及其制备方法。[0005]本发明第一方面提供一种瑞舒伐他汀钙的结晶水合形式，其X-射线粉末衍射图具有在2θ＝10.2、12.0、14.3、15.9、16.3、和16.8的特征衍射峰，以下称作晶型C。[0006]优选地，本发明所述晶型C，其X-射线粉末衍射图具有在2θ＝10.2、12.0、14.3、15.9、16.3、16.8、19.6和20.4的特征衍射峰。[0007]优选地，本发明所述晶型C，其X-射线粉末衍射图具有在2θ＝6.9、8.9、10.2、12.0、12.7、13.8、14.3、15.9、16.3、16.8、18.0、18.4、19.6、20.4和20.7的特征衍射峰。[0008]进一步优选地，本发明所述晶型C，其X-射线粉末衍射图具有在2θ＝4.6、6.9、8.9、9.6、10.2、12.0、12.7、13.8、14.3、15.2、15.9、16.3、16.8、17.4、18.0、18.4、19.6、20.4、20.7、23.6、23.9、25.7、26.0和27.2的特征衍射峰。[0009]在本发明的一个优选实施方案中，所述瑞舒伐他汀钙晶型C具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。

[0010]本发明第二方面提供一种制备所述瑞舒伐他汀钙晶型C的方法，将瑞舒伐他汀的

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酯在水和有机溶剂的混合溶液中水解得到钠盐，通过在特定温度下缓慢加入少量的氯化钙水溶液，保温至有结晶析出。然后，缓慢加入1.5当量的氯化钙水溶液至析晶完全，可得到一种新的含水结晶形态，我们称之为晶型C。[0011]该方法具体包括以下步骤：

[0012](1)将瑞舒伐他汀酯(化合物II)加入到有机溶剂中，加热至25-40℃，搅拌溶解。然后，加入氢氧化钠溶液，搅拌反应0.5-1小时。反应结束后以醋酸水溶液调pH至7-8，加入适量水稀释，得到钠盐溶液。

[0013](2)向步骤(1)所得钠盐溶液中加入第一部分氯化钙水溶液，40-45℃保温搅拌。待观察到晶体析出后，缓慢加入第二部分氯化钙水溶液，40-45℃保温搅拌。析晶完全后，过滤，在40℃下真空干燥，得到C晶型的瑞舒伐他汀钙。[0014]步骤(1)中，化合物II与有机溶剂的质量体积比为1：8～15，优选1：10，单位Kg/L。[0015]步骤(1)中，化合物II与氢氧化钠的摩尔比为1:1.05～1.1，优选1：1.08。[0016]步骤(1)中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或其混合溶液。优选地，步骤1所述有机溶剂的混合溶液为甲醇：乙醇2：3。[0017]步骤(1)中，化合物II与稀释用水的质量体积比1：6～12，优选1：10，单位Kg/L。[0018]步骤(2)中，所述第一部分氯化钙水溶液和化合物II的摩尔比为0.1～0.3：1，优选0.1：1。

[0019]步骤(2)中，所述第二部分氯化钙水溶液和化合物II的摩尔比为1.1～1.7：1，优选1.4：1。氯化钙水溶液质量分数为5％。

[0020]虽然现有技术有报道在纯水体系中得到瑞舒伐他汀钙晶型产品，但都需加入无定形产品，操作繁琐。本申请提供一种瑞舒伐他汀钙晶型，该晶型具有良好的化学稳定性和晶型纯度，易于规模化制备，

[0021]同时提供一种直接以瑞舒伐他汀叔丁酯为原料，制备瑞舒伐他汀钙晶型C的方法，操作简单，能够更好地适用于制备药物制剂和规模化生产，具有广阔的应用前景。附图说明

[0022]图1：瑞舒伐他汀钙晶型C的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

[0023]以下通过具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为对本发明保护主题的任何。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于本发明的范围。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。

[0024]本发明所用仪器和方法：[0025](1)X-射线粉末衍射仪[0026]仪器型号：PANalyticalX射线粉末衍射仪[0027]测试方法：将研细后的样品(100mg)填在玻璃板凹槽里，用载玻片将其平面与玻璃面挂齐平后，将样品置于PANalytical X射线粉末衍射仪中，使用40kV、40mA的铜X-射线源，扫描范围为3～45(2θ)，扫描速度8°/分钟。扫描误差通常为±0.2度(2θ)。

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(2)卡氏水分测定仪

[0029]仪器型号：ZDJ-400[0030]测试方法：取供试品约40mg，精密称定，照中国药典2010年版二部附录VIIIM第一法(费休氏法)A进行操作。[0031]实施例1

[0032]将瑞舒伐他汀酯(化合物II)21.2g加入到85ml甲醇和127ml乙醇的混合溶液(甲醇：乙醇体积比为4：6)中，加热至35℃，搅拌溶解。全溶后，滴加51.8g氢氧化钠水溶液(质量分数2.5％)。滴毕，保温反应30分钟。加入212ml水，搅拌稀释。缓慢滴加第一部分氯化钙水溶液6.7g(质量分数5％)，控制温度40～45℃，保温搅拌12～18小时后观察到结晶。缓慢加入第二部分氯化钙水溶液93.2g(质量分数5％)，加毕，控制温度40～45℃，保温搅拌12-16小时，至析晶完全。降温至20～25℃，过滤，用水打浆洗涤，40℃下真空干燥，得白色固体结晶。收率95.0％，纯度99.97％，水分6.8％。经测定，其X-RPD图谱与图1基本一致。[0033]实施例2

[0034]将瑞舒伐他汀酯(化合物II)21.2g加入到168ml乙醇中，加热至35℃，搅拌溶解。全溶后，滴加50.4g氢氧化钠水溶液(质量分数2.5％)。滴毕，保温反应30分钟。加入127ml水，搅拌稀释。缓慢滴加第一部分氯化钙水溶液20.0g(质量分数5％)，控制温度40～45℃，保温搅拌12～18小时后观察到结晶。缓慢加入第二部分氯化钙水溶液73.3g(质量分数5％)，加毕，控制温度40～45℃，保温搅拌12～16小时，至析晶完全。降温至20～25℃，过滤，用水打浆洗涤，40℃下真空干燥，得白色固体结晶。收率92.3％，纯度99.95％，水分6.9％。经测定，其X-RPD图谱与图1基本一致。[0035]实施例3

[0036]将瑞舒伐他汀酯(化合物II)21.2g加入到318ml乙醇中，加热至35℃，搅拌溶解。全溶后，滴加52.8g氢氧化钠水溶液(质量分数2.5％)。滴毕，保温反应30分钟。加入2ml水，搅拌稀释。缓慢滴加第一部分氯化钙水溶液6.7g(质量分数5％)，控制温度40～45℃，保温搅拌12～18小时后观察到结晶。缓慢加入第二部分氯化钙水溶液113.2g(质量分数5％)，加毕，控制温度40～45℃，保温搅拌12～16小时，至析晶完全。降温至20～25℃，过滤，用水打浆洗涤，40℃下真空干燥，得白色固体结晶。收率92.9％，纯度99.91％，水分6.8％。经测定，其X-RPD图谱与图1基本一致。[0037]实施例4

[0038]将瑞舒伐他汀酯(化合物II)21.2g加入到360ml甲醇中，加热至35℃，搅拌溶解。全溶后，滴加52.8g氢氧化钠水溶液(质量分数2.5％)。滴毕，保温反应30分钟。加入300ml水，搅拌稀释。缓慢滴加第一部分氯化钙水溶液4.7g(质量分数10％)，控制温度40～45℃，保温搅拌12～18小时后观察到结晶。缓慢加入第二部分氯化钙水溶液56.6g(质量分数10％)，加毕，控制温度40～45℃，保温搅拌12～16小时，至析晶完全。降温至20～25℃，过滤，用水打浆洗涤，40℃下真空干燥，得白色固体结晶。收率.1％，纯度99.90％，水分6.9％。经测定，其X-RPD图谱与图1基本一致。[0039]实施例5

[0040]将瑞舒伐他汀酯(化合物II)21.2g加入到360ml异丙醇中，加热至35℃，搅拌溶解。全溶后，滴加52.8g氢氧化钠水溶液(质量分数2.5％)。滴毕，保温反应30分钟。加入300ml

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水，搅拌稀释。缓慢滴加第一部分氯化钙水溶液4.7g(质量分数10％)，控制温度40～45℃，保温搅拌12～18小时后观察到结晶。缓慢加入第二部分氯化钙水溶液56.6g(质量分数10％)，加毕，控制温度40～45℃，保温搅拌12～16小时，至析晶完全。降温至20～25℃，过滤，用水打浆洗涤，40℃下真空干燥，得白色固体结晶。收率87.0％，纯度99.90％，水分7.2％。经测定，其X-RPD图谱与图1基本一致。[0041]对比实施例

[0042]将1mgCaCl2与1mL乙酸乙酯配置成混悬液，向混悬液中加入100mg无定型态瑞舒伐他汀钙。将混合液在室温下，搅拌10h，至瑞舒伐他汀钙析晶完全，将混悬液过滤，并用甲醇和水(9:1)混合溶剂洗涤，得到白色固体。将所得固体充分干燥，得到瑞舒伐他汀钙新晶型，产率94.5％。

[0043]稳定性试验

[0044]取实施例制备得到的瑞舒伐他汀钙晶型C样品放置在35℃的条件下，考察在放置1

6个月的稳定性，试验结果见表1。个月、2个月、3个月、

[0045]具体的稳定性考察的方法可以参照中国药典2010版第二部附录XIX C的方法；纯度检测用HPLC法，可以参照中国药典2010版第二部附录V D的方法。[0046]表1瑞舒伐他汀钙晶型C的稳定性试验结果

[0047]

经实验得知，本发明制备得到的瑞舒伐他汀钙晶型C(如实施例1～5)经过3个月稳

定性试验，样品的纯度、水分、晶型均未发生改变，说明本发明提供的瑞舒伐他汀钙新晶型稳定，且具有良好的化学稳定性。[0049]4、溶解度测定

[0050]分别测定实施例和对比实施例在水及不同pH溶液中的溶解度。分别量取10ml的介质(水、0.01mol/L HCl溶液和pH6.8的磷酸盐缓冲液)于西林瓶中，加入过量的药物，将西林瓶密封置37℃水浴恒温搅拌1小时，经0.45μm滤膜过滤，取续滤液在284nm的波长处分别测定吸光度。

[0051]对照品溶液的配制：精密称取他达拉非对照品12.5mg，至50ml量瓶中，用50％乙腈水溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取0.8ml置10ml量瓶中，加水稀释后在284nm的波长处测定吸光度，计算溶解度。结果见表2。

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表2在不同介质中的溶解度(μg/ml)

由此可见，本申请晶型C在不同pH溶液中溶解度均高于其他晶型。

[0055]溶出度测定

[0056]将实施例和对比实施例产品过80目筛，分别称取过筛后粉末10mg，按照《中国药典》2010年版二部附录XC第二法(桨法)装置，溶出介质分别为500ml水，转速100rpm，温度37℃。分别于5、10、15、30、45min取样3ml，并及时补液3ml，样品过0.22μm滤膜，进样于HPLC，计算溶出度。结果见表3。[0057]固定相：以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂(实际使用Ultimate LP-C8柱，4.6mm×150mm，5μm)

[0058]流动相：乙腈-水-三氟醋酸(35∶65∶0.01)[0059]流速：1.0ml/min[0060]检测波长：285nm[0061]柱温：30℃

[0062]表3在水中的溶出百分量/％

[0063]

[00]

实施例1对比实施例1时间min

523.2216.81055.3638.721583.4569.943092.0382.574597.10.66[00]由表可知，本申请溶出度高于其他晶型。

晶型A

15.2436.3765.8179.4288.

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说　明　书　附　图

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图1