药物制剂研究开发现状与未来发展趋势[终稿]

医药产业是国民经济中一个重要而且特殊的行业,涉 及国民健康、社会稳定和经济发展,

与人类健康息息相关, 是世界公认最有发展前景的高技术、高投入、高效益和高 度竞争性的行业之一。经过三十多年特别是近十年来的改 革开放,我国医药产业保持了快速发展,目前我国作为原 料药生产和出口第一大国的地位已经确立,同时我国也已 跃居世界第二大医药市场。可以说,中国目前已经是名副 其实的制药大国。

但在持续发展的背后,我们也应该冷静地看到,当前 我国医药产业还存在着十分严重的问题。众所周知,医药 工业产业链包括药物中间体、原料药和制剂的研究和生产, 而制剂是最终的药品。我国原料药品种达 1400 多种,绝大多数都属于仿制药。表面上看,我国目前在中间体和原 料药的生产方面具有较大的优势,但这显然与发达国家把环境保护问题突出的产业向第三世界转移的策略相关。同 时,由于是仿制药,原料药本身的利润率极低或没有利润, 只有通过制剂产品来体现效益。而我 国的制剂生产水平多 数没有国际接轨,不能进入国际市场;由于没有知识产权, 低水平重复现象严重,竞争力很低。相反,发达国家从我 国进口中间体和原料,制备成制剂后就成了高端药品,利 用原研和品牌优势大量进入我国,抢占我国医药市场,对 我国医药产业形成了强势冲击;而且发达国家目前在仿制 制剂品种方面也准备或已经进入,因此我国的医药产业将 面临前所未有的巨大挑战。可见制剂研发和生产水平在医 药产业中具有举足轻重的地位。不管是当前还是长远,如 何提升我国的制剂产业水平,全面提高我国制剂产品的质 量,促进我国制剂工业的健康发展是一个非常严峻的问题。

近年来,国家在新药创制方面有较大的投入,也极大 地推动了我国创新药物的研究和开发。相对而言,我国在 提升制剂生产水平、提高制剂产品质量和创新制剂(新释 药系统)的投入方面非常薄弱,这加剧了人们对我国制剂 工业的长远有可持续发展的担忧。事实表明,中间体和原 料药的生产大国,并不是制药强国,只有当我国在中间体、 原料药和制剂的开发和生产的各个方面都具有国际水平和 国际竞争力的时候,我国才可能真正从制药大国变成制药强国。

党的十八大报告指出,要推进经济结构战略性调整, 改善需求结构,优化产业结构,推动战

略性新兴产业、先 进制造业健康发展,加快传统产业转型升级;特别是要建 设美丽中国,发展绿色产业,保持可持续发展,这为医药 产业结构调整和转型升级,提高医药供给能力和国际竞争 力,促进医药产业可持续健康发展进一步指明了前进方向。 制剂工业更加环保并具有更高的附加值,非常符合我国医 药产业未来发展的方向。

1 新剂型与新释药技术在新药研发中的机遇

据美国医药研发机构统计,开发一个全新结构药物平 均需要耗 10 亿美元以上,历时 10 年以上。而根据美国制药巨头的估计,实际上的资金和时间投入要远远高于这个 数字。目前发现更安全、更有效的新化学实体已是非常困 难,不仅成本高、周期长,且成功率小、风险大。据统计, 2009 年全球首次上市的新活性物质(NASs)只有 25个, 比 2008 年的 31 个产品减少 20%,也低于过去 9 年年均 29 个产品的平均值。相反,创新制剂的开发有很多优势, 因此世界大型制药公司纷纷将注意力转向对已有产品的新剂型开发上。很多已有的化学药和生物药由于溶解度低、 稳定性差、毒性大、递送困难等缺点,在临床上未能发挥 最佳疗效,价值没有被充分利用,因此可以通过药剂学手 段,按照治疗目的制备适宜的药物递送系统,提高内在质 量,增效减毒,满足临床治疗需求。众多开发新化学实体 的药厂开始与拥有药物释放技术的公司密切合作,甚至通 过并购以增加其产品竞争优势,以应对市场的变化与竞争。 有人说,药物研发已经进入制剂创新时代,新型药物递送 系统 ( drug delivery system,DDS) 成为新药研

发的热点。 DDS 的研究在推动医药产业发展中的重要作用是显而易见 的,其应用前景和发展空间极为广阔。

与新分子实体(new molecular entities, NME)研 发相比,新剂型的开发蕴藏着巨大的商业价值,更重要的 是,新型DDS 不仅能够减少药品不良反应、增加适应证、 改善药物疗效、增强用药安全性、提高患者用药的顺应性 等,在其产品附加值上也更能形成核心竞争力以提高

市场 份额。新型 DDS 可以在相当大的程度上改善药物的理化性质和体内外行为,极大地提高

药物的内在品质,延长 NME 的生命周期,重要的释药系统实际上不亚于产生一 个新 NME。事实上,我国医药产业的发展需要长远战略 和阶段性目标相结合的发展模式,NME 开发作为国家创 新战略的重要支撑领域,必须予以高度重视和投入;DDS 创新作为现阶段性发展计划,能够更迅速地形成产业优势, 能够更快、更强地支撑我国医药行业的迅速发展,在短期 内成为医药产业的重要推手,远期可成为 NME 的应用平台,形成我国制药企业参与国际市场角逐的核心竞争力。

新制剂和新释药系统的开发非常符合我国医药产业发 展的需要,符合我国作为发展中国家的实际情况(投入少, 时间短,成功率高,附加值高,更环保,可延长生命周期 等)。另外,新释药系统同样可以产生重大品种,具有重 要的临床价值,市场需求很大。目前国内已有多个新释药 系统(如脂质体、载药乳剂、口服缓控释制剂等)上市后 年销售过10亿,对我国医药行业产生着越来越大的贡献。 同时,国内目前已经或即将进入临床研究的创新释药系统 也已不少,可望较快地服务于广大患者,产生较好的社会 效益和经济效益。医药工业是一个整体,原料与制剂不能 分开,否则出现“短板效应”。

我国作为发展中国家,相对而言投入是有限的。应该 看到,发达国家一个制药巨头每年的投入可能超过我国一 年投入的总和,但每年 NME 的产出也很少,而且日趋下 降。就我国目前的投入水平和技术水平而言,我们每年产 生具有国际公认水平的 NME 的数量不可能很多。另外,
一个 NME 从发现到开发,需要很长时间,从上市到市场 做大也需要时间,中国这样的大国患者数量庞大,不可能 专 通过开发几个、几十个 NME 来解决所有的临床需求。另外, 我国医药产业的发展策略也应该是多元化的,创新药开发 只是重要途径之一,事实上即使发达国家的大型制药企业 中仿制药和新制剂也占有很大份额。我们知道,现有药物 的功能并未被充分挖掘,而且很多老药存在这样那样的问 题,这为老药新用提供了很好的机会,同时也是新剂型与 新释药技术发展的良好机遇。因此,基于目前我国医药产业的发展现状,NME 研发适合作为我国医药产业发展的 长远战略,而现阶段发展策略则应以 DDS 创新作为领头军。DDS 能够更迅速地形成战斗力、产业规模和竞争优势, 在短期内成为医药产业发展的催化剂和推动力,为我国医药产业的发展做出积极的贡献。

2 国内外药物创新制剂研究开发现状的比较与分析

尽管传统中药历史悠久,但现代制药业却发源于西方。 从 1943 年出现模压片以来,西方发达国家一直在探索制剂的创新,近年来创新释药系统更是发展迅猛。一般把 DDS 的开发分为三个时间段。1950-1980 年是 DDS 发展的重要时期,由于这个阶段产生的口服释控释系统和透皮 给药系统等数量非常大,原研品种加上仿制和改进品种等超过 1 000 个,市场非常成功,目前口服释控释系统和透 皮给药系统仍然在 DDS 产品中占有最大份额。1980-2010 年进入 DDS 发展的第二个时期,主要品种包括注射用控释 制剂(包括微球和植入剂)、蛋白多肽的给药系统(包括 聚乙二醇等)、基于纳米技术开发的 DDS,基于生物技术 的 DDS 等。由于难度加大,创新性提高,第二代DDS 的 数量要少很多。但注射用控释制剂也有 10 多个,而包括脂 质体等在内的纳米制剂也已上市 50 多个,而且正在开发中 的产品(包括正在进行临床研究产品)数量很大。2010 以 后进入 DDS 开发的第三个阶段,主要品种包括靶向给药系 统、自调式等智能给药系统、基于新型纳米技术和新型生 物技术的 DDS,以及难溶性药物新型给药

系统等,大量相 关产品正在开发中。需要说明的是,发达国家大型制药企 业都积极参与到了上述 DDS 的研究开发和生产销售中。可 以说,由于新释系统的迅速发展正在改变着世界医药市场 的整体格局。据报道,2008年新释药剂型的销售收入已占 整个世界医药市场的 25% 以上,并以高于 20% 的速度增长。

我国创新制剂的发展时间较短,从建国到现在我国制 剂产业分别经历了重建和恢复时期

(1949-1957)、调整 和发展时期(1958-1965)、10 年动乱时期(1966-1976) 和快速发展时期

(1976- 现在)。解放前我国只能生产一 些普通制剂。60 多年来,特别是改革开放以来,我国在追 踪性研究的基础上,完善了普通制剂的制备技术,并逐步 建立了一些新制剂技术,新释药系统的开发也获得了长足 进展。目前,除了批准生产的口服自微乳化给药系统、多 种口服缓控释药系统(包括渗透泵制剂)、多种口服速释 片剂、多种粘膜给药系统和多种透皮给药系统之外,目前 国内已批准生产多种脂质体注射剂、多种注射用微球制剂、 多种注射用载药乳剂等。国外在统计新制剂品种时往往没有把我国上市的品种统计在内,实际上我们也有创新品种, 其中包括部分脂质体注射剂、多种注射用载药乳剂等;同 时我国也建立了一些创新释药技术,而处于临床和临床前 研究的创新品种则更多。这些成果标志着我国新型制剂技 术的重大进步。可喜的是,越来越多的制药企业参加到新 制剂新技术的研究队伍中来,并发挥着越来越重要的作用。

但是,目前国内创新制剂的市场只有 10% 左右,而 且其中多为国外大公司的进口品种。事实上,目前新制 剂、新辅料及新释药技术等几乎被发达国家垄断。我国在 十一五期间对新制剂和新释药系统技术平台建设有部分投 入,为新制剂和新释药系统的发展打下了一定的基础,如果能进一步投入和支持将对我国在此领域的长远和高速发 展产生巨大的推动力。目前,我们在新制剂和新释药系统 方面与国外发达国家还有相当大的差距。总结起来,这些差距可以包括在技术和观念两个方面。

国外有大量专门从事或主要从事释药系统开发和生产 的公司,典型代表如阿尔扎(ALZA)等,研究开发的创 新性极强,建立自己独有的创新释药技术平台,成功开发 了大量的创新 DDS 品种,对全球 DDS 的发展都发挥了重 要作用。如 ALZA 一家公司就有 7 个创新释药

技术平台, 包括 D-Trans ® ( 透皮给药 )、E-Trans ® (离子导入) Macroflux® ( 微针技术 )、

OROS® ( 渗透泵控释口服 给药 )、Stealth® ( 隐型脂质体 )、Duros ® ( 植入剂 )、Alzamer® Depot ( 长效注射剂 )。其中 D-Trans ® 一 个平台就产生了 7 个新透皮给药系统(Target Tracking System,TTS),而且每个产品都是所在药物治疗领域 的第一个 TTS;其他平台还产生了全球第一个口服渗透泵 制剂和隐性脂质体。相反,国内专业 DDS 公司数量少, 规模小,还处在初级发展阶段。我们在 DDS 研发的创新 性方面非常弱,不仅缺少创新品种,而且特别缺少自有的 新释药技术。另外,DDS 对制备工艺、制药设备、给药装置、 药用辅料、包装材料、检测设备等都有很高的要求,而这 些都是我们的弱项。最后,我国制剂专业工程技术人员的 缺乏也是一个重要问题。国内大学生也很难在车间留住, 而发达国家制药企业中往往是药学博士来负责产品的工业 化过程,很多药学博士常年就负责一种制剂的生产,成为 制剂工程领域真正的专家。

相对而言,我们在思想观念上与发达国家的差距可 能更大。我们都说创新是发展的灵魂,没有创新就没有 健康的发展,但是如何从政策和制度上支持创新可能是一 个巨大的挑战。一般而言,制剂是最终的药品,因此如果 符合要求,从未上市过的制剂就应该是新药,虽然类别与 NME 可能不同,FDA 就是这样处理和对待的。在安全、 有效、质量可控和改善顺应性的任何方面,如果新制剂可 以带来明显改善就具有重要的临床意义,就应视为创新制 剂。相反就是简单改剂型,在类别上应与创新制剂有明显 区别。另外,对新事物的认知是有过程的,因此创新有风 险是正常的,建立适当机制(从评审、缉查、召回等)降 低风险也是必须的,但不能因为风险而停止创新。相反, 由于创新制剂优势突出而且非常符合我国的发展需求,应 该给予政策

和制度上的扶持,包括定价政策、新药评审和 政府经费投入等。显然,积极的政策导向(包括从机制上 调动新药管理与审批部门的积极性和创新性等)非常重要。

同时,我们需要加强在新释药系统方面的创新意识, 加强在释药技术方面的创新意识,不能总是追踪性创新。 经过改革开放 30 多年的发展,我们在某些方面已具备了 基本条件,只要我们意识到 DDS 的发展价值,加强在人 力和物力方面的投入,我们完全可以走出自主创新的

道路。 我们还应重视制剂工程专业人才的培养,从体制上把高级技术人员留在生产第一线。

在美国药学大会(AAPS)上 我们可以看到大量的工业界人参与,集中讨论产业化的技术问题,国内这种情况很少。另外,我们在产品开发研究 与工业转化方面严重脱节,企业管理者和研究人员往往都低估了从实验室到车间技术转化的难度,实际上这需要大 量经费,很多情况下需要设计专门的设备和工艺,需要有一个研究过程,很多情况下这是产品成功与否的最关键步 骤之一。产业化过程需要有相关应用研究配合,国外大学中有相当多的人在研究物理药学,国内已很少;近年发达 国家流行的 QbD 理念,就是强调对相关技术问题有透彻研究和理解,才能设计出好的药品,对此我们还没有真正 重视。总之,技术上的差异可以追赶,而观念上的差异可 能带来更长远的影响。

3 药物制剂的发展趋势及对策

随着生命科学、分子药物学、材料科学及信息科学的 迅猛发展,各学科之间不断交叉渗透,药物制剂的新技术、新工艺、新辅料、新材料、新设备不断涌现。科学的发展 给我们提供了更多更好的技术、方法和手段,使得药剂学 研究可以向更加纵深微观发展,从微米到纳米,再到分子 水平,为更全面详细的研究开发药物新剂型提供更加充足 的理论和方法依据。伴随着给药系统设计理念、制剂技术水平以及质量控制标准的不断提升 , 新型释药系统与新剂 型的研究步入了更高的层次。鉴于DDS良好的发展势头, 释药技术会更加成熟,更多的新型DDS产品将投放市场。

在制剂技术的研究方面,创新是主流,从品种创新、 追踪创新开始,目标是原创性 DDS 和新释药技术平台, 形成完整的创新体系,综合创新能力和系列化的新品种; 在此过程中应充分

利用最新的科学技术研究成果提高现有 普通制剂水平,促进新型 DDS 的发展,以达到制剂研

究 的宗旨:安全、有效、质量可控、顺应性良好,使临床用 药更科学化、准确化、精密化、理想化,以获得临床最佳 治疗效果。不仅创新释药系统和新释药技术需要发展,而 且也需要制药设备、给药装置、药用辅料、包装材料、检 测设备等方面同步发展,特别是有的创新释药系统产业化 需要特殊制备工艺和制药设备或给药装置;有些创新释药 系统需要与相应的新辅料进行同步开发。

创新制剂与释药系统发展的动力包括长期维持制剂工 业生存和发展的市场需求,以及国

家科技发展战略的有力 支撑,两者是相辅相成、互相促进。如果国家在新制剂研 究开发领域

给予更多的优惠政策、科研立项和资金扶持,我国制剂产业将会获得更多的阳光雨露从而茁壮成长;同 时只有引导创新释药系统不断转化和投放市场,发挥支撑我国医药产业发展和参与国际竞争的作用,才能促进我国药剂学快速和健康地发展。

4 结束语

全球医药产业在激烈竞争中快速发展。国内外在 DDS 的研发和生产等方面都取得了重大进展,但我们与发 达国家之间还存在较大差距,需要积极应对和努力追赶。 当今药品市场格局正在发生变革,药物研发已步入多元化 创新时代,DDS 也是这一时代的主旋律之一。药物制剂是 医药工业产业链的最终产出,正在被赋予越来越重要的历史使命。制剂创新将为我国医药企业生存和发展提供新的 机遇,把握创新制剂技术前沿的制高点,是提升医药产业发展核心竞争力的关键环节之一,应该引起制药企业、研 发机构和政府管理部门的高度重视。

作者：张强(北京大学药学院教授,中国药学会制剂专业委员会 主任委员)