聚天冬氨酸的改性及其应用研究进展 有用

󰀁Chemistry&Bioengineering

󰀁15

聚天冬氨酸的改性及其应用研究进展

赵彦生,袁广薇,马兴吉,刘永梅,郭美娟,陈󰀁凯(太原理工大学化学化工学院,山西太原030024)

󰀁󰀁摘󰀁要:聚天冬氨酸衍生物是一种新型的可生物降解并具有生物相容性的高分子材料。根据改性方法和引入基团的不同,改性后的聚天冬氨酸可应用于多个领域,具有广阔的应用前景。介绍了近年来聚天冬氨酸的改性研究进展,着重介绍了聚天冬氨酸的改性方法及应用领域,并提出了改性聚天冬氨酸的研究方向。

关键词:聚天冬氨酸;改性;缓蚀阻垢剂;药物载体;水凝胶

中图分类号:O629󰀂72󰀁TQ203󰀂9󰀁󰀁󰀁󰀁文献标识码:A󰀁󰀁󰀁󰀁文章编号:1672-5425(2009)06-0015-04

󰀁󰀁聚天冬氨酸(PASP)是一种带有羧基侧链的聚氨

基酸,具有螯合和分散作用[1];也是一种新型的可生物降解的环境友好型高分子材料[2]。由于聚天冬氨酸分子中含有大量的-COOH、-NHCO-等极性基团,具有很好的亲水性和水溶性;此外,侧链上的-COOH在水溶液中很容易电离,形成羧基负离子(-COO-),它能与多种离子发生络合反应,使聚天冬氨酸在水溶液中具有很好的化学活性。但由于聚天冬氨酸分子中官能团种类单一,导致其性能单一,应用受到限制。为了改善聚天冬氨酸的性能,拓宽其应用领域,近年来国内外对聚天冬氨酸的改性进行了大量的研究。作者在此对其进行了总结。

Tang等[5]通过热缩聚法制备可生物降解PASP和缬氨酸的聚合物PAV(PASP和缬氨酸的摩尔比为9 1、8 2、7 3、6 4、5 5),并通过PSI的进一步反应制备亲水产物PHPAV。研究表明,随着PAV中缬氨酸含量的增加,PAV生物降解性增加;同时发现PHPAV可以在碱性溶液中降解。

姚军燕等以丙交酯和PASP(摩尔比为5 1)直接加热缩合为聚(琥珀酰亚胺-乳酸),并进一步在碱性溶液中水解制备聚(天冬氨酸󰀁co󰀁乳酸)(PAL),其分子链中包括亲脂性的消旋聚乳酸链段、具有亲水性和反应功能性的聚天冬氨酸链段,因而具有亲水亲脂的两亲性、优异的生物相容性和生物降解性。󰀁󰀁

郑林萍等以马来酸酐(MA)、氨和柠檬酸为原料通过热缩聚合,得到了柠檬酸改性的PASP。研究表明,在n(氨) n(MA) n(柠檬酸)=2󰀂2 1 0󰀂09、胺化时间为2󰀂5h、热聚温度为170󰀂、热聚时间

[7][6]

1󰀁聚天冬氨酸的改性方法

1󰀂1󰀁共聚法改性聚天冬氨酸

通过共聚方法可以在聚天冬氨酸的分子链上引入具有一定功能的官能团,从而改善其性能。

Won等[3]通过󰀁󰀁苄氧羰基󰀁L󰀁天冬氨酸酐在酸性催化剂下与PEG预聚,再进一步缩聚,制备了一种可生物降解的含有侧基的聚(L󰀁天冬氨酸-乙二醇)的共聚物。在真空160󰀂下反应1h,所得预聚体的平均分子量增加了11倍。

Huang等以DL󰀁乳酸和L󰀁天冬氨酸为原料,以辛酸亚锡为引发剂,制备了聚(乳酸󰀁co󰀁天冬氨酸),其降解速率明显高于聚乳酸,共聚过程如下:

[4]

基金项目:山西省科技攻关资助项目(2006031104203),山西省自然科学基金资助项目(20051021)收稿日期:2009-01-16

作者简介:赵彦生(1962-),男,山西临汾人,博士,教授,主要从事水溶性高分子材料及塑料改性方面的研究。E󰀁mail:tyysz62@

163.com。

󰀁16

为15min的条件下,合成的PASP(共聚物相对分子量为3500)对碳酸钙垢的阻垢效果最好。当PASP用量为2mg!L-1时,阻垢效率为96%。

程志辉等[8]以L󰀁天冬氨酸(ASP)和谷氨酸(Glu)为原料,以乙二胺四亚甲基磷酸钠(EDT󰀁MPS)和氨基三亚甲基磷酸(ATMP)为催化剂,制备了天冬氨酸和谷氨酸的共聚物PAG。研究表明,相同的水质条件下,PAG的阻垢效果与磷系物(EDT󰀁MPS和ATMP)相差不多,明显优于商品PASP。此外,Zhang等在微波辐射条件下,用少量磷酸作催化剂,也制备了PAG。

Wang等

[10]

[9]

赵彦生等:聚天冬氨酸的改性及其应用研究进展/2009年第6期

PASP。该聚合物具有良好的生物降解性能,具有应用于药物载体的潜在优势。合成原理如下:

余家会等[15]将氨基酸溶解于水和三乙胺的混合溶剂[比例为(100~1) 1]中,再加入PSI,常温常压下搅拌4~6h,经浓缩透析后,加入HCl调节pH值至1~6,透析冻干,即得󰀂,󰀁󰀁聚L󰀁天冬氨酸的氨基酸衍生物,该衍生物能够在一定的空间中提供更多的羧基与顺铂络合,从而提高了载药量。

曾灿等[16]将PEG󰀁NH2溶于DMF溶液后,缓慢滴加到PSI的DMF溶液中,在60󰀂水浴反应24h,在乙醚中沉析,制备了PEG󰀁g󰀁PSI;PEG󰀁g󰀁PSI在碱性条件下水解即制得聚乙二醇接枝聚天冬氨酸(PEG󰀁g󰀁PASP)。PEG󰀁g󰀁PASP作为ADR的载体具有良好的应用潜能,对药物的包封率最高可达29󰀂7%,同时载药率可达12󰀂8%,载药后形成的纳米粒子表现出较好的肿瘤抑制性。反应原理如下:

以L󰀁天冬氨酸和苯甲酸为原料,加入

36%的盐酸,90󰀂下搅拌3min,冷却后,再加入三乙胺,置于冰箱,结晶,制备了󰀁󰀁苯甲基󰀁L󰀁天冬氨酸(BLA);再以BLA为原料,加入二口恶烷,50󰀂下搅拌直至固体完全溶解,在室温下通入N2以除去二口恶烷,将固体在乙酸乙酯中溶解,加入石油醚沉析后在0󰀂冷却,制备了󰀁󰀁苯甲基󰀁L󰀁天冬氨酸󰀁N󰀁酸酐(BLA󰀁NCA)。

1󰀂2󰀁开环法改性聚天冬氨酸

开环改性是由中间体加入开环介质,使中间体开环,在PASP的主链加上某些基团,改变它的线形结构,使PASP具有多官能团,从而改善其性能,拓宽应用范围。

Oda[11]利用末位取代的巯基伯胺(其碳原子数为1~25)或巯基伯胺盐、天冬氨酸或天冬氨酸盐与PSI反应,合成了具有部分巯基胺结构、以天冬氨酸为支链的改性PASP,改性后的聚天冬氨酸衍生物具有良好的阻垢性能、螯合性和缓蚀性。此外,Oda[12]又以PSI和天冬氨酸或天冬氨酸盐进行反应,合成了带有ASP支链的改性PASP,其阻垢能力比PASP高22%。

Takeshi等[13]以PSI和十二烷基胺(DDA)为原料,在DMF中反应,制备了十二烷基胺部分改性的PSI(DDA󰀁PSI)。当n(DDA) n(PSI)=(0󰀂1~0󰀂5) 1时,DDA󰀁PSI的Mw为20000,在NaOH溶液中水解即可制备十二烷基钠改性的聚天冬氨酸(DDA󰀁PASP󰀁Na),改性产物可生物降解,并具有良好的分散MnO2的能力。

郭艳玲等以L󰀁天冬氨酸和环丁砜为原料,以85%磷酸为催化剂,在180󰀂氮气保护下,缩聚反应6h,制备PSI;以PSI为原料,在DMF中,氮气保护下,加入端氨基聚醚,在室温下搅拌24h后,在65󰀂下反应24h;再加入苄胺,在室温下搅拌4h后,在60󰀂下反应8h,冷却至室温,得到苄基-聚环氧乙烷-接枝

[14]

孙波等[17]将PSI与多胺进行反应,得到至少含有一个胺基侧链的PASP或其水溶液,与壳聚糖粒在酸性水溶液中进行交联反应,再与巯基羧酸反应,得到巯基聚天冬氨酸与壳聚糖的共聚物。

赵彦生等

[18]

以PSI和2󰀁氨基乙醇(AE)为原料,

在水体系中合成了羟化聚天冬氨酸(HPAP)。最佳合成条件为:反应温度25󰀂、反应时间9h、AE与PSI摩尔比0󰀂14、反应物质量分数18%。

高利军等和闫美芳等也分别在DMF中制备了含羟基的PASP和含磺酸基的PASP。

张建刚等[21]以氨基甲基磷酸和PSI发生氨解反

[19]

[20]

赵彦生等:聚天冬氨酸的改性及其应用研究进展/2009年第6期

󰀁17

或其衍生物,然后将带有不同侧链的聚天冬氨酸或其衍生物、壳聚糖、含钙溶液在一定温度和pH值下进行

混合、反应、沉淀。所得产物具有仿细胞壁膜的性质,是一种环境友好型仿生材料。该材料具有吸附重金属和某些有机物的功能,可用于脱除重金属、氯代烃、有机颜料、染料等,广泛应用于医药工业、食品工程、印染工业、污水处理等领域。2󰀂4󰀁用作离子复合包载

吴莉莉等以PASP与壳聚糖(CS)为原料,利用壳聚糖中的质子化氨基与聚天冬氨酸钠盐中的羧基间的离子相互作用,制备离子络合物,在离子络合物的形成过程中包载5󰀁FU,或在CS󰀁PASP纳米粒子形成后吸附5󰀁FU,形成粒径在150~250nm之间的CS󰀁PASP󰀁5FU纳米粒子。研究表明,5󰀁FU经由CS󰀁PASP包载后,随纳米粒子吸收进入体内,并不立即释放,而是停留在纳米粒子内,随着载体的缓慢降解释放出来,有可能解决5󰀁FU口服吸收快、短时间内血液浓度高、副作用大、作用时间短的问题,具有制成口服制剂的前景。

2󰀂5󰀁用作药物载体

Mendichi等[30]以PEG和十六烷基胺(C16)为原料,制备了PEG和十六烷基胺(C16)接枝修饰的PHEA以及PHEA󰀁PEG󰀁C16。研究表明,这些接枝聚合物可在较低的临界胶束浓度下自聚形成稳定的聚合物胶束,而且PEG和C16接枝改性能明显提高PHEA对疏水药物的载药能力

[31]

[29]

应,合成了含膦酰基的PASP∀∀∀N󰀁(2󰀁膦酰基甲基)天冬酰胺酸/天冬氨酸。研究表明,改性产物与PASP相比,在分散氧化铁、对碳酸钙垢和磷酸钙垢的阻垢性能方面都有不同程度的提高。

1󰀂3󰀁交联法改性聚天冬氨酸

Giammona等[22]以󰀂,󰀁󰀁聚天冬酰胺与戊二醛交联制备󰀂,󰀁󰀁聚天冬氨酸水凝胶,以胞嘧啶为目标药物,研究了水凝胶的释药性能。

Ross等以PSI为原料,在有机溶剂中与少量交联剂进行交联反应,制得了可生物降解的交联PSI,其摩尔质量可以提高2~4倍,最高可达76000~80000。

刘振华等以DL󰀁天冬氨酸为单体、85%磷酸为催化剂,在旋转蒸发仪上于180󰀂减压反应一定时间后加入DMF,通过缩聚反应合成聚DL󰀁琥珀酰亚胺;在DMF中,用乙醇胺和丁二胺进行改性,制备了󰀂,󰀁󰀁聚󰀁DL󰀁天冬酰胺衍生物水凝胶。该水凝胶在蒸馏水中的溶胀比为110~440倍,在不同浓度的盐溶液中的溶胀比有不同程度的降低,在0󰀂116mol!L

-1

[24][23]

的抗肿

瘤药物5󰀁氟尿嘧啶(5󰀁FU)水溶液中的溶胀比可达140倍。

郭锦棠等[25]以PSI为原料,以赖氨酸为内交联剂、戊二醛为表面交联剂,两步交联,制备了PASP水凝胶。

2󰀁改性聚天冬氨酸的应用

2󰀂1󰀁用作阻垢剂

赵彦生等[26]在水体系中,以乙醇胺与PSI进行反应,合成了羟基改性的聚天冬氨酸(HPAP),并对其阻垢性能进行了研究。结果表明,在用量为4mg!L时,对碳酸钙垢的阻垢率为95%;在用量为8mg!

-1

。PHEA󰀁PEG󰀁C16

作为药物载体能部分防止药物的降解,可使药物的分散和代谢时间延长6~17倍、药物利用率提高30倍。

3󰀁展望

通过各种方法制备的改性聚天冬氨酸保持了聚天冬氨酸的环境友好性和可生物降解性,是一类可生物降解的高分子材料,同时,由于在分子中引入了其它活性基团,可作为水处理剂、仿生材料以及药物载体等使用,拓宽了其应用领域。但是,作为一种新型的可生物降解的高分子材料,要想有更广泛的应用、更具市场竞争力、代替目前使用的不可生物降解材料,还需进一步优化合成条件、改进合成方法、探索新的改性方法,以进一步提高其使用性能,拓展其应用领域。总之,环境友好型聚天冬氨酸衍生物必将成为新的研究热点。

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L-1时,对硫酸钙垢的阻垢率为83%;在用量为12mg!L-1时,对磷酸钙垢的阻垢率为63󰀂8%。说明PASP分子链中引入羟基官能团,可明显提高阻垢性能。

2󰀂2󰀁用作缓蚀剂

郭茹辉等

[27]

以L󰀁天冬氨酸、2󰀁氨基乙醇和2󰀁氨基

乙磺酸为原料,在DMF中分别合成了含羟基和含磺酸基的聚天冬氨酸接枝共聚物。研究表明,含磺酸基聚天冬氨酸接枝共聚物的接枝比例为0󰀂2时,缓蚀率最高为71󰀂85%;而含羟基聚天冬氨酸接枝共聚物的接枝比例为1󰀂0时,缓蚀率高达89󰀂93%。2󰀂3󰀁用作仿生材料

孙波等

[28]

首先合成具有不同侧链的聚天冬氨酸

󰀁18

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ResearchProgressofModificationandApplicationofPolyasparticAcid

ZHAOYan󰀁sheng,YUANGuang󰀁wei,MAXing󰀁ji,LIUYong󰀁mei,GUOMei󰀁juan,CHENKai

(CollegeofChemistryandChemicalEngineering,TaiyuanUniversityofTechnology,

Taiyuan030024,China)

Abstract:Polyasparticacidderivativesisakindofnovelandenvironmental󰀁friendlypolymermaterialswhichexhibitsexcellentbiodegradability.Becauseofmodificationmethodsandfunctionalgroupsintroducedin󰀁topolyasparticacidaredifferent,themodifiedpolyasparticacidcanbeappliedtovariousfieldsandhasawideapplicationprospect.Therecentresearchprogressonthemodifiedpolyasparticacidareintroducedinthispa󰀁per.Futhermore,thesynthesismethodsandapplicationprospectofmodifiedpolyasparticacidandresearchdi󰀁rectionofpolyasparticacidderivativesaredescribed.

Keywords:polyasparticacid;modification;corrosionandscaleinhibitor;drugcarrier;hydrogel