胰岛素在治疗2型糖尿病中的重要性

胰岛素强化治疗有降低糖尿病并发症的作用，这一作用与血糖降低密切相关。越早开始治疗受益越大。试验结果第一次从循证医学的角度回答了严格控制血糖较一般控制血糖能延缓、减轻糖尿病并发症的发生、发展。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）表明：2型糖尿病

（T2DM）是一种严重的进行性疾病，强化干预治疗可以降低发生糖尿病晚期并发症的危险，在以后的随访中也证实了早期强化治疗的长远影响，为了长期维持较好的血糖控制，许多患者需要胰岛素治疗。 2 我国血糖控制现状

HbA1c控制在7.0%以下是许多糖尿病治疗指南推荐的目标，但目前在大多数T2DEM患者中未能实现。潘长玉等对全国49家市级中心医院连续治疗1年以上的2248例患者的调查表明，接受调查的所有患者中仅有25.9%血糖控制理想（HbA1c＜6.5%），HbA1c＞7.5%的患者高达44.6%。

3 血糖控制不达标的原因 3.1 患者缺乏糖尿病知识

患者对糖尿病知识的缺乏和不重视是血糖控制不达标的主要原因之一。赖基贤等调查的219例T2DM患者中约46%对糖尿病及其危害基本无知，仅26.5%能按医嘱进行饮食疗法。多数患者对应用胰岛素治疗有恐惧和抵触心理，仅14.65%能坚持胰岛素治疗，且因惧怕低血糖反应用量偏小。

3.2对胰岛素应用时机及方法存在认识误区 3.2.1 胰岛素治疗开始得太晚

UKPDS研究显示，T2DM到第6年时约53%的患者需加用胰岛素治疗。然而由于医患对应用胰岛素治疗的时机存在认识误区，导致许多患者胰岛素冶疗开始得太晚。部分医生对胰岛素安全性存在顾虑，如低血糖、体重增加；也有医生认为开始应用胰岛素治疗时说服教育患者很麻烦，而不愿意应用。患者对使用胰岛素感觉复杂，担心低血糖、注射引起疼痛、疾病已是晚期。有研究表明，超过50%的T2DM患者担心开始胰岛素治疗。 3.2.2 传统疗法血糖达标进程太慢

既往缓慢的阶梯式治疗模式，HbA1c长久不能达标，从单药治疗到联合治疗通常要花很长时间（二甲双胍单药治疗组需要14.5年，磺脲类药物治疗组需20.5年），达标率低，患者长期处于高血糖状态，待使用胰岛素时，胰岛B细胞功能已几乎丧失殆尽。传统治疗模式已成为血糖达标的“绊脚石”。

3.2.3 对常规胰岛素治疗的依从性太差

影响患者依从性的因素主要有患者对疾病认识不足、医患交流不够、治疗方案过于复杂等。糖尿病患者需要长期用药，且用药和进餐时间间隔的要求对患者很不方便，很大程度上会影响患者的依从性。有研究显示，只有23%的患者可以按要求在餐前30分钟进行胰岛素注射，而%的患者只能在餐前15分钟内进行注射。低血糖发生率相对较高。 4 ADA和AACE共同推荐尽早启动胰岛素治疗

T2DM血糖控制不佳的主要原因是患者对糖尿病知识了解甚少，医生缺乏完整的糖尿病治疗新理念。T2DM以胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能进行性衰退为主要特征，而在出现糖尿病症状的数年前B细胞功能缺陷已经存在，研究证实中国糖尿病患者B细胞功能衰退更为严重。

治疗T2DM要尽早、充分、积极地使用胰岛素。UKPDS研究显示：在确诊糖尿病后的前6年期间，接受口服降糖药治疗的患者早期加用胰岛素可使HbA1c保持在7%。在UKPDS基础上，ADA和ACE/AACE推出了降血糖的目标并提供相关的治疗指南。共识推荐：对血糖水平很高、预计口服单药无法达标(HbA1c＞9%～10%)的患者尽早启动胰岛素治疗，甚至建议将胰岛素作为一线用药，使血糖尽快降到目标范围。 4.1早期应用胰岛素治疗的意义

Alvarsson等应用格列本脲和混合胰岛素治疗胰岛细胞抗体阴性、病程0～2年的39例T2DM患者的研究表明，早期应用胰岛素治疗能够恢复B细胞功能，延长内源性胰岛素分泌功能，有助于血糖的长期控制。

大量研究表明，早期应用胰岛素具有以下优点：①保护和改善胰岛分泌功能，消除“糖毒性”和“脂毒性”，减轻胰岛B细胞的负担，延缓B细胞的衰竭和糖尿病自然病程的发展。另外，还可使对口服药物继发性失效者重新恢复对药物的敏感性。②改善胰岛素抵抗。③恢复第一时相胰岛素分泌。在糖尿病早期，B细胞功能损害是可逆的，通过早期严格的血糖控制，可以改善胰岛分泌功能并重新恢复第一时相胰岛素分泌。④减少慢性微血管并发症的发生、发展。⑤不增加心血管事件的发生率。给予适量的胰岛素治疗，有利于维持正常的糖代谢和脂代谢，改善胰岛素抵抗，对心血管具有保护作用。因此，在T2DM患者中应较以往更早地进行胰岛素治疗已成为当今医学专家的共识。

4.2结合患者特点，探讨各种胰岛素治疗方案的临床应用

正常人在葡萄糖刺激下产生“双相”胰岛素应答，即在葡萄糖水平升高后1～3分钟胰岛素水平立即升高（第一时相），6～10分钟降至基线水平，然后再次逐渐升高（第二时相）。第一时相的胰岛素分泌有显著抑制内源性糖异生和脂肪分解的作用，抑制胰升糖素分泌，对维持糖耐量正常、控制餐后血糖升高具有重要作用。T2DM最主要的病理生理特点为第一时相胰岛素分泌反应的减弱或缺失，这可直接导致第二时相胰岛素分泌反应的过度代偿，从而增加胰岛负担，甚至引起患者的餐前低血糖。因此，恢复第一时相胰岛素分泌反应可使随后的胰岛素需求大大减少，从而起到节约胰岛素和减轻胰岛负担的作用。胰岛素制剂可以模拟内源性胰岛素分泌的基础加餐时模式，以达到接近生理状态的血糖控制目标。

根据IDF，ADA及AACE等指南对胰岛素治疗方案的推荐，基础胰岛素、餐时胰岛素、预混胰岛素及基础加餐时胰岛素均可以作为胰岛素治疗的起始选择。如何结合中国T2DM患者的特点选择适合的胰岛素治疗方案值得临床医生考虑。亚洲T2DM患者在发病机制及血糖异常分布等特点上均与欧美患者有一定的差异，主要表现在：B细胞功能减低更为明显，第一时相分泌受损出现得更早且更为严重，而胰岛素抵抗相对较轻；同时，因为中国人的饮食习惯以碳水化合物的摄入为主，血糖异常分布表现为餐后血糖升高更为突出。

基础胰岛素治疗方案（主要指睡前使用长效胰岛素类似物甘精胰岛素或中效胰岛素NPH）主要补充内源性基础胰岛素不足，在控制空腹血糖水平的同时，餐后血糖也可得到一定的改善，可使血糖的曲线下面积减少50%。新的长效胰岛素类似物与中效人胰岛素NPH导致夜间低血糖的发生明显减少，对病程较短、尚有一定B细胞功能的患者，可很好地改善空腹血糖水平，辅以口服药物控制餐后血糖，可实现血糖安全达标，是一种合适的选择。

预混胰岛素类似物是胰岛素治疗的重要手段。由于同时提供基础和餐后胰岛素，对血糖的控制优于基础胰岛素，更容易实现血糖达标。预混胰岛素类似物（如诺和锐30）是更新一代的胰岛素预混制剂，其速效部分起效更快，峰值更高，对餐后血糖的控制优于人胰岛素30R，同时其中效部分可以有效控制空腹血糖，控制血糖更为全面。另外，由于其速效部分与中效部分的叠加更少，严重及夜间低血糖的发生也明显低于人胰岛素30R，这使临床应用时可更充分地调整剂量，利于血糖的进一步下降和达标。

基础加餐时胰岛素治疗是指睡前用基础胰岛素，三餐前注射餐时胰岛素的方法，为临床常用的胰岛素强化治疗方案，一般用于病程较长、B细胞功能极差、几乎无内源性胰岛素分泌的患者。近年来国内外多项研究证明，对于初诊的T2DM患者，给予早期胰岛素强化治疗干预，迅速降低糖毒性，可在一定程度上改善并恢复B细胞功能。

基于各种胰岛素治疗方案的特点和中国T2DM患者的特点，在胰岛素的临床应用中，有效控制空腹血糖的同时，更应重视餐后血糖的控制，尽可能早地实现餐后血糖正常化，力求早期、全面地控制血糖。基于这样的考虑，预混胰岛素类似物不失为有效的选择。同时，中国T2DM患者B细胞功能衰退更严重，内源性胰岛素缺乏更早、更突出，提醒我们应该更积极地调整胰岛素治疗模式，适合开始早期胰岛素强化治疗。 5 对胰岛素治疗不良反应的认识

5.1皮下注射的胰岛素吸收到血液系统时，与生理情况下的胰岛素在血液系统的分布不同 生理情况下，胰腺分泌的胰岛素直接进入门静脉循环，在肝脏起到抑制内源性葡萄糖生成的作用。经过肝脏代谢，仅有约50%的内源性胰岛素由肝静脉进入体循环。肝脏内的胰岛素浓度明显高于体循环中的胰岛素浓度。体循环中的胰岛素作用在脂肪和肌肉组织，促进脂肪合成，增加葡萄糖摄取。胰岛素对外周组织作用的结果是储存能量，促进合成代谢。外周胰岛素通过饱和转运机制，可以透过血脑屏障进入中枢神经系统，作为饱食信号介导一系列的分解代谢反应，主要是增加基础代谢率和降低食欲。胰岛素对中枢神经系统作用的结果是与其在外周组织作用结果的相互拮抗。

糖尿病时，皮下注射的胰岛素全部直接进入体循环，到达脂肪和肌肉等外周组织，肝脏内的胰岛素浓度与外周循环的胰岛素浓度比是非生理性的。外周组织的胰岛素浓度过高，也就是所谡的外周组织的过度胰岛素化（脂肪分解被不适当抑制，体重增加）。患者中枢神经系统对胰岛素的反应可能会减弱或产生胰岛素反抗，因此，胰岛素在中枢神经系统所引起的一系列拮抗外周作用的反应均会减弱。

5.2胰岛素类似物对胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的亲和力不同，可能存在潜在促增生和引发肿瘤的作用

目前已有研究表明，IGF-1能促进乳腺、结肠、前列腺以及肺等组织的肿瘤生长。天然胰岛素，无论是人胰岛素还是动物胰岛素，都经历了物种进化的考验，在代谢作用和促有丝作用间保持着微妙的平衡。

胰岛素类似物是利用生物技术合成的与天然胰岛素结构相似的类胰岛素，在药代动力学及生物学效应上都与天然胰岛素有所差别，皮下注射后能够更好地模拟内源性胰岛素分泌模式，在疗效、安全性及方便性上较常规人胰岛素都有很大提高，是胰岛素治疗的发展趋势。但某些胰岛素类似物的促有丝效应有所增加，可能具有潜在的促进增生及致癌作用，临床应用中应加以重视。

一般认为，胰岛素受体活化主要在代谢中发挥作用，而IGF-1受体活化主要与生长密切相关。由于胰岛素受体和IGF-1受体在结构上的同源性，两者都可以少量结合对方的配体。胰岛素类似物的促有丝作用主要由IGF-1受体介导；另外，胰岛素类似物与胰岛素受体的解离减慢，引起胰岛素受体的持续激活也能增加有丝活性主要与IGF-1受体亲和力增加和从胰岛素受体解离减慢有关。因而提出，胰岛素类似物有潜在致癌作用的可能。目前的动物及体外研究结果表明，速效胰岛素类似物与IGF-1的亲和力与人胰岛素相似，长效胰岛素类似物Determir与IGF-1的亲和力低于人胰岛素，长效胰岛素类似物甘精胰岛素与IGF-1的亲和力略高于人胰岛素，但均没有发挥其有效致癌作用的证据。

早期应用胰岛素治疗糖尿病已经成为一个共识，尽早应用胰岛素是减少糖尿病并发症、降低死亡率的最佳治疗手段，同时积极调整胰岛素治疗剂量和治疗方案，适时开始胰岛素强化治

疗可以有效降低糖尿病的血管并发症，缓延病情进展。结合中国T2DM患者的特点，在控制空腹血糖的同时，应该更加重视餐后血糖的控制，是血糖长期达标的关键。胰岛素类似物是治疗用胰岛素制剂发展又一里程碑，是胰岛素发展的必然趋势。