新医学２０１２年６月第４３卷第６期 ４３３ 综 述 血管性痴呆及其高危因素和药物治疗研究进展 陈 锐 罗学娅ｈ 于新宇 刘庆平 ［摘要］ 血管性痴呆（ＶＤ）的发病率逐年升高，病死率也居高不下，已成为仅次于阿尔茨 海默病（ＡＤ）的第二大痴呆性疾病，给社会和家庭造成了严重的负担。但目前人们尚未弄清其 发病机制及有效的治疗手段，同时ＶＤ初期无典型临床表现，所以了解其发病高危因素、发病机 制，并进行针对性的防治具有重要意义。该文对ＶＤ的高危因素、发病机制和药物治疗等方面的 研究进展进行了综述。 ［关键词］ 血管性痴呆；高脂血症；他汀类药物 １ 引 言 ２ ＶＤ的概念、分型及表现 随着社会老龄化的到来，痴呆已经成为人类衰 ２．１ ＶＤ的概念 老过程中的多发病、常见病，严重危害老年人的身 ＶＤ是由各种脑血管病所导致的痴呆综合征， 体健康和生活质量。在我国老年人中痴呆患病率约 具体是指在各种脑部血管病（出血性、缺血性以 为７．８％，其中阿尔茨海默病（ＡＯ）占４．８％、血 及急慢性缺血性脑血管疾病）引起的脑组织损害 管性痴呆（ＶＤ）占１．１％Ｅｌｉ。与ＡＤ不同的是， 基础上，产生的一种获得性智力认知损伤。它是一 ＶＤ被称为“可逆性痴呆”，具有潜在可防治性， 种慢性进行性疾病，表现为以下至少３项功能受 治疗上较ＡＤ也相对容易 ｊ。因此了解ＶＤ的高危 损，包括记忆、语言、视空间技能、人格异常以及 因素、发病机制等问题，并开展相关药物治疗，对 认知功能（包括概括、计算、综合判断能力等） 于控制和预防ＶＤ所引起的智力损伤，以及提高人 的降低，并且常伴有行为和情感异常 ］。在各种 们晚年的生活质量有着深刻的社会意义。 脑血管疾病中，缺血性脑血管病的发病率最高，也 是ＶＤ最主要的致病因素。 表１ ＶＤ的主要分型及表现 ＶＤ主要分型 特征及表现 多发梗死性痴呆 为最常见的ＶＤ类型，是因患者反复发生的脑缺血，造成的多发性脑梗死，常侵袭大脑 皮质及以下脑回。病情一般呈阶梯式发展，常伴有失语、失用以及记忆缺失等症状。 脑缺血是其最常见的病因，大脑角回动脉、大脑中动脉、大脑后动脉、双侧颈内动脉、 关键部位单发梗死性痴呆 丘脑穿通动脉梗死均可发生此类痴呆。其中角回区梗死常以急性发作性言语困难、视空间定 向障碍、记忆丧失为主要表征。 低灌流性痴呆 常由急性血流动力学改变导致的分水岭区域脑梗死引起，常表现为意识内容受损，根据 累及的脑区不同，症状上也有所差异，一般来说双侧大脑病变病情：饺为严重。 小血管病变痴呆 以小血管病变为主要特征的痴呆类型，包括Ｂｉｎｓｗａｎｇｅｒ病、多发腔隙性脑梗死等，随着 影像学发展，这类病因诊断已渐增多。 出血性痴呆 是指大脑由各种原因出血后导致的痴呆类型，包括脑内血肿、慢性硬膜下血肿及蛛网膜 下腔出血后正常颅压脑积水所导致的痴呆，患者常伴有急性脑出血宿史。 其他 包括先天性脑血管异常及伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传脑动脉病等导致 的痴呆。 ２．２ ＶＤ的分型及临床表现 ＤＯＩ：１０．３９６９／ｇ．ｉｓｓｎ．０２５３－９８０２．２０１２．０６．０３０ 基金项目：国家自然科学基金（３０９７１２３２） 以前学者们普遍认为，ＶＤ主要是由动脉粥样 作者单位：大连大学医学院（１１６６２２），１药理学教研室．２生 硬化（Ａｓ）导致的慢性脑部血流下降造成的，因 命科学与技术学院 通讯作者 此称其为动脉粥样硬化性痴呆。但通过长期临床研 ４３４ 新医学２０１２年６月第４３卷第６期 究后发现多发性梗死是引起ＶＤ的直接原因，而 ＳＯＤ具有明显的抗氧化作用，能有效清除超氧阴 离子自由基；丙二醛为脂质过氧化反应产物。研究 ＡＳ只是ＶＤ的一个重要诱因。参照美国神经病研 究所和国际卒中研究协会（Ｎａｔｉｏｎａｌ ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ ｎｅｕ． ｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ ｓｔｒｏｋｅ ａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｉｎｔｅｒｎａ－ ｔｉｏｎａｌ ｐｏｕｒ ｌａ ｒｅｃｈｅｒｃｈ６ ｅｔ ｉｅｎｓｅｉｇｎｅｍｅｎｔ ｅｎ ｎｅｕｒｏ— 证实ＳＯＤ与丙二醛都与脑部退行性改变及痴呆有 定相关性，即与正常人群相比，痴呆患者中血液 ＳＯＤ水平明显降低，而丙二醛明显高。 一ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＮＩＮＤＳ．ＡＩＲＥＮ）对ＶＤ的解释，将ＶＤ分 ４．４高血压 类为以下几种类型 ：①多发梗死性痴呆；②关键 部位单发梗死性痴呆；③低灌流性痴呆：分水岭区 梗死性痴呆；④小血管病变痴呆：多发腔隙性脑梗 死，Ｂｉｎｓｗａｎｇｅｒ皮质下动脉硬化性脑病；⑤出血性 痴呆（如脑淀粉样血管病等）；⑥其他原因所致痴 呆：伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传 脑动脉病，见表１。 高血压是公认的脑血管疾病首要危险因素，长 时间的高血压会造成脑部动脉损伤，甚至造成痴 呆 。相对应的是，大量临床研究发现降压治疗 可以有效地降低脑卒中发生的风险，Ｓｈａｒｐ等 。 研 究也认为遏制高血压能够较好地ＶＤ的发病。 ４．５糖尿病 研究者通过大规模流行病学调查研究发现，糖 尿病是ＶＤ发生的危险因素，但与ＡＤ的发生 ３ ＶＤ的流行病学 ＶＤ发病年龄一般为３３—８４岁，６Ｏ～７０岁多 相关性不明显 。研究证实糖尿病患者胆固醇每 降低１ ｍｍｏｌ／Ｌ，其病死率下降１０％，大血管事件 的发病率下降近２０％ｌ１４］。另糖尿病可显著增加脑 卒中的风险，是脑卒中的高危因素；其实不只是诊 断明确的糖尿病，即便是单纯的高血糖也会对神经 造成不利影响，有研究证实血糖升高程度与神经功 能缺损程度成正比。 ４．６人口因素 发；病程持续时间平均为５年；ＶＤ发病率各国报 告不完全一致，据ＷＨＯ统计，痴呆方面欧美以 ＡＤ为主，约占总痴呆的５０％，ＶＤ约占２０％，其 他痴呆占３０％；来自发展中国家的相关统计研究 发现，ＶＤ总患病率为１％一８．８％，印度及撒哈拉 以南的非洲地区发病率较低（１％一３％），亚洲及 拉丁美洲痴呆发病率较高（≥５％），已接近甚至 超过ＡＤ，形势极为严峻 。 ＶＤ与其他类型的痴呆一样，发病率随年龄的 增长而显著增加，人口的高龄化是ＶＤ发病的一个 ４ ＶＤ的高危因素 ４．１高脂血症 确定的高危因素。另外不同的人种发病率也不尽相 同，如非洲人ＶＤ和ＡＤ发病率在世界范围内相对 较高，而欧美则以ＡＤ多见＿ｌ 。同时ＶＤ在男性的 ＶＤ与高脂血症有着必然的联系，统计学研究 发现ＶＤ合并有高脂血症的患者占总ＶＤ患者的 ２１％。大量的脂质物质在动脉壁沉积，形成斑块致 血管狭窄或者堵塞进而导致ＶＤ，其中高脂血症中 ＬＤＬ上升和ＨＤＬ降低均与ＶＤ有显著相关性 Ｊ。 ４．２高同型半胱氨酸血症（ＨＨｃｙ） 半个世纪前，Ｍｃｃｕｌｌｙ＿８ 对同型半胱氨酸（Ｈｃｙ） 尿症患者进行尸体解剖时发现其循环系统存在广泛 的ＡＳ病变，同时附有大量的血栓，由于血液中 发病率高于女性，但具体机制还需进一步的研究。 ４．７吸烟与饮酒 各种迹象表明，成瘾性的大量吸烟酗酒与各种 疾病都有直接或间接的联系。有资料显示，恶意酗 酒与ＶＤ有明显相关性，因为酗酒不但能够引发血 管痉挛，还会增加脑出血的风险，这可能是过多的 酗酒影响了肝脏功能，阻碍了血脂、血糖的正常代 谢，使血液性状发生改变的结果¨ 。另外有报道， ６Ｏ岁以上４０年烟龄的受试者ＶＤ的患病风险为非 吸烟人群的３．５倍。 ４．８基因缺陷 Ｈｃｙ明显升高是其最显著特征，因此首次提出Ｈｃｙ 导致ＡＳ的观点。近１Ｏ年来，关于Ｈｃｙ与ＡＤ、ＶＤ 等疾病相关性的报道日益增多，目前国际上已经将 ＨＨｃｙ认定为心脑血管病重要的危险因素 Ｊ。Ｐｒｉｎｓ 等 。。通过严格的诊断程序测定血浆中Ｈｃｙ、维生 素Ｂ ：以及叶酸的的水平，发现ＶＤ与ＡＤ患者中 ＭＭＳＥ评分与血浆中Ｈｃｙ浓度成反比。 ４．３超氧化物歧化酶与丙二醛 遗传ｌ生脑动脉病综合征就是其中一种，临床上 表现为反复发作的皮质下缺血以及ＶＤ，该病是因 为染色体１９ Ｐ １３．１对应区域的Ｎｏｔｃｈ３基因突变异 常所致。目前的统计数据表明，与ＶＤ相关的遗传 病很有限，只有少数的ＶＤ患者与纯粹的基因改变 相关，多数ＶＤ患者发病是基因与外界因素共同作 超氧化物歧化酶（Ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｄｉｓｍｕｔａｓｅ， ＳＯＤ），是一类广泛存在于生物体内的金属酶类， 新医学２０１２年６月第４３卷第６期 ４３５ 用的结果 。 ４．９其他因素 基酸的神经毒作用有一定的抵抗作用。兴奋性氨基 酸毒性可能是ＶＤ患者神经元损伤的一个重要环节。 ＶＤ相关的危险因素还包括 １５、＇理压力大，接触与 有毒化学药品的职业，另外肥胖、高盐饮食、血液的 高凝状态、秋冬季节都是ＶＤ发病的相关危险因素。 ６ ＶＤ的药物治疗 ＶＤ是一种可预防的痴呆，而预防的关键点在 于严格控制引发ＶＤ的高危因素，通过合理饮食、 控制血压、戒烟戒酒，将ＶＤ防范于未然。再者就 是药物治疗，主要有以下几类。 ６．１调脂药物 ５ ＶＤ的发生机制 ５．１ 自由基积累 自由基是机体氧化反应中产生的有害化合物， 具有强氧化性，可损害机体的组织和细胞，进而引 他汀类药物是羟甲基戊二酸单酰辅酶Ａ 起慢性疾病及衰老效应。ＶＤ的病理过程分为两个 部分：一为脑细胞的缺血缺氧状态造成细胞内钙超 载，进而通过一系列反应产生大量自由基，同时消 耗大量与自由基清除相关的酶（如ＳＯＤ），从而启 动自由基连锁反应，进入恶性循环，产生过量的丙 二醛损伤神经细胞，最终引发认知障碍；另一方面， 自由基反过来使血流动力学状态发生改变，造成微循 环障碍以及局部缺血，使神经细胞进一步损伤 引。 ５．２胆碱能神经系统改变 乙酰胆碱是与学习记忆密切相关的神经递质之 一，它合成后储存于胆碱能神经元突触囊泡中，当 其从囊泡中释放出来发挥作用后就立即被乙酰胆碱 酯酶（Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ，ＡｃｈＥ）灭活。近１０年 来，研究人员对ＶＤ发生机制进行了大量的前瞻性 研究，证实ＶＤ时中枢胆碱能神经系统受损；临床 数据也证实，ＶＤ患者的认知障碍程度与乙酰胆碱 水平降低和ＡｃｈＥ活性增加有关 。 ５．３炎症反应 脑缺血后会有链式炎症反应发生，其作用与脑 再灌注损伤密切相关。有证据表明，脑缺血再灌注 中伴随有广泛的急性炎症反应。有研究发现在脑缺 血区与炎症相关的多核细胞在此停留最长可达５ 周。反应中心的血管内皮细胞及炎症细胞可以产生 多种细胞因子（如ＩＬ一１Ｂ、２、６、８、１０，ＴＮＦ一 、 等）参与免疫应答与调节，有损伤与抗损伤双重 作用。Ｗａｄａ．Ｉｓｏｅｋ等 经过反复研究，推测脑脊 液中ＩＬ－６的升高可能是ＶＤ的标志。 ５．４兴奋性氨基酸毒性 兴奋性氨基酸毒性指由神经元兴奋性氨基酸受 体激活引起的神经元死亡的现象。大脑中作为中枢 神经递质的氨基酸可分为两大类：一是兴奋性氨基 酸，如谷氨酸、天冬氨酸、Ｎ一甲基－Ｄ一天冬氨酸、 喹啉酸等；二是抑制性氨基酸，如 ．氨基丁酸等。 有研究表明，兴奋性氨基酸受体激活（如谷氨酸）能 够引起神经元受损 ，而抑制性氨基酸对兴奋性氨 （ＨＭＧ—ＣｏＡ）还原酶抑制剂，其作用机制主要是通 过竞争性抑制ＨＭＧ—ＣｏＡ还原酶，阻断肝脏内源性 胆固醇的合成。临床上主要用于降低血脂（特别 是降低胆固醇）。研究还发 他汀类药物的作用还 包括稳定ＡＳ斑块、保护血管内皮细胞，同时兼有 抗炎、抗血小板沉积等非降脂作用。目前他汀药物 的抗痴呆作用正逐步被业界关注，有临床试验证实 他汀类降脂药可显著降低缺血性卒中的发生率 。 ６．２胆碱能药物 ＶＤ与神经递质水平改变有一定联系，而其中 的胆碱能神经系统改变意义重大。研究表明痴呆患 者（包括ＶＤ与ＡＤ）的认知能：匀损伤程度与ＡｃｈＥ的 活性相对增高及乙酰胆碱水平降低呈正比 。目前 已用于临床的Ｔａｃｒｉｎｅ是一种可逆性胆碱酯酶抑制 剂，它是美国第一批批准的控制和改善痴呆的药物。 ６．３促进脑新陈代谢及改善恼部循环的药物 脑代谢促进剂（如脑活素、细胞色素Ｃ、脑复 康、三乐喜等），能促进脑细胞对葡萄糖、磷脂及 氨基酸的利用，有增强记忆的功效。 钙离子拮抗剂（如多奈哌齐、氟桂利嗪）能 增加脑部血液流量及氧气的供应，进而起到缓解脑 部损伤的作用，可在一定程度上改善痴呆所致的认 知功能减退 。 ７结语 ＶＤ的治疗目前还是世界性的难题，一旦被确 诊，不论是对患者本人还是家属都将会是一个巨大 的精神打击。正因为如此人们才应该更多地进行探 索，以求得在ＶＤ的药物治疗等干预措施方面有新 的突破。 ［参考文献］ ［１］ＺＨＡＮＧ Ｚ Ｘ，ＺＡＨＮＥＲ Ｇ Ｅ，ＲＯＭＡＮ Ｇ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｄｅ． ｍｅｎｔｉａ ｓｕｂｔｙｐｅｓ ｉｎ Ｃｈｉｎａ：ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｉｎ Ｂｅｉｊｉｎｇ，Ｘｉａｎ， Ｓｈａｎｇｈａｉ，ａｎｄ Ｃｈｅｎｇｄｕ［Ｊ＿１．Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ，２００５，６２ （３）：４４７＿４５３． ４３６ ［２］ ＶＩＳＷＡＮＡＴＨＡＮ Ａ，ＲＯＣＣＡ Ｗ，ＴＺＯＵＲＩＯ Ｃ．Ｖａｓｃｕ． １ａｒ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｄｅｍｅｎｔｉａ：Ｈｏｗ ｔｏ ｍｏｖｅ ｆｏｒｗａｒｄ［Ｊ］． Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００９，７２（４）：３６８－３７４． 新医学２０１２年６月第４３卷第６期 （９６０７）：１１７—１２５． ［１５］ＮＩＴＲＩＮＩ Ｒ，ＢＯＴＹＩＮＯ Ｃ Ｍ，ＡＬＢＡＬＡ Ｃ，ｅｔ １ａ．Ｐｒｅｖａ． １ｅｎｃｅ ｏｆ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｉｎ Ｌａｔｉｎ Ａｍｅｒｉｃａ：ａ ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ ［３］李梨，周岐新，石京山．血管性痴呆研究概况［Ｊ］． 中国老年学杂志，２００５，１０（２５）：１２６９． ［４］ ＲＯＣＫＷＯＯＤ Ｋ，ＪＯＨＮ Ｂ，ＥＲＫＩＮＪＵＮＴＨ Ｔ，ｅｔ ａ１． Ｓｕｂｔｐｙｅｓ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ［Ｊ］．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓ Ａｓｓｏｃ Ｄｉｓｏｒｄ，１９９９，１３（３）：５９－６５． ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ—ｂａｓｅｄ ｃｏｈｏｒｔｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉ． ａｔｒ，２００９，２１（４）：６２２－６３０． ［１６］ＨＵＧＨＥＳ Ｔ Ｆ，ＡＮＤＥＬ Ｒ，ＳＭＡＬＬ Ｂ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｍｉｄｌｉｆｅ ｆｒｕｉｔ ａｎｄ ｖｅｇｅｔａｂｌｅ ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｉｎ ｌａｔｅｒ ｌｉｆｅ ｉｎ Ｓｗｅｄｉｓｈ ｔｗｉｎｓ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ， ２０１０，１８（５）：４１３－４２０． ［５］ＫＡＬＡＲＩＡ Ｒ Ｎ，ＭＡＥＳＴＲＥ Ｇ Ｅ，ＡＲＩＺＡＧＡ Ｒ，ｅｔ ａ１． Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｇ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｉｎ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ：ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，ａｎｄ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ［１７］ＳＥＲＩＰＡ Ｄ，ＭＡＴＥＲＡ Ｍ Ｇ，Ｄ’ＯＮＯＦＰｄＯ Ｇ，ｅｔ １ａ．Ｐｏ１． ｙｍｏｒｐｈｉｓｍ Ｃ ｉｎ ｔｈｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｇｅｎｃ ｉｎ ｄｅｐｒｅｓ— ［Ｊ］．Ｔ Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ，２００８，９（７）：８１２—８２６． ［６］ ＪＥＬＬＩＮＧＥＲ Ｋ Ａ，ＡＴＹＥＭＳ Ｊ．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏ— ｇｙ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｉｎ ｔｈｅ ｏｌｄｅｓｔ－ｏｌｄ［Ｊ］．Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍ— ｅｒｓ Ｄｉｓ，２０１０，２１（４）：１２８３—１２９３． ［７］ＬＩ￣ＤＥＲＳ Ｓ，ＳＴＯＶＥ Ｓ，ＳＣＨＲＡＤＥＲ Ｊ．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｓｉｏｎ－ｆｒｅｅ ｅｌｄｅｒｌｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｖａｓｃｕｌｒａ ｄｅｍｅｎｔｉａ［Ｊ］． Ｄｅｍｅｎｔ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｃｏｇｎ Ｄｉｓｏｒｄ，２０１０，２９（５）：４２４－４３１． ［１８］ ＢＥＮＮＥＴＹ Ｓ，ＧＲＡＮＴ Ｍ Ｍ，ＡＬＤＲＥＤ Ｓ．Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｃｏｍｍｏｎ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ［Ｊ］．Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ，２００９，１７ （２）：２４５－２５７． ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃｅ［Ｊ］．Ｉｎｔｅｒｎｉｓｔ （Ｂｅｒ１），２０１２，５３（２）：２２３－２３１． ［１９］ＲＯＳＥＮＢＬＯＯＭ Ｍ Ｈ，ＢＲＯＷＮ Ｊ，ＢＥＲＬＯＷＩＴＺ Ｄ Ｒ， ｅｔ ａ１．Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ ＳＡ ｉｎ ｄｅ・ ［８］ ＭＣＣＵＬＬＹ Ｋ Ｓ．Ｖａｓｃｕｌａｒ ｐａｔｈｏｌｏｙ ｏｆｇ ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ— ｍｉａ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｍｅｎｔｉａ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｅｄ ｆｒｏｍ ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ［Ｊ］．Ｃｏｎｓｕｌｔ Ｐｈａｒｍ，２０１１，２６（２）：１０８－１１０． ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ，１９６９，５６（１）：１１１—１２８． ［９］ＰＩＣＫＥＴ］＇Ｃ Ａ，ＪＡＣＫＳＯＮ Ｊ Ｌ，ＨＥＭＡＮＮ Ｂ Ａ，ｅｔ ａ１． Ｃａｒｏｔｉｄ ｂｒｕｉｔｓ ａｎｄ ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｒｉｓｋ：ａ ｍｅｔａｚ ［２０］ＷＡＤＡ—ＩＳＯＥ Ｋ，ＷＡＫＵＴＡＮＩ Ｙ，ＵＲＡＫＡＭＩ Ｋ，ｅｔ １ａ． Ｅｌｅｖａｔｅｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ｏｆ ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｓｔｒｏｋｅ，２０１０，４１（１０）：２２９５—２３０２． ［１Ｏ］ＰＲＩＮＳ Ｎ Ｄ，ＤＥＮ ＨＥＩＪＥＲ Ｔ，ＨＯＦＭＡＮ Ａ，ｅｔ ａ１．， Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ ａｎｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｅｌｄｅｒｌｙ：ｔｈｅ ｖａｓｃｕｌｒａ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃａｎｄ， ２００４，１１０（２）：１２４・１２７． ［２１］ＰＥＬＬＥＤ Ｇ，ＢＥＲＧＳＴＲＯＭ Ｄ Ａ，ＴＩＥＲＮＥＹ Ｐ Ｌ，ｅｔ １ａ． Ｉｐｓｉｌａｔｅｒａｌ ｃｏｒｔｉｃａｌ ｆＭＲＩ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ａｆｔｅｒ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｒｖｅ Ｒｏｔｔｅｒｄａｍ Ｓｃａｎ Ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００２，５９（９）： １３７５．１３８０． ｄａｍａｇｅ ｉｎ ｒａｔｓ ｒｅｆｌｅｃｔ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｉｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］． Ｐｒｏｃ Ｎａｔ１ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，２００９，１０６（３３）：１４１１４－ １４１１９． ［１１］ＣＯＫＥＲ Ｌ Ｈ，ＨＯＧＡＮ Ｐ Ｅ，ＢＲＹＡＮ Ｎ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｐｏｓｔ— ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｈｏｒｍｏｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｓｕｂｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓ— ｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅ ＷＨＩＭＳ－ＭＲＩ Ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ， ２００９，７２（２）：１２５—１３４． ［２２］Ｏ’ＲＥＧＡＮ Ｃ，ｗｕ Ｐ，ＡＲＯＲＡ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｓｔａｔｉｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｓ￣ｏｋｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ：ａ ｍｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ １２１， ［１２］ＳＨＡＲＰ Ｓ Ｉ，ＡＡＲＳＬＡＮＤ Ｄ，ＤＡＹ Ｓ，ｅｔ １．Ｈｙｐｅｒａｔｅｎ— ｓｉｏｎ ｉｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ：ｓｙｓ－ ０００ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ，２００８，１２１（１）：２４－３３． ［２３］ ＫＲＺＹＳＴＡＮＥＫ Ｅ，ＫＲＺＹＳＴＡＮＥＫ Ｍ，ＯＰＡＬＡ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｐｌａｔｅｌｅｔ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ａ２ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１１，２６ （７）：６６１－６６９． Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ ａｎｄ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ［１３］ＸＵ Ｗ，ＱＩＵ Ｃ，ＧＡＴＺ Ｍ，ｅｔ １．Ｍｉａｄ－ａｎｄ ｌａｔｅ—ｌｉｆｅ ｄｉａ－ ｂｅｔｅｓ ｉｎ ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｄｅｍｅｎｔｉａ：ａ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ— ｓｔｒｏｋｅ［Ｊ］．Ｊ Ｎｅｕｒｌａ Ｔｒａｎｓｍ，２００７，１１４（８）：１０３３－ １０３９． ｂａｓｅｄ ｔｗｉｎ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００９，５８（１）：７１－７７． ［１４］ ＣＨＯＬＥＳＴＥＲＯＬ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＴＲＩＡＬＩＳＴＳ’（ＣＴＩ＂） Ｃ０ＬＬＡＢ０ＲＡＴ０ＲＳ。ＫＥＡＲＮＥＹ Ｐ Ｍ，ＢＬＡＣＫＷＥＬＬ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ—ｌｏｗｅｒｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ １８６８６ ｐｅｏｐｌｅ ｗｉｔｈ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ １４ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｔｒｉａｌｓ ｏｆ ［２４］ＨＯＷＡＲＤ Ｒ Ｊ，ＪＵＳＺＣＺＡＫ Ｅ，ＢＡＬＩ．ＡＲＤ Ｃ Ｇ，ｅｔ ａ１． Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｇｉｔｍｉｏｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ￣ｄｉｓ・ ｅａｓｅ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００７，３５７（１４）：１３８２－１３９２． （收稿日期：２０１２－２—１０；编辑：文轩） ｓｔａｔｉｎｓ：ａ ｍｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２００８，３７１
