(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 112409329 A(43)申请公布日 2021.02.26
(21)申请号 202011441514.2(22)申请日 2020.12.11
(71)申请人 山东金城医药化工有限公司
地址 255100 山东省淄博市淄川区昆仑镇
晟地路288号(72)发明人 赵奇 李凯 刘文
(74)专利代理机构 淄博启智达知识产权代理事
务所(特殊普通合伙) 37280
代理人 任永哲(51)Int.Cl.
C07D 401/04(2006.01)C07D 207/06(2006.01)
权利要求书1页 说明书6页 附图4页
(54)发明名称
S-尼古丁的制备方法(57)摘要
具体涉及一本发明属于有机合成技术领域，
种S‑尼古丁的制备方法。将(R,S)‑尼古丁溶于有机溶剂后加入反向拆分剂，搅拌后降温，过滤，得到滤液；滤液升温后加入正向拆分剂，搅拌后降温，过滤，得到滤饼；将滤饼加入到纯化水中，调节pH，萃取，得到S‑尼古丁粗品；将S‑尼古丁粗品蒸馏后，得到S‑尼古丁纯品。本发明制备的S‑尼古丁相比传统植物提取工艺制备的同类产品，不含其它杂质生物碱，色谱纯度达到99.7％以上，手性纯度高达99.3％以上。
CN 112409329 ACN 112409329 A
权 利 要 求 书
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1.一种S-尼古丁的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)将(R,S)-尼古丁溶于有机溶剂后加入反向拆分剂，搅拌后降温，过滤，得到滤液；(2)滤液升温后加入正向拆分剂，搅拌后降温，过滤，得到滤饼；(3)将滤饼加入到纯化水中，调节pH，萃取，得到S-尼古丁粗品；(4)将S-尼古丁粗品蒸馏后，得到S-尼古丁纯品。2.根据权利要求1所述的S-尼古丁的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的有机溶剂为异辛烷、正庚烷或2,2-二甲基丙烷中的一种或几种，(R,S)-尼古丁与有机溶剂的质量比为1:3-6。
3.根据权利要求1所述的S-尼古丁的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的反向拆分剂为L-天冬氨酸、R-(-)-扁桃酸、L-精氨酸中的一种或几种，(R,S)-尼古丁与反向拆分剂的摩尔比为1:0.5-0.6。
4.根据权利要求1所述的S-尼古丁的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的降温至0-10℃。
5.根据权利要求1所述的S-尼古丁的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的升温至20-30℃。
6.根据权利要求1所述的S-尼古丁的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的正向拆分剂为D-天冬氨酸、S-(+)-扁桃酸、D-精氨酸中的一种或几种，(R,S)-尼古丁与正向拆分剂的摩尔比为1:0.5-0.6。
7.根据权利要求1所述的S-尼古丁的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的降温至0-10℃。
8.根据权利要求1所述的S-尼古丁的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述的滤饼与纯化水的质量比为1:2-7。
9.根据权利要求1所述的S-尼古丁的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述的调节pH至9-12，调节pH是采用氢氧化钠溶液调节pH，氢氧化钠溶液的浓度为10-25wt.％；萃取是加入有机溶剂萃取，有机溶剂为异辛烷、正庚烷或2,2-二甲基丙烷中的一种或几种。
10.根据权利要求1所述的S-尼古丁的制备方法，其特征在于步骤(4)中所述的蒸馏为负压蒸馏，蒸馏压力为50-75Pa。
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CN 112409329 A
说 明 书S-尼古丁的制备方法
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技术领域
[0001]本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种S-尼古丁的制备方法。
背景技术
[0002]S-尼古丁是一种天然生成的液态生物碱，具有强烈的生理活性，在农业、医药中间体以及电子烟领域具有广泛的用途。S-尼古丁目前主要的获取途径来自于烟草植物的提取，由于烟叶中含有种类繁多的生物碱，且不易相互分离，因此提取法制备的S-尼古丁纯度较低，部分杂质已证明具有致癌性，长期吸入亦会导致人体系统的损害。[0003]利用化学法定向合成S-尼古丁是当前的一个研究热点，能够避免传统提取工艺中产品纯度低、原料受限性大等缺点。[0004]中国专利CN 107406411A公开一种(R，S)-尼古丁的合成方法，其反应是以烟酸酯与N-乙烯基-2-吡咯烷酮为起始原料，经过碱催化克莱森缩合、酸性脱羧合环得到中间体麦斯明，麦斯明再经过钯碳加氢还原、Eschweiler–Clarke甲基化反应得到消旋体混合物(R,S)-尼古丁。该工艺是目前人工合成尼古丁的主流工艺，但该工艺存在一个较大缺点，制备的产物(R,S)-尼古丁是S-尼古丁与R-尼古丁两种手性对映体的混合物，与天然品S-尼古丁有着本质区别，其在理化性质、药效以及电子烟的体验感上有着较大差别。
[0005]
[0006]
因此，开发一种由消旋体混合物(R,S)-尼古丁拆分获得手性S-尼古丁的工艺路线，具有较高的工业化应用价值和经济效益。
发明内容
[0007]本发明的目的是提供一种S-尼古丁的制备方法，工艺简单，分离度高，易于工业化放大。
[0008]本发明所述的S-尼古丁的制备方法，包括如下步骤：[0009](1)将(R,S)-尼古丁溶于有机溶剂后加入反向拆分剂，搅拌后降温，过滤，得到滤液；[0010](2)滤液升温后加入正向拆分剂，搅拌后降温，过滤，得到滤饼；[0011](3)将滤饼加入到纯化水中，调节pH，萃取，得到S-尼古丁粗品；[0012](4)将S-尼古丁粗品蒸馏后，得到S-尼古丁纯品。[0013]步骤(1)中所述的有机溶剂为异辛烷、正庚烷或2,2-二甲基丙烷中的一种或几种。[0014]步骤(1)中所述的(R,S)-尼古丁与有机溶剂的质量比为1:3-6。[0015]步骤(1)中所述的反向拆分剂为L-天冬氨酸、R-(-)-扁桃酸、L-精氨酸中的一种或
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说 明 书
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几种。
[0016][0017][0018][0019]
步骤(1)中所述的(R,S)-尼古丁与反向拆分剂的摩尔比为1:0.5-0.6。步骤(1)中所述的降温至0-10℃。步骤(2)中所述的升温至20-30℃。
步骤(2)中所述的正向拆分剂为D-天冬氨酸、S-(+)-扁桃酸、D-精氨酸中的一种或
几种。
步骤(2)中所述的(R,S)-尼古丁与正向拆分剂的摩尔比为1:0.5-0.6。
[0021]步骤(2)中所述的降温至0-10℃。
[0022]步骤(3)中所述的滤饼与纯化水的质量比为1:2-7。[0023]步骤(3)中所述的调节pH至9-12，调节pH是采用氢氧化钠溶液调节pH，氢氧化钠溶液的浓度为10-25wt.％。
[0024]步骤(3)中所述的萃取是加入有机溶剂萃取，有机溶剂为异辛烷、正庚烷或2,2-二甲基丙烷中的一种或几种。
[0025]步骤(4)中所述的蒸馏为负压蒸馏，蒸馏压力为50-75Pa。[0026]本发明所述的S-尼古丁的制备方法，包括如下具体步骤：[0027](1)将(R,S)-尼古丁溶于有机溶剂，搅拌溶清后，加入反向拆分剂，充分搅拌后降温至0-10℃，过滤，滤出固体，保留滤液；[0028](2)滤液控温加入正向拆分剂，充分搅拌后降温至0-10℃，过滤，滤出滤饼，滤饼用有机溶剂淋洗；[0029](3)将步骤(2)中滤出的滤饼投入到纯化水中，滴加氢氧化钠溶液调节pH，加入有机溶剂萃取，分层后保留有机相，有机相旋干回收溶剂，得到S-尼古丁粗品；[0030](4)将S-尼古丁粗品负压蒸馏，采集馏分得到S-尼古丁纯品。[0031]步骤(2)中所述的有机溶剂为异辛烷、正庚烷或2,2-二甲基丙烷中的一种或几种，有机溶剂的重量为步骤(1)中有机溶剂重量的0.2-0.4倍。
[0032]步骤(3)中所述的有机溶剂的重量为步骤(1)中有机溶剂重量的0.8-1.3倍。[0033]步骤(4)中优先采集气相温度80-90℃之间的馏分。
[0034]本发明利用手性拆分试剂只能与特定构型的底物成盐的特性，先用反向拆分剂将R-尼古丁酸化成盐析出，再用正向拆分剂将目标产物S-尼古丁酸化成盐析出，利用两次结晶，最后蒸馏得到单一构型产物S-尼古丁。
[0035]本发明先用反向拆分剂分离掉手性异构体，然后用正向拆分剂把目标构型成盐析出，再解析得到产品溶液，最后蒸馏提纯得到产品。
[0036]本发明制备的S-尼古丁的色谱纯度和手性纯度高，可以满足高端制剂的需要。[0037]本发明的反应机理如下：
[0020]
[0038]
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CN 112409329 A[0039]
说 明 书
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本发明的有益效果如下：
[0040](1)本发明提供了一种由混合物(R,S)-尼古丁制备纯净物S-尼古丁的拆分方法，完善了目前合成法制备尼古丁的不足，具有较高的应用价值；[0041](2)本发明制备的S-尼古丁相比传统植物提取工艺制备的同类产品，不含其它杂质生物碱，色谱纯度达到99.7％以上；[0042](3)本发明分别使用反向拆分剂和正向拆分剂拆分两次，手性纯度高达99.3％以上，高于目前报道的同类技术；[0043](4)本发明提供了一种拆分后S-尼古丁的后处理和分离方法，质量收率达到48.0％以上，水分≤0.1％。附图说明
[0044]图1是实施例1制备的S-尼古丁的GC谱图。[0045]图2是实施例1制备的S-尼古丁的手性谱图。[0046]图3是实施例2制备的S-尼古丁的GC谱图。[0047]图4是实施例2制备的S-尼古丁的手性谱图。[0048]图5是实施例3制备的S-尼古丁的GC谱图。[0049]图6是实施例3制备的S-尼古丁的手性谱图。[0050]图7是对比例1制备的S-尼古丁的GC谱图。[0051]图8是对比例1制备的S-尼古丁的手性谱图。
具体实施方式
[0052]以下结合实施例对本发明做进一步描述。[0053]实施例1[0054](1)将50.0g(R,S)-尼古丁和200.5g异辛烷投入到500ml三口烧瓶中，搅拌均匀后，加入22.6g L-天冬氨酸，充分搅拌后降温至7℃，过滤，滤出固体，保留滤液；[0055](2)步骤(1)得到的滤液控温25-28℃，加入22.8g D-天冬氨酸，充分搅拌后降温至5℃，过滤，滤出滤饼，滤饼用50.3g异辛烷淋洗；[0056](3)将步骤(2)中滤出的滤饼投入到250.0g纯化水中，滴加15wt.％氢氧化钠溶液调pH至9.8，加入208.7g异辛烷萃取，分层后保留有机相，有机相旋干回收异辛烷，得到25.7g淡黄色S-尼古丁粗品；[0057](4)控制压力60-65Pa，负压蒸馏S-尼古丁粗品，采集气相温度85-88℃馏分，得到24.3g无色透明的S-尼古丁纯品，GC纯度99.72％，手性纯度99.47％，收率48.6％，GC谱图见图1，GC峰值表见表1，手性谱图见图2，手性峰表见表2。[0058]表1实施例1的GC峰值表
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[0060][0061]
表2实施例1的手性峰表(检测器A 260nm)
峰号保留时间面积高度面积％化合物名15.805100080125720.3674单一杂质28.27027096365245102199.4675S-尼古丁39.3014497738770.1651R-尼古丁总计 272414222467470100.0000 [0062]实施例2[0063](1)将50.0g(R,S)-尼古丁和230.7g正庚烷投入到500ml三口烧瓶中，搅拌均匀后，加入25.4g R-(-)-扁桃酸，充分搅拌后降温至5℃，过滤，滤出固体，保留滤液；[0064](2)步骤(1)得到的滤液控温20-25℃，加入25.7g S-(+)-扁桃酸，充分搅拌后降温至3℃，过滤，滤出滤饼，滤饼用87.2g正庚烷淋洗；[0065](3)将步骤(2)中滤出的滤饼投入到225.0g纯化水中，滴加20wt.％氢氧化钠溶液调pH至10.2，加入238.5g正庚烷萃取，分层后保留有机相，有机相旋干回收正庚烷，得到26.2g淡黄色S-尼古丁粗品；[0066](4)控制压力60-65Pa，负压蒸馏S-尼古丁粗品，采集气相温度80-87℃馏分，得到24.5g无色透明的S-尼古丁纯品，GC纯度99.85％，手性纯度99.43％，收率49.0％，GC谱图见图3，GC峰值表见表3，手性谱图见图4，手性峰表见表4。[0067]表3实施例2的GC峰值表
[0068]
[0069][0070]
表4实施例2的手性峰表(检测器A 260nm)
峰号保留时间面积高度面积％化合物名15.79697468122750.4033单一杂质28.26624033578221652999.4335S-尼古丁39.2843946533510.1633R-尼古丁总计 241705112232156100.0000 实施例3
(1)将50.0g(R,S)-尼古丁和275.7g2,2-二甲基丙烷投入到500ml三口烧瓶中，搅
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拌均匀后，加入29.4g L-精氨酸，充分搅拌后降温至8℃，过滤，滤出固体，保留滤液；[0073](2)步骤(1)得到的滤液控温25-30℃，加入29.8g D-精氨酸，充分搅拌后降温至0℃，过滤，滤出滤饼，滤饼用99.2g 2,2-二甲基丙烷淋洗；[0074](3)将步骤(2)中滤出的滤饼投入到270.0g纯化水中，滴加15wt.％氢氧化钠溶液调pH至10.5，加入321.7g 2,2-二甲基丙烷萃取，分层后保留有机相，有机相旋干回收2,2-二甲基丙烷，得到24.8g淡黄色S-尼古丁粗品；[0075](4)控制压力68-75Pa，负压蒸馏S-尼古丁粗品，采集气相温度82-89℃馏分，得到24.1g无色透明的S-尼古丁纯品，GC纯度99.78％，手性纯度99.37％，收率48.2％，GC谱图见图5，GC峰值表见表5，手性谱图见图6，手性峰表见表6。[0076]表5实施例3的GC峰值表
[0077]
[0078][0079][0080]
表6实施例3的手性峰表(检测器A 260nm)
峰号保留时间面积高度面积％化合物名15.770123970154550.4671单一杂质28.19926374524244030699.3706S-尼古丁39.1964308737120.1623R-尼古丁总计 265415812459474100.0000 [0081]对比例1[0082](1)将50.0g(R,S)-尼古丁和200.5g异辛烷投入到500ml三口烧瓶中，搅拌均匀后，控温25-28℃，加入22.8g D-天冬氨酸，充分搅拌后降温至5℃，过滤，滤出滤饼，滤饼用50.3g异辛烷淋洗；[0083](2)将步骤(1)中滤出的滤饼投入到250.0g纯化水中，滴加15wt.％氢氧化钠溶液调pH至9.8，加入208.7g异辛烷萃取，分层后保留有机相，有机相旋干回收异辛烷，得到24.9g S-尼古丁粗品；[0084](3)控制压力60-65Pa，负压蒸馏S-尼古丁粗品，采集气相温度85-88℃馏分，得到24.2g S-尼古丁纯品，GC纯度99.09％，手性纯度95.22％，收率48.4％，GC谱图见图7，GC峰值表见表7，手性谱图见图8，手性峰表见表8。[0085]表7对比例1的GC峰值表
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表8对比例1的手性峰表(检测器A 260nm)
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