原发性高血压11β-hsd2基因甲基化的研究进展

(1．佳木斯大学附属第一医院心血管内科，黑龙江佳木斯154002；2．佳木斯大学基础医学院，黑龙江佳木斯154002)[摘要]11β-类固醇脱氢酶2(11beta-hydroxysteroiddehydrogenasetype2，11β-HSD2)基因甲基化的表达与原发性高血压(essentialhypertension，EH)的发病机制紧密相关。同时，EH中不同血浆肾素水平的11β-HSD2基因启动子区甲基化的表达水平不同。国内外研究表明，11β-HSD2基因启动子区甲基化水平的发生参与EH的发生机制。[关键词]原发性高血压；11β-类固醇脱氢酶2；DNA甲基化；肾素[中图分类号]TQ[文献标识码]A[文章编号]1007-1865(2020)01-0097-01李小芳1，朱金玲2，彭博1，李娟1*ProgressinMethylationofPrimaryHypertension11-HSD2Gene

LiXiaofang1,ZhuJinling2,PengBo1,LiJuan1*

(1.DepartmentofCardiovascularMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofJiamusiUniversity,Jiamusi154002；2.SchoolofBasicMedicine,JiamusiUniversity,Jiamusi154002,China)Abstract:Theexpressionof11beta-hydroxysteroiddehydrogenasetype2genemethylationiscloselyrelatedtothepathogenesisofessentialhypertension.Atthesametime,theexpressionlevelsof1beta-hydroxysteroiddehydrogenasetype2genepromoterinessentialhypertensionaredifferentwithdifferentplasmareninlevels.Studiesathomeandabroadhaveshownthatthemethylationlevelofthepromoterregionof11beta-hsd2geneisinvolvedinthemechanismofessentialhypertension.Keywords:essentialhypertension；11beta-hydroxysteroiddehydrogenasetype2；DNAmethylation；reninEH是由遗传和环境因素共同引起的复杂疾病，其发病机制涉及多种机制、多种代谢系统。其中，DNA甲基化是最早发现、研究最多的表观遗传机制之一，并在高血压的发展、发生中起着重大作用。表观遗传通常导致转录抑制，调控了11β-HSD2的活性，可能影响高血压的发病。而11β-HSD2基因启动子区发生甲基化后，11β-HSD2的表达和活性均下降，有活性的氢化可的松转化为无活性的可的松减少，肾脏中游离的氢化可的松增多，与醛固酮受体竞争激动盐皮质激素受体(mineralocorticoidreceptors，MR)，导致肾水、钠潴留，引起血压升高。本文主要对原发高血压11β-HSD2基因甲基化的研究进行阐述。111β-HSD2的分布和生物学特征

由HSD11B2基因编码的11β-HSD2是一种微粒体酶，表达于外周血单核细胞、盐皮质激素靶组织、胎盘等113个器官中，在成年哺乳动物的肾脏中表达水平最高(肾远端小管和皮质集合管中高水平表达)，妊娠中期的胎盘和胎儿肾脏中表达较高。11β-HSD2是短链脱氢酶/还原酶蛋白家族9C成员3，是一种单向的、依赖NAD+的脱氢酶，它通常被认为是激素灭活酶，仅具有氧化酶活性。它通过氧化还原糖皮质激素结构中的羟基和酮基，能使有活性的皮质醇转化为17-羟-11-脱氢皮质酮，调节体内局部组织中的氢化可的松浓度，保护MR免受糖皮质激素过量的影响，从而维持体内血压、水电解质的调节和平衡。11β-HSD2基因位于16q22.1，包含5个外显子和4个内含子，长约为6.2kb，编码44127u的氨基酸分子质量，编码405个氨基酸的蛋白质，具有高度保守的辅酶和配体结合结构域。11β-HSD2基因的5'末端的启动子区缺乏TATA和CAAT序列，但在GC结构域高度富集，并具有2个典型的CpG岛(Cytosine-phosphate-Guanosine，CpG)。CpG二核苷酸聚集在长度>200bp的CpG岛上时数量高于预期，这可能增加了CpG二核苷酸甲基化在11β-HSD2基因个体间的可变性表达中发挥作用的可能性。此外，11β-HSD2基因突变导致11β-HSD2活性下降或缺失，出现明显的表观矿物质皮质激素过量综合征，表现为高血压和低血钾、血浆肾素和血浆醛固酮水平降低；11β-HSD2基因甲基化对高血压的表型也有表观调控作用；11β-HSD2基因也在大量的癌组织中高度表达，并认为可通过抑制11β-HSD2的表达作为一个新的治疗点，比如乳腺癌、肾上腺肿瘤、垂体肿瘤等疾病。的高血压患者的11β-HSD2活性明显低于正常对照组。此外，研究表明11β-HSD2有高度年龄依赖性的特点，年龄与(THF+5αTHF)/THE的比值呈正相关[2]，提示11-HSD2活性的降低可能导致老年人群动脉高压的患病率增加。Olivieri等[3]研究表明受损的11β-HSD2活性可由外源性糖皮质激素诱导高血压所致。总之，11β-HSD2是维持血压稳态的关键酶之一，与高血压的发生机制密切相关。我国EH患者以LRH居多，LRH约占EH人群的1/3，中、高肾素型原发性高血压约占1/3以上。Carvajal等[6]对144例高血压患者研究发现，LRH患者中血清F/E比值高于中间肾素型高血压组、正常血压组。PRA与血压呈显著负相关，其循环系统疾病发生率明显提高。在智利的一项研究中，低肾素高血压患者血清F/E比值较高，与11-HSD2活性降低相一致。张林等研究表明高血压患者应用11β-HSD抑制剂后，LRH的F/E值显著增高和血浆肾素水平升高。蒋文龙等研究表明高血压患者血浆肾素水平降低，肾脏11β-HSD2活性降低。研究表明11β-HSD2的可变活性与血压控制和高血压有关[5,7-8]，适当控制11β-HSD2的表达和活性对调节不同血浆肾素水平的EH至关重要。311β-HSD2基因甲基化与EH的关系

211β-HSD2与EH的关系

肾组织内氢化可的松(cortisol，F)和可的松(cortisone，E)的水平取决于11β-HSD2的活性。11β-HSD2活性下降，可导致肾内F转化为不活跃的E减少，游离的E增多，与醛固酮受体竞争激动MR，其特征是体内肾钠水潴留、血压升高，同时负反馈抑制肾素、醛固酮的分泌。11β-HSD2活性降低，可通过改变四氢皮质醇和四氢可的松代谢物来诱发高血压[1]。Soro等[4]研究表明部分未治疗[收稿日期][作者简介]DNA甲基化是基因转录的关键调控因子，高甲基化启动子区常因转录因子的结合受阻或甲基-CpG结合蛋白的增加而导致转录减少，而这些蛋白质又附着在染色质修饰复合物上，导致染色质凝聚和基因沉默。研究表明[9-10]DNA甲基化在体内、外调节11β-HSD2基因的表达，11β-HSD2基因启动子的甲基化状态和基因表达存在强烈的负相关。大量研究证明[1,10-11]，11β-HSD2基因启动子区甲基化的状态能改变11β-HSD2的表达和活性，即增加的DNA甲基化抑制转录因子与启动子区域的结合，会下调11β-HSD2基因的转录活性和表达，使有活性的F转化为无活性的E，肾游离F增多，与醛固酮受体竞争激动MR，引起肾水钠潴留，血压升高。国外学者[9]研究表明11β-HSD2基因启动子和外显子区的CpG岛发生甲基化，11β-HSD2基因转录活性降低，血压升高。Friso等[1]对人外周单核细胞研究显示11β-HSD2基因启动子区发生位点的特异性甲基化后，11β-HSD2基因表达和活性下降，影响糖皮质激素性高血压和部分原发性高血压患者的血压变化。国内学者王述琦等[11]采用SequenomMassARRAY法检测人外周血白细胞表明：11β-HSD2基因核心启动子甲基化发生率升高时，LRH人数所占比例明显增加。还通过对不同血浆肾素水平的EH患者11β-HSD2基因启动子区甲基化多位点检测，得出结论：高血压组和对照组的11β-HSD2基因启动子区甲基化位点有明显的差异性。国外研究采用甲基化特异性聚合酶链反应方法证明了11β-HSD2基因核心启(下转第91页)2019-10-18李小芳(1991-)，女，河南人，硕士研究生，主要研究方向心血管疾病。*为通讯作者。2020年第1期第47卷总第411期广东化工www.gdchem.com·91·(4)我国自来水厂使用的消毒剂，在消毒过程中生成多种对人体有害的消毒副产物，其中大部分对人体健康构成潜在威胁。(5)水中藻类处理技术差，水中藻类一般带负电，具有较高的稳定性，难于混凝，严重地影响给水处理效。(6)我国自来水卫生安全标准要求不高。2农村饮用水现况

2.1集中供水工程设施简陋只有水源，例如井，例如直接从河里或者池塘取水。只有水源跟管道，这种情况很难保证饮水安全[4]。有很多地方水质污染地下水、地表水不处理很难达到饮水安全要求(见图4)。图5农村分散供水比例图Fig.5Ratioofscatteredwatersupplyinruralareas3结束语

随着工业的发展以及人口经济活动越来越频繁，人们面临的水污染问题也越来越严重，不管是生活在城市还是农村的居民，当下都在承受着饮水污染的威胁，如此情况下，水质检测是保证用水安全的前提，生活饮用水的质量直接关系到人民身体的健康，所以在生活用水的各个生产环节都必须要严格把关，做好水质的取样与检测。参考文献

图4农村用水处理比例图Fig.4Scaleofruralwatertreatment[1]田多松．城市水源地环境风险源综合评价体系及管理对策研究[D]．华东师范大学，2016．[2]张晓，武利平，吕静婷，等．我国部分城市水源水及末梢水中贾第鞭毛虫和隐孢子虫的污染状况调查[J]．环境与健康杂志，2016，33(01)：41-43．[3]刘凤姣．城市二次供水污染现状令人堪忧[J]．前进论坛，2014(10)：34．[4]石鹏，席淑华．我国农村生活饮用水卫生现状研究进展[J/OL]．中国公共卫生：1-3[2019-11-12]．http://kns.cnki.net/kcms/detail/21.1234.R.20181016.1552.018.html．[5]黄斌．我国农村供水工程存在的问题与解决对策[J]．农业科技与信息，2019(09)：88-89+93．2.2我国大部分农村还是采取分散供水[5]

多数自己建，户建，户管，户用。几乎普遍没有水质净化和水质检测，就更不能保证饮水安全(见图5)。(本文文献格式：秦鹤曼．浅谈水质检测对人类生活的重要性[J]．广东化工，2020，47(1)：90-91)(上接第97页)动子高甲基化与高血压相关，但未见关于EH患者11β-HSD2基因启动子区甲基化多位点检测的报道。国内外不少文献报道了人、鼠胎盘中的11β-HSD2基因启动子区甲基化多位点检测。目前有待进一步扩大EH患者11β-HSD2基因启动子区和外显子、内含子区甲基化多位点检测的样本量，更深层次的明确EH的发病机制，从而指导临床用药。4小结

通过对不同血浆肾素水平原发性高血压11β-HSD2基因甲基化表达的研究，说明根据血浆肾素水平不仅可以指导高血压临床用药，还可作为11β-HSD2活性筛选的一个指标，而11β-HSD2的活性又反映了11β-HSD2基因甲基化表达的水平，同时更深入研究11β-HSD2基因甲基化表达与EH的关系，对于EH的发病机制和基因指导下的治疗提供了非常重要的依据。参考文献

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