尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白和肾损伤分子-1在流行性出血

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：

SIP Chinese General Practice

Never2017, Vol, 20 No.31November

•

论著

•

尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白和肾损伤分子- 1

在流行性出血热合并急性肾损伤早期诊断中的价值研究

刘雷，徐璐，魏明明，王栋，张宜明，李新建*

【摘要】

出血热（EHF)目的探讨尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL)和肾损伤分子-1 (KIM-1)在流行性

合并急性肾损伤（AKI)早期诊断中的价值。方法选取21年1月一 216年11月济宁医学院附属

EHF患者。根据AKI的诊断标准，将患者分为非

AKI组和AKI组，收集两组确诊时、确诊后不同时间点的血清肌酐（Scr)、尿NGAL、尿KIM-1水平。采用受试者工 作特征（R0C)曲线评价尿NGAL和尿KIM - 1对EHF合并AKI的早期诊断价值。结果41例EHF患者中，合并AKI 者26例（63.4%)。两组患者确诊时Sc、确诊时尿KIM-1水平比较，差异无统计学意义（P >0.05);两组患者Sc 水平在确诊后24、48、72 h比较，差异有统计学意义（P<0. 05);尿NGAL水平在确诊时及确诊后2、4、8、12、24 h比较，差异有统计学意义（P<0.05);尿KIM-1水平在确诊后2、4、8、12、24 h比较，差异有统计学意义（P< 0. 05)。Pearson相关分析显示，确诊后2 h尿KIM - 1水平、确诊后2 h尿NGAL水平与确诊后24 h Sc水平呈正相关 (值分别为0. 673、0.846, P <0.01)。确诊后2 h尿NGAL诊断EHF合并AKI的R0C曲线下面积为0.822〔95% C/ (0.692, 0.952)〕，截点值为 40. 15 Pg/ml;确诊后 2 h 尿 KIM-1 的曲线下面积为 0.785〔95% C/ (0.3, 0.927)〕， 截点值为0. 55 Pg/ml。结论尿NGAL和尿KIM - 1可能可以作为EHF患者是否合并AKI的早期诊断标志物。

【关键词】 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白；肾损伤分子-1;流行性出血热；急性肾损伤【中图分类号】R 692 【文献标识码】A D0I： 10. 3969/j. issn. 1007 -9572. 2017. 31. 014

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Value of Urine Neutrophil Gelatinase - associated Kidney Injury in Patients with Epidemic Hemorrhagic Lipocalin and Fever LIU

Kidney Injury Molecule - 1 for Early Diagnosis

Lei，XU Lu， WEI Ming - ming， WANG Dong，ZHANG

Yi - ming， LI Xin -jian *

Affiliated Hospital of Jining Medical University， Jining 217200， China* Corresponding author ： LI Xin - jian， Professor， Chief physician; E - mail ： lixinjianS0\\8@ 163. com

【Abstract】f Objective To assess the value of urine neutrophil gelatinase - associated lipocalin ( NGAL) and kidneyinjury molecule - 1 (KIM-1 ) for early diagnosis of acute kidney injury ( AKI) in patients with epidemic hemorrhagic fever (EHF) .Methods The enrolled participants were 41 cases of EHF who received treatment in Department of Nephrology， ICU， Department of Respiratory Medicine， or Department of Haematology， Affiliated Hospital of Jining Medical University fromJanuary 2014 to November 2016 and met the inclusion and exclusion criteria of this study. Based on the diagnostic standard of AKI，patients with AKI symptoms were assigned to the AKI group and the others were assigned to the non - AKI group. Levels of urine NGAL and KIM - 1 were measured at the time of diagnosis， 2 h， 4 h， 8 h， 12 h，24 h after diagnosis， Scr，

respectively. The receiver operating characteristic ( R0C ) curve of urine NGAL and urine KIM - 1 was used to evaluate their values for early diagnosis of AKI. Results Among the 41 cases of EHF， 26 (63. 4% ) had concomitant AKI. At the time of diagnosis， the levels of Scr and urine KIM - 1 were similar in both groups ( P > 0. 05 ) . Compared with the non - AKI group，

基金项目：济宁市科技发展计划项目（2014jnnk04)

272000山东省济宁市，济宁医学院附属医院

*通信作者：李新建，教授，主任医师；E-mail： lixinjian8018@163.com

CJ

中国至靦医字

:〇17年11月第20卷第31期

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AKI group had significantly increased Scr levels at 24 h, 48 h, 72 h after the diagnosis (P <0.05) . The levels of urine NGAL varied significantly by the time of measurement in both groups ( P < 0. 05 ) . The levels of urine KIM - 1 varied obviously by the time of measurement after diagnosis in both groups (P <0.05) . Pearson^s correlation analysis found that, the level of Scr measured at 24 h after diagnosis was positively correlated with that of urine KIM - 1 measured at 2 h after diagnosis (r = 0. 673 , P <0. 01) , and it presented a linear positive correlation with the level of urine NGAL measured at 2 h after P <0. 01 ) . The AUC of ROC curve of level of urine NGAL measured at 2 h after diagnosis for the prediction of EHF with AKI was 0. 822 [95% C/ (0. 692, 0. 952)〕with a cutoff value of 40. 15 pg/ml. For the prediction of EHF with AKI, the AUC of ROC curve of level of urine KIM - 1 was 0. 785 [95% Cl (0. 3 , 0. 927)〕with a cutoff value of 0. 55 Urine NGAL and KIM - 1 may be used as the markers for early diagnosis of EHF with AKI.

【Key words】 Neutrophil gelatinase - associated lipocalin; Kidney injury molecule - 1 ； Epidemic hemorrhagic fever；Acute kidney injury

流行性出血热（

diagno

pg/ml.

epidemic hemorrhagic fever, EHF)

又称肾综合征出血热，是由汉坦病毒引起的急性传染

病。在临床上常有发热、出血及肾脏损害，病理检查可 见广泛的毛细血管损伤和微血栓形成[1]。EHF合并的急

意书。

1.2研究方法收集

EHF患者的基本资料，包括性

acute kidney injury，AKI)程度轻重不一，

但始终贯穿疾病的始终，这是我国EHF患者的特点[],

也是导致患者死亡的主要原因[3]。如何早期识别和诊断 AKI是改善患者不良预后的重要手段之一。目前临床上 采用的传统的AKI诊断标志物——

血清肌酐（

性肾损伤（

或尿量在诊断时间上往往存在一定滞| 试剂盒说明书进行操作，均经复孔后取均值。

1.3统计学方法采用SPSS 19.0统计软件进行统计学 后性，有碍于临床的早期预防和干预[]。近年来，早期

预测AKI发生的生物学标志物已成为AKI研究领域的热 分析。符合正态分布的计量资料以表示，采用 点，其中包括一些反映肾小管损伤的指标，如血清中性 粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase

creatinine，Scr)

serum

ml,采用酶促法检测Sc水平。收集患者确诊时、确诊 后2、4、8、12、24 h的新鲜尿液标本15 ml, 3 000 r/min离心5 min后取上清液置于Eppendorf管，-80 °C 保存，采用酶联免疫吸附试验法（ELISA)测定NGAL、 KIM - 1水平。试剂盒由美国R&D公司生产，严格按照

另IJ、年龄、血红蛋白、清蛋白及丙氨酸氨基转移酶。收 集患者确诊时及确诊后24、48、72 h的静脉血标本2

t

-associated lipocalin, NGAL )和肾损伤分子-1 (kidney injury molecule - 1, KIM - 1 )[]。目前尚少见有 关尿NGAL和尿KIM - 1与EHF合并AKI关系的研究，本研究通过检测EHF合并AKI患者的尿NGAL和尿 KIM - 1水平，探讨其在EHF合并AKI早期诊断中的价

值，以期为临床的早期诊断提供依据。

1对象与方法

11研究对象选取214年1月一2016年11月济宁

(ROC)曲线和曲线下面积评价尿NGAL、KIM-1对 EHF合并AKI的早期诊断价值。以P<0.05为差异有

统计学意义。2结果

2.1患者的基本资料41例EHF患者中，男29例 (70.7%)；年龄18〜72岁，平均年龄（51.0 ±12.7) 岁；合并AKI者26例（63.4%)。确诊EHF时，患者 血红蛋白水平为（144 ±13) g/L，清蛋白水平为 (34.0 ± 3.2) g/L，丙氨酸氨基转移酶水平为（137 ±77) U/L。2.2 非

佥验；计数资料以相对数表示，采用X检验；相关性 分析采用Pearson相关分析。采用受试者工作特征

EHF患者41例。纳人标准：（1)确诊为EHF,诊断标

准为患者血清汉坦病毒抗体阳性，且抗体滴度4倍以上 升高[];(2)年龄>18岁；（3)无基础肾脏疾病。排 除标准：（1)入院前已发生AKI; (2)近期接受造影 剂检查、使用过肾毒性药物；（3)拒绝参加本研究者。 AKI的诊断标准：（1) 48 h内Sc升高>28. 6 pmol/L; (2) Sc升高超过基础值的1.5倍及以上，且明确或者 经推断上述情况发生在7 d之内；（3)尿量减少，即尿 量<0. 5 ml • kg_1 • h_1,时间持续6 h以上。符合以上 情况之一者即可诊断[]。根据AKI诊断标准，将所有患 者分为非AKI组和AKI组。所有入选患者均签署知情同

医学院附属医院肾内科、ICU、呼吸科及血液科收治的

AKI组与AKI组患者基本资料及Sc、尿

NGAL、KIM-1水平比较两组患者年龄、血红蛋白、 清蛋白、丙氨酸氨基转移酶、确诊时Scr、确诊时尿 KIM-1水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05)； 两组性别比较，差异有统计学意义（P< 0.05)；两组 Sc水平在确诊后24、48、72 h比较，差异有统计学意 义（P<0.05)；尿NGAL水平在确诊时及确诊后2、4、 8、12、24 h比较，差异均有统计学意义（P< 0.05)； 尿KIM - 1水平在确诊后2、4、8、12、24 h比较，差 异均有统计学意义（P<0.05,见表1)。

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；

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November 2017, Vol, 20 Mo.31

1非AKI组与AKI组患者基本资料及Scr、尿NGAL、KIM - 1水平比较

Table 1 Demographic data and levels of Scr， urine NGAL and KIM - 1 in AKI and non - AKI groups

表

组别非

例数

15 26

性别

10/519/70.42

AKI组

AKI组Kx值

2)

年龄

(，岁)

i±s

(

irg/L)ig/L

血红蛋白

±5,138 ±14147 ± 12-2.100.08

清蛋白

±s，

(

丙氨酸氨基

)转移酶(，

144 ±87133 ±750.420.

i±sU/L)

确诊时

73. 5 ± 7.175. 3 ±11. 8-0. 530.31

Scrjimol/L)

确诊后h确诊后h

( (24

48

76.0± 7.0

79. 4 ± 6.6 267. 5 ±53.0

-13. 60<0.01

-11.32<0.01

确诊后72

h

48. 5 ±13.153. 5 ±11. 8-1.280.21

33. 6 ±2. 734. 2 ±3. 5-0.590. 67

65. 8 ± 7.5251.0 ±100.4

a

171.7±31.9

續组别非

<0.01

《2)

AKI组

AKI组X值

續

确诊时确诊后2

7. 5 ±1.0

NGALC^^^pg/ml)

h确诊后h确诊后h确诊后h确诊后h

4

8

12

24

6. 4 ±1.065. 4 ±7. 4-30.56<0.01

7. 6 ±1.258. 6 ±5. 5

7. 3 ±1.453.1 ±5.4

7. 6 ±1.0 44. 5 ±5. 2 -27.21 <0.01

确诊时

0.5 ±0.10.5 ±0.1--1.0.11

确诊后2

0• 5 ±0. 00.6±0.1-3.21<0.01

KIM(rspg/ml)

h确诊后h确诊后h确诊后

- 1(4

±，

8

0• 5 ±0.00.8±0.1-7.14<0.01

0.7 ±0.1 1.3 ±0.2 -13.22

12

J

h确诊后h

<0 . 01

24

0.6 ±0.12.0 ±0.3-18.53<0.01

-7.09

7.0 ±1.50.6 ±0.12. 5 ±0.2-32.25

8.7 ±2. 2 84.0 ±7. 6-2.61 0.015

--38.49<0.01

-35.07

<0.01

-32.31

<0.01

*<

0. 01

▼<0. 01

注：AKI =急性肾损伤，Sc =血清肌酐，NGAL =中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白，KIM-1=肾损伤分子-1;a为x2值

KIM - 1与Scr的相关性 Pearson相关

分析显示，确诊后2 h尿KIM - 1水平、确诊后2 h尿 NGAL水平与确诊后24 h Sc水平呈线性正相关（值 分别为 0. 673、0.846，P<0. 01)。

2.4 尿NGAL和尿KIM - 1诊断EHF合并AKI的ROC 曲线确诊后2 h尿NGAL诊断EHF合并AKI的曲线下 面积为 0.822〔95% C/ (0.692, 0.952)〕，截点值为 40.15 pg/ml;确诊后2h尿KIM - 1的曲线下面积为I0. 785〔 95% C7 ( 0. 3，0. 927 )〕，截点值为 0. 55 pg/ml (见图 1)。

1. 0 -0. 8 -0.. 6 -始0喊2.3 尿NGAL、

和功能障碍[]。患者的临床经过相差甚大，但均有不同 程度的肾脏损伤，轻者仅有一过性蛋白尿，50%〜60% 的患者可出现AKI[]。合并AKI时大多病情危重，治疗 困难，是EHF患者死亡的主要原因之一[]。因此，及 早发现并及时、有效的治疗AKI，是提高EHF合并AKI 治愈率的关键。

目前对于AKI的诊断标准仍以S

c和尿量的变化为

依据，但由于Sc水平受性别、年龄、药物及肌肉等的 影响，尿量受血容量及利尿药的影响，且这两项指标在 诊断时间上往往存在一定滞后性，故单纯靠Sc和尿量 来作为AKI的诊断标准，无法提供临床干预的最佳时 机，会延误治疗，增加了住院患者的住院时间和经济负 担，故迫切需要灵敏度和特异度高的生物标志物[8_9]。 目前研究较多的血清和尿生物标志物有NGAL、KIM-1 及胱抑素〔等[10_11]，较传统指标在早期诊断、评估严 重程度及预后方面有一定的优势。

NGAL是属于载脂蛋白超家族的一员，正常情况

0. 4 0. 6 0. 8 1-01-特异度

注：EHF =流行性出血热，AKI =急性肾损伤，NGAL =中性粒细 胞明胶酶相关脂质运载蛋白，KIM - 1 =肾损伤分子-1

图1尿KIM -1和尿NGAL诊断EHF合并AKI的受试者工作特征曲线 Figure 1 ROC curve of urine KIM - 1 and NGAL for diagnosing EHF with

AKI

3

讨论

0 0.2

EHF基本病理变化是全身小血管及毛细血管广泛损

伤，在此基础上可引发全身各组织器官及多系统的损伤

ASSADI

等[13]观察了 86例循环衰竭的儿童，发现尿NGAL在患 儿入院时即开始升高，一直持续到第6天，尿NGAL预 测儿童循环衰竭合并AKI的ROC曲线下面积为0.77, 明显早于Scr的升高。MISHRA等[4]在缺血再灌注鼠肾 损伤模型中发现，尿NGAL在肾受损后2h即可检测 到，而此时的Sc仍为正常。YAN等[15]在探讨尿NGAL 和白介素1 (IL-18)对脓毒血症患者并发AKI的早 期诊断价值中发现，AKI患者在脓毒血症确诊后2 h尿 NGAL水平开始明显升高，尿NGAL诊断AKI的ROC曲 线下面积为0. 93。MELNIKVO等[6]观察了 20例行心脏 分流术后发生AKI的患者，发现术后2 h尿中NGAL水 平明显升高，而Sc在滞后1〜3d才开始升高，当以50 N/L作为截点值时，尿NGAL检出AKI的灵敏度和特

下，NGAL在肾组织中微弱表达[12]。近期，

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异度分别为100%和98%。以上研究结果显示NGAL在 肾损伤发生后很短时间内迅速升高，比Scr有好的灵敏 度和特异度。本研究中，AKI组尿NGAL指标在确诊时 及确诊后2、4、8、12、24 h与非AKI组均有差异，确 诊后2 h尿

NGAL预测EHF合并AKI的ROC曲线下面

积为0. 822,截点值是40. 15 Pg/ml。

KIM-1是一种I型跨细胞膜糖蛋白，其存在于 CD# +T细胞核肾近曲小管上皮细胞内，又被称为T细胞 免疫球蛋白和黏蛋白分子1或A型肝炎病毒细胞受体 I[17-18]。KIM-1在正常肾组织中表达水平极低，但在

AKI患者的尿液中可检测到KIM -1，且在肾缺血损伤 发生后12 h升高，比尿颗粒管型出现得更早。此外， HAN等[21]以接受心脏外科手术患儿为研究对象对 KIM-1与AKI的关系进行了研究，结果发现无论AKI 患儿还是非AKI患儿尿KIM - 1水平都明显升高，手术 后12 h尿KIM -1水平预测AKI的ROC曲线下面积为

0.83。二110等[22]研究了庆大霉素引起的中毒性肾损伤伤

肾损伤因素的作用下，可特征性升高，表达于肾损伤的 肾小管上皮细胞顶膜并持续到细胞损伤完全修复；而完 全萎缩的肾小管则不表达[19_20]。HAN等[17]研究发现，

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mRNA在给药后第1天就明显表达，免疫组化显示示

S3 KIM -1在肾脏外髓部外层及皮质髓射线的近曲小管S3

区上皮细胞中表达；而Sr在给药7 d后才明显升 高[22]。本研究中，AKI组尿KIM - 1指标在确诊后2、4、8、12、24 h与非AKI组均有差异。尿KIM - 1 2 h 水平预测EHF合并AKI的ROC曲线下面积为0.785, 截点值是0. 55 p/ml。

综上所述，尿NGAL、KIM - 1不受尿液理化性质 的干扰，且为无创性检查，因此，NGAL、KIM-1可能 可以作为一种灵敏度和特异度较高的早期诊断EHF合 并AKI的标志物。本次研究样本量小，多个对尿 NGAL、KIM-1存在影响的混杂因素没有得到控制，所

以其诊断价值还需要大规模、多中心和前瞻性的试验提 供足够的证据支持。

作者贡献：刘雷负责研究设计与实施、资料整理、 撰写论文、成文并对文章负责；徐璐负责数据采集、汇 总及统计学分析；魏明明负责收集资料包括数据采集； 王栋负责检测尿NGAL和尿KIM - 1指标；张宜明负责 撰写英文摘要；李新建负责修改论文。

本文无利益冲哭。参考文献

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(收稿日期：2017 -03 -10;修回日期：2017 -08 -30)

(本文编辑：殷丽刚）

全

科

医

生

工

具

箱

标准•方案•指南

—

12

适应证

《中国肿瘤热疗临床应用指南（2017. V1.1)》（深部热疗）

除颅内肿瘤以外的全身各部位肿瘤。禁忌证

(1)绝对禁忌：孕妇和无法表述感觉的婴幼儿；有器质性中枢神经疾病、恶病质、水电解质严重紊乱、严重心肺功能不全者；严重感染不能

耐受加温治疗者；体内有热积聚金属置入物和起搏器者。（2)相对禁忌：伴有神经症状的脑转移者；冠心病；腹部皮下脂肪过厚者；加温局部皮

肤有感染和溃烂者。

3

操作程序与方法

(1)深部热疗可选用射频、微波或超声等深部热疗设备。（2)向患者交代治疗目的、方法、注意事项及易出现的并发症。（3)让患者选择 舒适体位，使其精神放松勿紧张。（4)热疗前必须通过CT或MRI等了解肿瘤部位和范围，以利于加温区域定位。（5)根据热分布选用适当尺寸 辐射器。单独热疗时每次加温时间为30〜60 min，如治疗需要可适当延长至90 min。相邻两次传统高温（41〜45 °C)热疗之间要求间隔72 h。如 合并其他抗肿瘤治疗，可酌情调整温度（亚高温<41 °C)与频次，但两次热疗至少应间隔24 h。加温区域参考点的温度应达到39 °C以上，且最 好<43丈。（6)治疗中建议测量1次/min功率值，测量1次/min测温点的温度或能量。胸部加温至少应用食管内传感测温器，瘤内测温最佳，

腹盆部加温至少应用直肠内传感器测温。有条件时行瘤内测温，最好多点测温。另外，可设传感器测量口腔或腋下温度，以对全身温度进行监

C (颈部热疗时，外耳道温度<41 °C)。（7)治疗中应监测血压和心率的变化。患者在热疗中出现 全身温度过高、心率过快、出汗过多或皮肤剧烈疼痛时必须立即中止治疗，采取措施后可继续治疗，必要时停止治疗。治疗前后各测量1次血压 和心率。（8)治疗记录应包括：记录辐射器大小、患者治疗体位、水袋结构情况；使用功率、能量、各测温点的数据、温度曲线及温度参数；患

者心率、血压、加温部位的热感觉、疼痛感觉、是否出现皮肤烧伤、是否出现皮肤硬结。

测。治疗中肿瘤周围正常组织温度不能>43

4

注意事项

(1)设备使用前应了解其性能、有效透热度，施用器尺寸及加温的有效范围、热场是否均匀。（2)深部热疗不单独作为一种根治手段，必 须结合放疗和/或化疗或其他治疗手段，以进一步提高肿瘤治疗的疗效。（3)热疗反应、并发症和后遗症：热疗中或热疗后出现全身温度过高、

心率过快、出汗过多而虚脱的全身反应，要及时处理；皮肤烧伤：多数表现为皮肤急性的轻度烫伤，如红肿、水泡，给予对症处理即可；皮下疼 痛和硬结：是由于皮下脂肪过热引起。发生率约10%左右，皮下脂肪厚度>2 cm时发生率增加，应向患者事先说明。

(摘自“医脉通”