窑综述窑中国当代医药2019年11月第26卷第32期线粒体与胰岛素抵抗的关系研究进展张克交杨艳敏张彦栋徐美玲周建玲庄馨瑛银云南中医药大学国家中管局三级实验室袁云南昆明650500[摘要]胰岛素抵抗是多种代谢性疾病的发病基础袁其分子机制复杂遥线粒体作为细胞主要的能量供应器袁同时参态与胰岛素抵抗之间的联系进行总结袁并介绍相关中医药研究进展袁为胰岛素抵抗的治疗提供新的研究思路遥[关键词]胰岛素抵抗曰线粒体功能曰代谢性疾病曰凋亡[中图分类号]R587.1[文献标识码]A[文章编号]1674-4721渊2019冤11渊b冤-0016-04与氧化还原状态调节尧凋亡等细胞过程袁对于维持细胞正常生理至关重要遥本文通过文献回顾袁对线粒体功能状ResearchprogressontherelationshipbetweenmitochondriaandinsulinresistanceZHANGKe-jiaoYANGYan-minZHANGYan-dongXUMei-lingZHOUJian-lingZHUANGXin-ying银Kunming650500,ChinaLevel-3LaboratoryofNationalAdministrationofTraditionalChineseMedicine,YunnanUniversityofChineseMedicine,[Abstract]Insulinresistanceisthebasisofmanymetabolicdiseases,anditsmolecularmechanismiscomplex.Asthemainenergysupplyofcells,mitochondriaparticipateincellularprocessessuchasredoxstateregulationandapoptosis,tochondrialfunctionstatusandinsulinresistancethroughliteraturereviewandintroducstherelevantresearchprogressoftraditionalChinesemedicine,soastoprovidenewresearchideasforthetreatmentofinsulinresistance.[Keywords]Insulinresistance;Mitochondrialfunction;Metabolicdisease;Apoptosiswhichareessentialformaintainingthenormalphysiologyofcells.Thisarticlesummarizestherelationshipbetweenmi鄄胰岛素抵抗渊insulinresistance袁IR冤是肥胖尧代谢综合征尧2型糖尿病及非酒精性脂肪肝等疾病的共同病理生理基础袁给人类健康带来极大危害遥线粒体是物质和能量的代谢中心袁在不同的营养状态下袁线粒体具有调节其功能并适应相应能量供应物质的能力袁线粒体调节功能失调会导致其不能适应外界营养状况的变化袁从而引起机体的代谢异常[1]遥本文综过调节线粒体功能发挥改善IR的中药和天然产物进行总结遥1IR的定义肉和脂肪对胰岛素的敏感性和反应性降低袁导致生理剂量的胰岛素不能发挥正常的生理效应遥尽管关于IR的病因研究已取得很大进步袁但其具体发生机制目前仍不清楚遥2线粒体功能异常与IR线粒体主要功能是进行氧化磷酸化袁合成腺苷三磷酸渊ATP冤袁调控活性氧物种渊ROS冤依赖的胞内信号袁参与细胞凋亡和自噬袁为生命活动提供能量遥然而袁线粒体在IR中的具体作用尚未达成统一认识遥40年前首次提出线粒体异常与糖不耐受的关系[5]遥研究发现肥胖和IR患者线粒体发生异常尧线粒体氧化酶活性和肌肉脂质代谢水平降低有关[6-8]遥Kelley等[9]报道肥苷酸渊NADH冤尧O2氧化还原酶活性及更小的线粒体尺胖糖尿病个体骨骼肌存在更低的烟酰胺腺嘌呤二核寸遥Mootha等[10-11]通过基因芯片发现2型糖尿病患者及有糖尿病家族史的个体与正常个体相比袁线粒体生成和氧化磷酸化通路均出现下调袁并证实线粒体代谢调控酌辅激活因子1琢渊PGC-1琢冤的改变是线粒体功能下降的主要原因袁且线粒体遗传的缺陷和引起的效应发生在前糖尿病状态遥但研究也发现袁IR个体中并没有同时出现肌肉线粒体标志物的变化袁在脂肪供给增加时袁线粒体氧化能力甚至有代偿性的升高[12]遥啮述近年IR与线粒体功能状态关系的研究袁同时对通胰岛素是一种合成代谢激素袁通过影响代谢相关蛋白的基因表达或蛋白磷酸化水平调节机体多种糖[基金项目]国家自然科学基金项目渊81560672冤曰云南省科技计划项目渊2013FZ090冤脂代谢途径[2-4]遥IR是指胰岛素作用的靶器官肝脏尧肌[作者简介]张克交渊1992-冤袁男袁云南曲靖人袁云南中医药大族药及天然产物活性及机制研究银学中药学专业2016级在读硕士研究生袁研究方向院中药尧民通讯作者院庄馨瑛渊1980-冤袁女袁云南昆明人袁博士袁毕业于武汉大学袁生物物理学专业袁副教授袁硕士研究生导师袁研究方向院中药尧民族药及天然产物活性及机制研究16CHINAMODERNMEDICINEVol.26No.32November2019中国当代医药2019年11月第26卷第32期窑综述窑齿动物在给予高脂饮食后显示出糖耐量和胰岛素敏感性异常袁但对脂肪酸的氧化能力增加袁同时肌肉线粒体功能存在三种情况袁即减少尧不变及代偿性增加袁通过调节线粒体状态确实可以改善IR遥3线粒体ROS与IR导致IR和线粒体功能障碍的另一潜在机制是氧粒体氧化蛋白含量和活性都增加[13-15]遥在IR状态下线这可能说明线粒体功能异常不是IR的必然特征袁但线粒体自噬功能被抑制的现象[22]遥SIRT3还可通过其去乙酰基酶活性袁使线粒体呼吸链复合体亚基蛋白去乙酰化袁以达到促进能量产生的作用[23]遥6以线粒体功能为靶点的IR调节药物6.1黄连素现代研究表明袁黄连素不仅可用于细菌性痢疾的治疗袁还具有良好的降血糖尧降血脂作用袁可用于改善化应激水平的升高[16]遥ROS生成和信号转导对细胞和线粒体功能是至关重要的袁过多的ROS损伤线粒体蛋白尧线粒体DNA和线粒体膜上脂类袁从而引起线粒体损伤遥过量ROS还可导致机体的慢性炎症袁线粒体ROS通过激活核转录因子渊NF-资B冤尧腺苷酸活化蛋白激酶渊AMPK冤尧一氧化氮合酶渊iNOS冤和高迁移率族蛋IR袁治疗2型糖尿病等疾病[24]遥有研究者[25]在3T3-L1细胞上证实黄连素通过激活IRS-1/P13K/Akt/GLUT4通路袁增加3T3-L1细胞对葡萄糖的摄取袁提高胰岛素敏感性袁增加3T3-L1细胞AMPK磷酸化水平袁上调线粒体解耦联蛋白UCP2袁增加能量消耗袁从而改善IR遥另有研究发现袁黄连素能够升高db/db小鼠骨骼从而减轻由高糖引起的线粒体功能损伤[26]遥6.2荜茇肌线粒体COX水平袁增加ATP含量袁改善能量代谢袁白1渊HMGB1冤等转录因子袁共同调控炎症过程[17]遥IR渊TNF-琢冤尧C反应蛋白渊CRP冤尧白介素-6渊IL-6冤等在与炎症密切相关袁多种炎症因子袁如肿瘤坏死因子-琢IR个体中显著增加[18]遥同时TNF-琢在IR中起着重要作用[19]袁说明炎症是导致IR形成的重要原因遥因此减少线粒体ROS含量袁降低线粒体氧化应激损伤袁可以有效预防及减轻IR遥4线粒体生物合成与IR荜茇的主要生物碱成分胡椒碱尧荜茇宁尧荜茇酰胺和荜茇环碱具有降血脂或改善动脉粥样硬化作用[27-28]遥胡椒碱能够降低IR大鼠血糖尧血压袁增加胰岛素敏感性[29-30]袁下调PPAR活性袁抑制PPAR表达而减弱3T3-L1脂肪细胞分化袁抑制脂肪生成袁从而治疗肥胖相关疾病[31]遥胡椒碱还能显著降低高脂饮食渊HFD冤喂食小鼠肝脏X受体及其脂源性靶基因渊SRBEP1C尧CHRBP尧FAS和CD36冤的mRNA表达袁降低血浆胰岛素水平和葡萄糖浓度袁增加HFD喂食小鼠胰岛素敏感性遥此外袁胡椒碱能够下调内质网应激相关基因的表达袁上调PSD小鼠肝细胞内GLUT2从胞浆向质膜的转运袁减少内质网渊ER冤应激和增加胰岛素敏感性袁防止HFD喂食小鼠肝脏IR的发生[32]遥6.3没食子酸酯渊EGCG冤线粒体生物合成是调节线粒体新陈代谢的重要通路遥线粒体生物合成是一个复杂的过程袁涉及线粒体和核基因组的协同调节遥细胞核DNA通过编码一系列功能性蛋白来调控线粒体的生物合成袁包括过氧化物酶体增殖物激活受体PGC-1琢尧线粒体转录因子A渊TFAM冤尧凋亡诱导因子渊AIF冤等遥PGC-1琢是核编码基因的调节因子遥研究发现通过上调PGC-1琢的表达袁可增加肌肉线粒体生成袁提高糖尿病动物耗氧量袁改善IR[20]遥5线粒体自噬与IR的转录共激活因子袁是线粒体生物合成和多个线粒体抑制肥胖袁缓解代谢综合征等作用遥EGCG通过激活AMPK/Akt信号通路袁维持线粒体呼吸链的正常运作袁从而保护胰岛细胞袁改善IR[33]遥EGCG还能改善2型EGCG是绿茶的主要活性成分袁具有抗氧化尧抗癌尧线粒体自噬是指在氧化应激尧衰老及能量限制等刺激下袁细胞内线粒体发生去极化损伤袁自噬体会特异性识别并包裹受损线粒体袁与溶酶体融合袁使受损线粒体降解袁最终受损线粒体得以清除袁从而维持细胞内环境稳态的一个过程遥因此袁在IR的治疗过程中袁线粒体自噬可以作为一个新的研究方向遥Pink-1/Parkin信号传导通路是线粒体自噬依赖的重要通路袁当细胞受到病理因素的刺激而导致线粒体受损时袁可通过Pink-1/Parkin通路诱导受损线粒体自噬[21]遥糖尿病大鼠海马线粒体呼吸链复合物酶活性袁激活SIRT1/PGC-1琢通路袁增强海马线粒体生物合成能力袁提高线粒体抗氧化酶表达袁增加Mfn2和OPA1蛋白表达袁降低Drp1和Fis1蛋白表达袁改善海马线粒体融合/分裂失衡状态遥EGCG还可提高2型糖尿病大鼠海马NIX和BNIP3蛋白表达袁改善海马线粒体自噬能力遥以上均提示EGCG可作为治疗由线粒体功能障碍导致的一系列代谢性疾病的有效策略遥6.4羟基酪醇渊hydroxytyrosol袁HT冤HT是一种良好的天然抗氧化剂袁广泛存在于橄17SIRT3作为Sirtuins家族的一员袁能够调控线粒体的粒体自噬的发生袁在SIRT3敲除的糖尿病小鼠中出现形态与功能遥SIRT3通过增强线粒体分裂间接促进线榄科橄榄属植物的枝叶及果实中遥HT能够激活内皮CHINAMODERNMEDICINEVol.26No.32November2019窑综述窑中国当代医药2019年11月第26卷第32期细胞AMPK活性袁促进FOXO3a的细胞核内转位袁上调过氧化氢酶的含量袁缓解氧化损伤遥在外周血单核细胞中袁HT通过降低过氧化脂质尧ROS含量和增加抗氧化酶的活性袁防止细胞内DNA被破坏遥HT还能增强3T3-L1细胞线粒体生成[34]袁调节线粒体动态变化袁激活Keap1/Nrf2信号通路袁防止抗氧化酶减少袁从而改善线粒体功能失常遥7小结IR是肥胖尧高血压尧2型糖尿病尧高尿酸血症尧血pha-responsivegenesinvolvedinoxidativephosphoryla鄄NatGenet袁2003袁34渊3冤院267-273.tionarecoordinatelydownregulatedinhumandiabetes[J].[11]PattiME袁ButteAJ袁CrunkhornS袁etal.Coordinatedreduc鄄tionofgenesofoxidativemetabolisminhumanswithin鄄sulinresistanceanddiabetes院PotentialroleofPGC1andNRF1[J].ProcNatlAcadSciUSA袁2003袁100渊14冤院8466-8471.[12]Samocha-BonetD袁CampbellLV袁MoriTA袁etal.Overfeed鄄in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辑院任秀兰冤号途径改善糖尿病胰岛素抵抗和线粒体功能的研究[J].[27]BaoL袁BorjihanG.Hypolipidemiceffectsofpiperlongumi鄄nineinHepG2cellsandinWistarrats[J].Pharmazie袁2012袁67渊10冤院858-861.[28]张鹏袁黄启来袁华子春.荜茇酰胺的药理作用研究进展[J].中草药袁2012袁43渊1冤院201-204.渊上接第15页冤[14]CaoJ袁FuZ袁GaoL袁etal.EvaluationofserumD-dimer袁腺癌诊断和治疗中的应用评估[J].标记免疫分析与临床袁[19]GuYL袁LanC袁PeiH袁etal.Applicativevalueofserumnosisforpatientswithpancreaticcancertreatedbycon鄄2015袁16渊15冤院6569-6573.2001袁8渊3冤院185-187.fibrinogen袁andCA19-9forpostoperativemonitoringandWorldJSurgOncol袁2017袁15渊1冤院48.survivalpredictioninresectablepancreaticcarcinoma[J].[15]曾万里袁叶廷云.CEA尧CA19-9尧CA125联合检测在胰腺癌诊治中的应用[J].中华肿瘤防治杂志袁2016袁23渊S2冤院182袁201.[16]林文科袁吴吉芳袁郑志昂.多种肿瘤标志物在胰腺癌中的120-125.CA19-9袁CEA袁CA125andCA242indiagnosisandprog鄄currentchemoradiotherapy[J].AsianPacJCancerPrev袁诊断价值及相关性研究[J].中国免疫学志袁2017袁33渊1冤院[20]邢瑞青袁彭道荣.血清CA19-9尧PIVKA-域尧VEGF联合检测40渊5冤院554-557.对胰腺癌的诊断价值研究[J].国际检验医学杂志袁2019袁[17]ZhangY袁YangJ袁LiH袁etal.TumormarkersCA19-9袁CA242andCEAinthediagnosisofpancreaticcancer院a11691.meta-analysis[J].IntJClinExpMed袁2015袁8渊7冤院11683-[18]徐笑红袁束新华袁卢加荪袁等.血清CA242尧CA19-9在胰[21]GallegoJ袁L佼pezC袁Pazo-CidR袁etal.Biomarkersinpan鄄19渊12冤院1430-1437.creaticductaladenocarcinoma[J].ClinTranslOncol袁2017袁渊收稿日期院2019-04-09本文编辑院刘克明冤CHINAMODERNMEDICINEVol.26No.32November201919
