血管生成素-2与急性胰腺炎关系的研究进展

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²综述² 血管生成素-2与急性胰腺炎关系的研究进展

田飞龙1 谭杨2 闫明先3

【摘要】 血管生成素（Ang）是一种新的内皮生长因子家族，在血管生成及血管稳定性方面起着重要作用。Ang-2是Ang-1的天然拮抗剂，具有破坏血管壁稳定和促进新生血管形成的作用。本文对Ang-2的生物学特性及其在炎症和急性胰腺炎发病机制中的相关研究进展加以综述。

【关键词】 血管生成素2； 急性胰腺炎； 重症急性胰腺炎

Development of angiopoietin-2 in pathogenesis of inflammation and acute pancreatitis Tian Feilong1, Tan Yang2, Yan Mingxian3. 1Department of Gastroenterology, The Second Affiliated Hospital of Baotou Medical College, Baotou 014030, China; 2Weifang Medical University, Weifang 260041, China;

3

Department of Gastroenterology, Shandong Qianfoshan Hospital, Shandong University School of

Medicine, Jinan 250014, China

Corresponding author: Yan Mingxian, Email: ming-xian.yan@163.com

【Abstract】 Angiopoietin (Ang) belongs to a new species of endothelial growth factor family, and plays an important role in angiogenesis and stability of vascular. Angiopoietin-2 (Ang-2) is a natural antagonist of angiopoietin-1 (Ang-1), which has the function of destroying the stability of the vessel wall and promoting the formation of new blood vessels. The biological characteristics of Ang-2 and its roles in the pathogenesis of inflammation and acute pancreatitis were reviewed in this paper.

【key words】 Angiopoietin-2; Acute pancreatitis; Severe acute pancreatitis

血管生成素（angiopoietin，Ang）家族是一种新的内皮生长因子家族，能够发挥受体激动剂促进信号转导的功能，又能够使受体抑制进而阻碍信号转导。Ang-2是一种新的内皮生长因子家族，其常常表达并参与病理性血管损伤与重建的过程，故Ang-2在组织器官活跃的新生血管网高表达[1-2]。Ang-2是潜在的早期对急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）严重程度判断具有重要价值的生物标志物之一，Buddingh等[3]在临床研究中发现，血清Ang-2水平对重型急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）患者病情严重程度具有重要价值。因此，对于Ang-2作用机制的研究意义重大，可能为临床SAP患者提供新的治疗靶点。

一、血管生成素家族概述

目前已发现Ang家族成员由4种配体及2种受体组成，4个配体分别是Ang-1、Ang-2、Ang-3和

DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2017.08.038 基金项目：山东省科技发展计划（2012GSF1187）

作者单位：014030 内蒙古自治区，包头医学院第二附属医院消化内科1；260041 山东省，潍坊医学院2；250014 济南，山东大学附属千佛山医院消化内科3

通信作者：闫明先，Email: ming-xian.yan@163.com

Ang-4[4-6]，2种受体分别是Tie1和Tie2。Tie2是一种酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase，RTK），在受体激活和信号转导方面具有RTK的共同特点，在血管内皮细胞（endothelial cell，EC）和平滑肌细胞（smooth muscle cell，SMC）高表达且具有特异性。虽然4个配体都能识别Tie2，但是由于受体配体激活后信号转导途径各不相同，Ang家族成员在血管形成与消退的病理变化中发挥不同的生物效应。Ang-1是Tie2的主要激动剂，主要存在于血管周围细胞和壁细胞，主要作用是促进新生血管的完整和稳定[7]。Ang-1与Tie2结合可以使Tie2磷酸化，使Tie2转变成为激活状态，发挥促进血管稳定的作用。Ang-2是Ang-1的天然拮抗剂，具有破坏血管壁稳定和促进新生血管形成的作用。Ang-3、Ang-4的作用尚不清楚。

二、Ang-1和Ang-2的结构特点及信号转导机制和相互作用关系

Ang-2在生理状态下也在血管增生与消退交替活跃的组织中表达，如成年女性的生殖系统，包括卵巢、子宫内膜、胎盘等血管生成与消退活跃的组织器官，Ang-2在其中发挥着生理性血管修复、重建的重要作用；同时在病理状态下有更多的组织器

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官存在血管增生与消退交替活跃的现象，肿瘤、炎症、创伤等部位病理性血管的形成、重建构成了炎症反应的基础，常有Ang-2表达并参与病理性血管损伤与重建的过程，因此Ang-2在组织器官活跃的新生血管网高表达[1-2,5]。

Ang-1和Ang-2分别位于人类染色体的8g22.3~g23及8p23.1，编码的产物均为糖蛋白，相对分子量约为75 000，Ang-2与Ang-1有高度相似性，约60%的氨基酸同源[4-5]。Maisonpierre等[5]研究发现人的Ang-2基因具有如下特点：开放的阅读框为1 491 bp，编码496个氨基酸，N端前端有一段由20个疏水氨基酸组成的信号肽，与Ang分泌到细胞外有关，N端绞股螺旋链（coiled-coiled domain，CC）和C端胶原纤维样区（fibrinogen-like domain，FL）连接受体的不同结构域发挥作用，Ang-2在CC区与FL区的交界处少1个半胱氨酸，Ang-2和Ang-1在结构上的差别导致了Ang-2竞争性抑制的生物活性，造成了受体激活与信号转导的差异。

Ang-1与Tie2结合后引起磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）/Akt途径活化，对EC结构完整和功能稳定及其存活产生重要作用[8]，Ang-1并不能直接促进EC的增殖，而是通过激活Tie2后促进内皮周围细胞向EC募集，如SMC和周细胞募集至血管EC周围，加强了EC与周围支持细胞之间的相互作用，从而促进血管的修复与稳定，降低血管的渗透性；血管EC是主要的进行Ang-2转录翻译的细胞，翻译合成的Ang-2贮存在Weibel-Palade小体中，Ang-1激活Tie2后引起下游信号激活，通过多种机制促进EC的存活、转移，使血管结构趋于稳定，可防止血液渗漏；Ang-2可以抑制Tie2的活化，抑制Ang-1对Tie2的激活以及下游信号转导途径，进而引起血管EC的凋亡和消退，导致血管结构稳定性下降，血管更易接受刺激引起重塑[9-11]。但是当EC周围环境中存在其他促血管生长的因子，如血管上皮生长因子（vascular epithelial growth factor，VEGF），Ang-2又可以促进新生血管生长从而对血管的生长产生双重影响[12]，在VEGF存在的情况下，Ang-2可以抑制Ang-1的功能，周围细胞不能正常募集至EC附近，同时在其他促血管生成因子的共同作用下，血管EC结构改变，使新生血管结构不能维持完整，功能不稳定，更易塑形。在VEGF缺乏的时候，Ang-2

则产生抑制Ang-1/Tie2信号转导途径的作用，并最

终导致EC的凋亡和血管消退[13-14]。因此，在局部微环境中VEGF存在与否能够影响Ang-2对血管生成和维持稳定的作用[15-16]，并且有研究结果证实，长期缺乏VEGF且Ang-2持续存在可促进新生血管发生[17]。EC可通过外泌体分泌Ang-2，而此过程可被PI3K/Akt/Enos信号通路所抑制[18]。另外，Ang-2与VEGF协同作用可促进基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-2和MMP-9的表达，引起基底膜及基质降解，导致血管稳定性降低，从而使EC易于出芽和迁移[19]。Maisonpierre等[5]发现过表达Ang-2的小鼠与Ang-1及Tie2受体敲除的小鼠相比，心血管缺陷表型更加严重，尤其是血管壁结构完整和稳定差异显著。其病理机制可能与Ang-2直接促进EC凋亡及其与内皮周围其他细胞的相互关系或影响细胞周围环境基质和细胞内骨架蛋白活性等方面有关。

三、Ang-2的表达机制和影响因素

关于Ang-2的表达机制目前仍不清楚，Keskin等[20]发现缺氧通过抑制Ang-2表达而抑制肺肿瘤转移。Tsuzuki等[21]研究了低氧和雌激素对人子宫内膜基质细胞（human endometrial stromal cells，ESCs）的作用，发现低氧诱导ESCs的Ang-1 mRNA和蛋白表达降低，而Ang-2/Ang-1比值增高，甲基黄体酮或雌二醇联合甲基黄体酮均可抑制ESCs的Ang-2表达。Pichiule等[22]对人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVEC）进行低氧诱导研究后证实，EC在低氧条件下Ang-2 mRNA表达升高。VEGF、碱性成纤维细胞生长因子等促血管生长因子能够与Ang-2协同调节微血管EC自分泌Ang-2促进血管生成以维持血管稳定和控制炎症反应。实验研究发现，雌二醇能够刺激肿瘤细胞和多种组织器官内Ang-2 mRNA的表达上调[23-24]。综上所述，能够影响Ang-2表达的因素主要有缺氧、促血管生长因子、雌激素等。

四、Ang-2在炎症反应中的作用

炎症反应中血管渗出，血管结构破坏，Ang家族成员尤其是Ang-1和Ang-2在其中发挥重要作用。Ang-1可通过多种途径和机制抑制炎症反应保护EC结构完整和功能稳定。Ang-2可使EC失去稳态，使其对多种炎症介质敏感性增加，促进炎症反应。血管新生的后期尤其是血管的重塑、成熟与稳定需要Ang/Tie2家族的参与[5]，Ang可以通过激活

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血管生成的多个环节进而促进新生血管形成，包括促进EC和SMC的核糖体RNA基因的转录，激活ECErk1/2通路及PKB/Akt通路和平滑肌细胞JNK/ SAPK信号传导途径而刺激细胞，降解胞外基质和基底膜，介导细胞黏着以及在肿瘤细胞内多种炎症介质参与特殊的信号转导。Ang-2通过活化Tie2引起磷脂酰肌醇3激酶磷酸化并激活，从而稳定EC骨架，抑制EC的凋亡和降低机体炎症反应，减轻血管渗漏，对保护EC功能及稳定血管有重要作用[25-27]。

Kümpers等[28]证实脓毒症患者循环中的Ang-2是具有判断疾病严重程度潜能的且与预后和死亡率相关的生物标志物。David等[29]通过临床试验研究发现，患者入住急诊科第1小时的Ang-2浓度与疾病的严重程度呈正相关。相关研究也证实炎性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）患者血清Ang-2水平明显升高[30]。在脓毒性休克和急性肺损伤患者的研究中也有相同的发现。Parikh等[31]在临床研究中发现急性肺损伤、脓毒性休克和多器官功能障碍等危重患者Ang-2水平比普通住院患者高6.6倍。Lymperopoulou等[32]研究发现脓毒症患者入院时血清Ang-2水平明显升高，尤其是严重败血症和感染性休克患者，证明Ang-2水平与潜在的感染和器官衰竭相关。

五、Ang-2与急性胰腺炎

AP是一种常见的急性全身炎反应，具有高度可变的临床过程，其中10%～20%可进展为具有严重全身系统性影响包括炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和多器官功能障碍（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）的SAP。SAP早期并发症有血管内容量渗出、血浓缩、低血压、急性肾损伤，急性肺损伤和休克。Buddingh等[3]在临床研究中证实，SAP患者血清Ang-2水平较正常对照组和轻症患者明显升高，并且在SAP早期既有明显升高，高水平的血清Ang-2与死亡率、肺损伤、肾衰竭等密切相关，血清Ang-2水平对SAP患者并发症和肠黏膜损伤具有较好的预测意义。血管内容量渗出是疾病进展关键环节，Ang-2对血管结构完整和功能稳定具有重要作用，Ang-2水平升高可引起血管渗透性升高，导致SAP血管内容量渗出。

Ang-2促进炎症的可能原因是破坏血管壁的连续性，阻断血管EC与血管SMC、周细胞间的相互

作用，使血管通透性增高，同时能够通过上调蛋白水解酶引起基质的屏障作用破坏。在AP的早期，不稳定的血管EC结构使大量液体从不稳定的血管床流失，导致血管舒张、血压下降，促使病情发展，且不利于病情控制和恢复。发展为SAP的患者通常需早期加强液体复苏，密切监测的器官功能，在12～24 h急性发作的危重病患要转移到重症监护室，因此，AP的早期诊断并及时干预，对控制疾病进展有重要意义。如何早期评价AP的严重程度以及判断预后越来越受到人们的重视。Ang-2是Ang-1的天然拮抗剂，Ang-2能促进血管EC的炎症反应和凋亡。因此，外周血Ang-2水平可能是在早期对AP严重程度进行判断的生物标志物之一。

六、前景展望

血管生成和炎症反应是两个高度相关的过程，Ang-2是Ang家族中的一个重要的促血管生成因子，能够通过多种炎症相关信号转导通路控制血管生成和炎症反应，因此Ang-2有关的致病机制是复杂的，仍需要大量的实验研究来明确其过程。对于Ang-2与急性胰腺炎发病的研究有利于我们更好地了解血管生成素家族与疾病之间的关系，为日后AP严重程度的评估及治疗提供新的标记物及治疗靶点。

参 考 文 献

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（收稿日期：2017-01-06）

（本文编辑：马超）

田飞龙，谭杨，闫明先. 血管生成素-2与急性胰腺炎关系的研究进展［J/CD］. 中华临床医师杂志（电子版），2017，11（8）：1424-1427.