子宫颈高级别鳞状上皮内病变的规范化处理及随访

2012年，美国病理学会(CAP )和美国阴道镜及子宫颈病理学 会

(ASCCP )联合发表了肛门下生殖道HPV相关鳞状细胞病变的命 名标准化方案(The Lower Anoge nital Squamous Termi no logy

Standardization Projec廿or HPV-Associated Lesions , LAST ), 推荐

采用〃鳞状上皮内病变〃来命名，并且根据相关病变不同的生物学 行为将其分为两级低级别鳞状上皮内病变(low-grade squamous

intraepithelial lesion丄SIL )和高级别鳞状上皮内病变(high-grade squamous intraepithelial lesion , HSIL )。2014 年,WHO 女性 生殖系

统肿瘤分类(4版)中，在子宫颈鳞状细胞癌前病变中采用了 这一命名方案。子宫颈HSIL指的是：如果不治疗，该鳞状上皮内病 变有明显进展为子宫颈浸润性癌的风险，包括：CIN2、CIN 3、中/ 重度游离鳞状上皮不典型性增生以及原位癌，属于子宫颈癌前病变范 畴。

随着我国子宫颈癌筛查项目的不断推广和深入，作为子宫颈癌二级预 防中的重要组成部分—— 宫颈HSIL诊治已经成为业界持续关注热 点。我国二孩政策的开放，女性生育年龄推后等社会现象，则给子宫 颈HSIL的治疗带来了新的挑战。随之而出现了较多的治疗不足和

(或)过度治疗及手术所致的各种近期、远期并发症，并给后续的随 访、妊娠、分娩安全带来较大隐患和风险。因此，规范化基础上的个 体化治疗，成为当前亟需解决的问题。

1子宫颈HSIL的规范化处理

1.1规范化处理方案文献表明子宫颈HSIL如果不予治疗，大约

31 % ~ 50%患者可在30年内进展为癌，经常规治疗后，其癌变风险 （子宫颈或阴道）降至0.7%。目前无法从个体角度来判断某个HSIL

患者是否会进展，或者何时会进展为浸润性病变，且部分患者还可能 已经存在隐匿性子宫颈癌，因此对于绝大多数HSIL需要进行手术治 疗，少数特殊情况或时期（如年轻或妊娠期妇女）可给予短期密切随 访。治疗目的为完全去除病灶，防止癌变;进一步明确诊断，以免漏 诊早期或隐匿性子宫颈癌。治疗手段包括病灶消融术和子宫颈切除 术。全子宫切除术不应作为子宫颈HSIL的常规首选治疗方法。

1.1.1子宫颈消融术子宫颈消融术（ablation ）系将某些特殊的能量 施

加于病变组织，使该处组织细胞死亡或消失，继而达到去除病变的 目的。目前可选择的能量有：激光、冷冻等。（1 ）激光：CO2激光 机器发射高能光子”被组织细胞吸收后转换成热能，约200°C的高温 使局部瞬间崩解气化，持续气化作用于所有病灶区域，可达到治疗目 的，治疗深度与气化时间呈正比。5年复发/进展率约为8.7%O （ 2 ） 冷冻：・60 ~・70°C探头覆盖子宫颈转化区（包括病变区域），操作 更为简单、安全，低温对子宫颈组织破坏深度可达5 mmo低温导致 细胞内外水分形成冰晶、代谢停止，血管内冰晶形成、组织缺血坏死, 蛋白变性功能丧失等，从而达到治疗效果。文献报道其1年复发率约 为

7.2%。

消融治疗后无组织标本可送病理，无法进一步明确其病变性质，因此 选择子宫颈消融术前应进行阴道镜下活检，组织学诊断排除浸润性病 变。对于冷冻治疗，应限于子宫颈新鳞柱交界完全可见,病灶可被探 头覆盖。

1.1.2子宫颈锥切术 子宫颈锥切术，通过不同的手术器械切除子宫 颈

转化区，在去除病灶的同时，可以获得较为完整的组织标本，进一 步明确组织病理学诊断,及时发现早期或隐匿性子宫颈癌,同时进行 临床分期、制定治疗方案。术前应结合年龄、子宫颈长度、阴道镜图 像、病变分布区域及面积、转化区类型等制定拟切除子宫颈组织的范 围，依据国际子宫颈病理与阴道镜联盟（IFCPC ） 2011年版指南进 行规范手术。对于I型转化区，行完整的转化区切除（I型切除）， 建议切除深度7 ~ 10 mm ; II型转化区，在切除转化区的同时切除 小部分的子宫颈管组织（II型切除），切除深度为10^15mm ; m 型转化区，即HI型切除,因为转化区不能全部显示，无法确定病变组 织向子宫颈管内延伸的高度，故切除子宫颈管组织的深度应达15 ~ 25 mm ,以减少子宫颈管切缘阳性率。由于病变累及腺体的深度通 常不超过5 mm,故切除组织的厚度建议不超过7mmo 目前，可选的切除手段包括:子宫颈环形电切除术（loop electrosurgicalexcision procedure , LEEP ）或者转化区大环形切 除术（large-loop excision of the transformation zone ,

LLETZ ）、 冷刀锥切术（cold knife conization , CKC ）、激光锥切

木 针状电 极锥切术等。国内以LEEP和CKC两种术式最为普遍，激光切除和 针状电极应用甚少，故予略去。从治疗子宫颈病变的角度来

看，各术 式治疗效果相当，差异无统计学意义。（1 ） LEEP :始于

20世纪80 年代,最初是用半圆电环丝行局部子宫颈切除活检,继而逐渐

被拓展 为使用不同尺寸规格、固定好形状（半圆形、三角形或B形）的金属 丝做为载体（刀头），通电后电极接触组织使超高频电磁波转换为热 能，对子宫颈进行完整切割，达到整块切除子宫颈病变组织的目的， 切除组织后,电凝止血即可。相对CKC而言，其具有学习曲线短、 相对易于操作、可无需住院及麻醉、出血少、痛苦小、术后并发症少、 子宫颈形态恢复利于随访等优势，逐渐被推广并为广大临床医生所接 受；但因切除组织切缘可能因热损伤影响组织学分析，在部分临床、 病理医生间仍存争议。（2 ） CKC :始于18世纪，迄今已有逾200 年的历史。麻醉下用普通手术刀片对子宫颈进行局部切除、缝合创面、 止血塑形。其标本切缘状态清晰，若切缘阳性则病灶残留风险较貳 资料显示，CKC手术切除组织的体积和重量均超过LEEP锥切,但手 术时间长，出血多，常导致子宫颈管粘连狭窄和子宫颈机能不全，对 远期生育力影响较大；另外，因术后子宫颈剩余组织少、解剖改变、 随访检查不满意等，也给术后的随访、阴道镜检查、残留/复发再次 治疗等增加了难度，目前多用于选择性病例的治疗，如：微小浸润癌、 原位腺癌等。

1.1.3子宫颈锥切切缘阳性与病灶残留 子宫颈HSIL与传统妇科手术 的

不同之处在于，其无包膜样结构可见，亦无质地异常可及；子宫颈 表面病灶可见,颈管内病变无法界定。因此，即使严格遵循规范化手 术，临床仍无法完全避免术后锥切样本的切缘阳性，故应该客观面对 并了解其与病灶残留的关系，一味试图通过无限扩大子宫颈切除范围 以规避之或全

部进行二次手术是不科学的”也不可取。

2017年Arbyn等荟萃分析了 1975—2016年97篇子宫颈HSIL锥 切

术文献，共计44446例患者，总切缘阳性率为23.1% ,阳性切缘 的病灶残留率为17.1%。进一步分析不同手术器械之间的差异，发现 LEEP的总体切缘阳性率略高于CKC( 25.9%vs. 20.2% ),但病变残 留/复发率则相反，LEEP显著低于CKC( 15.6% vs. 25.6% ) o高危 型HPV检测预测病变残留/复发的敏感度和特异度为91 %和83.8% , 子宫颈锥切总的切缘状态(包括内切缘和外切缘)预测残留/复发的 总体敏感度和特异度则分别为55.8%和84.4%，相对而言高危型 HPV检测更具有预测价值。

复旦大学附属妇产科医院子宫颈疾病诊治中心的数据显示，LEEP锥 切术后切缘阳性率17.71 % ( 266/1502 )、阳性切缘的病灶残留率 为

6.77% ( 18/266 )、切缘阴性者病灶残留率2.43% ( 30/1236 ), 各指标

均优于国外同行，进一步证明了规范化的LEEP手术在治疗子 宫颈

HSIL中的重要性。吴婷婷等统计分析子宫颈锥切术（LEEP或 CKC）

切缘阳性二次手术的相关数据显示，其病灶残留率达32.5%

（54/166 ）,年龄、初次子宫颈锥切宽度不足（治疗不足）为病灶 残

留的高危因素。

进一步分析LEEP的高切缘阳性率，可能与其切除范围小于CKC ,热 损伤后无法辨识定性而均判为阳性等有关；低病灶残留率则与LEEP 术中实已切净病变，或残留病变受热损伤而被消融脱落殆尽等相关。 初次

手术切除范围不规范（治疗不足）、年龄工50岁、颈管切缘阳 性及术后6个月薄层液基细胞学检查（TCT ）和HPV检查异常是术 后病灶残留的独立危险因素;高危型HPV检测则更具有预测价值; 阴道镜检查和子宫颈管搔刮术（ECC）对于确诊术后残留病灶具有举 足轻重的作用。故强调术前充分的阴道镜评估和规范手术范围的重要 性,应充分理解切缘阳性与病灶残留相关但不等同,对切缘阳性者应 全面评估，通过随访细胞学、高危型HPV、阴道镜和子宫颈管搔刮 术等，客观判断其残留风险，并据此制定个体化治疗方案,而不应轻 易判定病灶残留、切除子宫。

1.1.4子宫颈手术——如何在获益与风险之间取得平衡 所有子宫颈 治

疗性手术，在治疗子宫颈癌前病变防癌获益的同时，均伴有增加产 科并发症的风险，包括:胎膜早破、早产（中孕流产）、绒毛膜羊膜 炎、围产儿病率及死亡率增加等。该并发症的风险及严重程度与多因 素相关，包括（1 ）术式：消融术、LEEP、CKC所导致的产科风险依 次增加。（2）手术次数与风险呈正相关。（3）颈管组织切除的长 度与该风险正相关，临界值为子宫颈切除深度10 ~ 15 mm,超过此 范围，则发生不良妊娠结局的风险升高。进一步分析认为可能与下列 机制相关:子宫颈组织减少而机能不全、修复后组织中胶原成分发生 改变、腺体缺失导致子宫颈黏液栓形成障碍、下生殖道黏膜免疫异常、 微环境改变等。子宫颈手术后不影响受孕，也不增加早期妊娠流产率, 但妊娠时机应等待第一次随访确认排除残留/复发病灶后为宜。

1.2年轻女性子宫颈HSIL的管理2012年，ASCCP指南中对〃年轻

女性〃做了较为详细的解释：没有年龄的限制，未来有生育需求，子 宫颈病变治疗后的产科风险高于不治疗随访期间发生子宫颈癌风险 的女性。针对该人群的治疗则趋于保守和慎重：可手术治疗子宫颈癌 前病变或有条件短期随访暂缓手术。如果阴道镜检查不充分或可疑更 重病变、

CIN3、子宫颈管内病变、HSIL持续超过2年等建议手术治 疗。符合短

期随访条件者，可考虑每隔6个月检查子宫颈细胞学和阴 道镜，随访期限不超过1年：如果结果均为正常，则继续细胞学联合 HPV筛查5年；如有异常，则遵循指南原则。对于CIN 2患者，建 议随访观察，治疗也可接受。

1.3妊娠期子宫颈HSIL的管理 必须明确妊娠期子宫颈癌筛查的目 标

为子宫颈浸润性病变。目前认为，妊娠不会促进子宫颈HSIL的病 情进展,子宫颈HSIL也不会影响妊娠的进程或增加其产科合并症/ 并发症。

妊娠期大量雌、孕激素作用于子宫颈，细胞发生蛻膜样反应、腺体肥 大、组织充血水肿，颈管黏膜增生外翻、柱状上皮暴露于酸性环境中 发生鳞状化生等,使阴道镜下醋白明显，血管扩张不典型，常易倾向 于过度诊断。妊娠期细胞学筛查结果为不能排除高级别鳞状上皮内病 变不典型鳞状细胞（ASC-H ）或HSIL的患者，应由有经验的阴道镜 医师给予阴道镜评估。诊断HSIL或原位腺癌（AIS），或可疑浸润 癌者应予以活检，以明确性质和判断疾病期别,妊娠期禁止搔刮子宫 颈管，以免引起胎膜早破和流（早）产。在全面检查排除浸润性病变 后，妊娠期

HSIL应每12周随访1次，随访内容包括子宫颈细胞学 检查及阴道镜

评估，推迟至产褥期后给予规范化诊治。

子宫颈HSIL不影响子宫颈的成熟度和分娩进程，经阴道分娩对于子 宫颈病变的转归也无改变，故子宫颈HSIL不应作为产科改变分娩方 式的依据。

2子宫颈HSIL的随访

对子宫颈HSIL特殊人群和时期进行有条件延缓手术并短期随访”前 文已分别描述，在此不再赘述。

子宫颈病变保守性治疗后，随访8年间其子宫颈癌发生率为正常人群 的5倍。HPV感染的持续性、转阴后可反复感染等特点，使得即使 子宫颈病变治疗后仍存在残留、复发、进展等可能。复旦大学附属妇 产科医院的资料显示，即使子宫颈锥切术切缘阴性人群，术后24个 月的复发率为1.3% ,进展率0.3%。因此，对子宫颈病变治疗后的女 性应予长期随访与管理。

关于随访策略，各国方案稍有不同。ASCCP建议针对切缘阴性者， 术后12、24个月复查;英国则建议术后6个月复查子宫颈细胞学和 高危型HPV ,如果均正常，则返回常规筛查。考虑我国客观存在子 宫颈细胞学资源和质控不均衡等因素，推荐对于切缘阴性或外切缘阳 性的患者，术后6个月行子宫颈细胞学和高危型HPV联合检测，正 常者1年后随访；如有异常，则建议转诊阴道镜;如果阴道镜检查未 发现异常，则6

个月后联合筛查，异常者按照细胞病理诊断制定遵循 规范化原则的个体化方案。

对切缘阳性者，ASCCP建议于术后4 ~ 6个月细胞学检查，必要时阴 道镜检查。有病灶残留者可考虑二次子宫颈切除术，如果子宫颈解剖 无法进行二次锥切者可考虑全子宫切除;如排除病灶残留，则建议每 年随访1次，长期随访；不推荐常规直接二次子宫颈锥形切除或全子 宫切除术。同样鉴于国情差异,推荐子宫颈管切缘阳性者术后4 ~ 6 个月复查细胞学及高危型HPV、阴道镜检查、子宫颈管搔刮取样， 如果未发现残留病灶，则6个月后复查。如组织学确诊HSIL残留， 应行二次子宫颈锥形切除术，如果无法二次锥形切除则可考虑全子宫 切除术，如为

LSIL,则予个体化处理。

综上所述，对子宫颈HSIL ,应在充分理解下生殖道解剖组织学、HPV 及其相关疾病的发展自然史、充分解读阴道镜图像的基础上，结合患 者年龄、生育需求、子宫颈转化区类型、既往妇科手术史及随访的可 行性等因素，综合制定治疗方案，确定手术范围。即：规范化原则基 础上的个体化诊疗方案,达到精准治疗、去除病灶的同时,最大限度 的保留正常子宫颈组织以维持其功能。