西部医学２０１３年１月第２５卷第１期 Ｍｅｄ Ｊ Ｗｅｓｔ Ｃｈｉｎａ，Ｊａｎｕａｒｙ ２ｏ１３，Ｖｏ１．２５，Ｎｏ．１ 特发性肺纤维化的治疗展望＊ 文富强，胡倩婧 （四川大学华西医院呼吸内科・人类疾病生物治疗国家重点实验室呼吸病学研究室，四川成都６１００４１） 【摘要】特发性肺纤维化（ＩＰＦ）是一种组织学和（或）影像学表现为寻常型间质性肺炎，病因不明，呈慢性进行性加 重的间质性肺疾病。ＩＰＦ好发于老年患者，在５Ｏ岁以下人群中罕见，男性发病率高于女性。临床症状包括咳嗽、呼吸困 难和体力活动受限。疾病进展过程难以预测，但通常进行性恶化，疾病急性加重可能致命。ＩＰＦ目前尚无有效的治疗药 物，其预后不良，ＩＰＦ患者的中位生存期限为确诊后２．５～３．５年。近年来，随着细胞和分子生物学的发展，人们对ＩＰＦ 的形成机制有了更深层次的理解，肺纤维化新的治疗靶点应运而生。现就特发性肺纤维化的治疗进展做一述评。 【关键词】特发性肺纤维化；治疗靶点；进展 【中图分类号】Ｒ ５６３ 【文献标识码】Ａ 大量研究表明，遗传和环境双重因素在特发性肺 （ＥＴ一１）拮抗剂如波生坦［３］。在大多数国家的指南中， 纤维化（ＩＰＦ的发病机制中占重要地位。相关基因包 不推荐单独使用糖皮质激素用于ＩＰＦ的维持治疗。 括编码转化生长因子一Ｂ（ＴＧＦ一８），表面活性蛋白Ｃ 曾经有人推荐小部分病人联合使用糖皮质激素、硫唑 （ＳＦＴＰＣ），粘蛋白５Ｂ（ＭＵＣ５Ｂ）以及人类端粒酶逆转 嘌呤和Ｎ一乙酰半胱氨酸，但试验表明三联用药导致患 录酶（ｈＴＥＲＴ）的基因。环境因素包括病毒感染，香烟 者更高的死亡率、更多住院次数和更大的副作用，因 暴露或吸入其他有害物质［１］。同时，该病呈现年龄相 而三联用药未能大范围应用［４］。吡非尼酮是一相对 关性，提示可能与年龄相关基因变异的积累效应有 较新的药物，已在动物模型中证实其有抗纤维化和抗 关［２］。人类实验模型和观察研究的资料显示，具有相 炎特性。临床试验表明吡非尼酮可以减缓ＦＶＣ的下 关基因背景的条件下，环境暴露造成肺上皮细胞不可 降速率 ］，但由于其潜在的毒副作用，目前的指南不 逆损伤，导致细胞因子和生长因子的释放，从而诱导 推荐广泛应用。Ｋｕｂｏ等人认为肺动脉原位血栓形成 成肌纤维细胞在肺内增殖和组织纤维化。但成肌纤 是ＩＰＦ的特征之一，尤其表现在ＩＰＦ急性加重期。抗 维细胞的来源仍不明确；其可能来源于原位成纤维细 凝药物能极大提高病人在ＩＰＦ的急性加重期的生存 胞的分化，骨髓祖细胞的移位，肺上皮细胞、内皮细胞 率［３］。Ａｎｔｏｎｉｏｕｓ等人研究发现，长期使用ＩＦＮ一 一ｌｂ 的转化和周细胞向问叶细胞的转化［１。］。 能使轻到中度ＩＰＦ病人获益，但ＩＦＮ一了导致末期ＩＰＦ １ 现阶段ＩＰＦ的治疗方式 病人发生急性呼吸衰竭已有报道，因而ＩＦＮ一丫治疗 尽管我们对主导进行性肺纤维化的机制进行了 ＩＰＦ的副作用其应用［６］。波生坦作为治疗肺动脉 大量研究，但目前为止，对ＩＰＦ没有特效的药物治疗， 高压的药物在世界范围内广泛应用。波生坦对内皮 而且对药物治疗的时间和方法存在一定争议。目前 素Ａ和Ｂ（ＥＴＡ／Ｂ）受体具有很高的亲和力，能完全阻 治疗药物包括糖皮质激素，Ｎ一乙酰半胱氨酸，免疫抑 断ＥＴ一１，在肺纤维化的实验模型中，波生坦能阻止肺 制如硫唑嘌呤、环磷酰胺，吡非尼酮，抗凝药物，免疫 纤维化。而且临床观察发现，波生坦能延缓疾病进展 调节剂如白介素一丫一１ｂ（ＩＦＮ— １ｂ）和内皮素受体一１ 或死亡，提高病人生活质量。但应关注其扩血管，引 起外周水肿、头晕、心悸以及剂量依赖的肝功异常等 基金项目：国家科技支撑计划资助项目（２０１２ＢＡ１０５Ｂ０２） 副作用［７］。肺移植能延长进展期ＩＰＦ生存率。按理， 执行编委简介：文富强，教授，博士生导师，呼吸病学国家杰出青年 ＩＰＦ患者可选择肺移植治疗。但等待肺源的中位时间 科学基金获得者。呼吸病学国家重点学科一四川大学华西医院呼吸内 为４６月，导致许多病人在接受移植之前已经死亡；同 科主任、生物治疗国家重点实验室呼吸病学研究室主任，羡国胸科医师 时，许多ＩＰＦ患者年老，存在较多并存症，不适合进行 学会中国地区负责人之一，中华医学会呼吸病学分会委员。四川省学术 技术带头人、四川省医学会理事。在ＳＣＩ收录的国际呼吸疾病著名杂志 肺移植Ｅ 。 发表英文论著６０余篇。为《美国生理杂志》审稿人，《中华医学杂志英文 ２ ＩＰＦ的治疗前景 版》、《中国呼吸和危重监护杂志》、《中华医学遗传杂志》、《西部医学》等杂 ＩＰＦ的治疗困境促使人们孜孜不倦地进一步探索 志编委、常务编委。国家自然科学基金重点项目、科技部国际合作基金评 肺纤维化的机制和治疗靶点。最近的研究阐明了一 审专家。曾获亚太呼吸病学会青年研究员奖、全军医学科技进步奖等。 组纤维生长因子在纤维化过程中的作用，这些生长因 ・ ２ ・ 西部医学２０１３年ｉ月第２５卷第１期 Ｍｅｄ Ｊ Ｗｅｓｔ Ｃｈｉｎａ，Ｊａｎｕａｒｙ ２０１３，Ｖｏ１．２５，Ｎｏ．１ 子包括ＴＧＦ—Ｂ，血小板源性生长因子（ＰＤＧＦ），结缔组 织生长因子（ＣＴＧＦ），成纤维生长因子（ＦＧＦ）和血管 内皮生长因子（ＶＥＧＦ）。这些因子通过络氨酸激酶受 体或受其控制的旁路传导信号［９］。在这一机制的基 础上，研究者研制出作用于肺纤维化通路的选择性络 氨酸激酶抑制剂。Ｉｍａｔｉｎｉｂ是最早用于研究络氨酸激 酶抑制剂在治疗ＩＰＦ中的作用的药物。在博来霉素 诱导的鼠科肺纤维化模型中，Ｉｍａｔｉｎｉｂ能有效地阻止 肺纤维化，但在１２０例病人的Ⅱ／Ⅲ期临床试验中，结 果表明Ｉｍａｔｉｎｉｂ不能阻止肺纤维化的进展Ｌｌ。。。Ｉｍａ－ ｔｉｎｉｂ的失败使人们将希望寄托于ＢＩＢＦｌｌ２０。 ＢＩＢＦ１１２０也是一种强有力的细胞间络氨酸激酶抑制 剂，被试用于治疗ＩＰＦ和某些类型的癌症。ＢＩＢＦｌｌ２０ 抑制许多已被证实纤维化通路的生长因子受体， 包括ＰＤＧＦ－Ｒａ，ＰＤＧＦ—Ｒｔ？，ＶＥＧＦ—Ｒ１，Ｒ２和Ｒ３以及 ＦＧＦ—Ｒ１，Ｒ２和Ｒ３。另外，大量动物试验证实抑制其 中任一种络氨酸激酶就能阻断肺纤维化的进程，这为 人类临床试验打下坚实的基础。Ｒｉｃｈｅｌｄｉ等人在ＩＰＦ 的病人中试验了ＢＩＢＦ１１２０的效果。该实验长达１ 年，为随机、双盲、安慰剂一对照的二期临床试验，旨在 评估四种剂量的ＢＩＢＦｌｌ２０治疗特发性肺纤维化病人 的有效性和安全性［ｇ］。病人通过随机化分组分别接 受安慰剂和四种不同剂量（５０ｍｇ ｑｄ，５０ｍｇ ｂｉｄ， １００ｍｇ ｂｉｄ，１５０ｍｇ ｂｉｄ）的ＢＩＢＦ１１２０的治疗。初始终 点指标为用力肺活量的年下降程度，这一指标反映肺 功能情况。第二终点指标包括急性发作的频率，生活 质量和总肺功能。用最大剂量抑制剂治疗的病人肺 功能下降率降低，急性加重减少，获得更好的生活质 量。但重要的是，最大治疗剂量有明显的副作用，包 括胃肠道症状和肝毒性作用，不过这些副作用大多都 是轻到中等强度。严重不良事件在安慰剂和四种治 疗剂量组里发生频率相当ｎ］。 尽管在初始终点五个实验组的结果在数据方面 没有明显差别，但第二终点的结果分析证明ＢＩＢＦ１１２０ （１５０ｍｇ ｂｉｄ）有治疗效果，而且患者从研究中获益，这 确实具有重大的临床意义。这个研究是ＩＰＦ治疗发 展上的重大进步，和其他治疗方法相比，包括Ｎ一乙酰 半胱氨酸，吡非尼酮，非选择性抑制炎症反应的糖皮 质激素，免疫抑制如硫唑嘌呤、环磷酰胺以及抗纤维 化细胞因子如白介素一丫一１ｂ，磷酸二酯酶一５，新兴的选 择性纤维化通路抑制剂不影响免疫和炎症反应，同时 具有更强的治疗效果。ＢＩＢＦｌｌ２０二期临床试验表 明，ＢＩＢＦ１１２０（１５０ｍｇ ｂｉｄ）具有良好的安全性和潜在 的治疗前景，有必要进行三期临床试验的研究。 ＢＩＢＦ１１２０有望成为治疗ＩＰＦ这一毁灭性疾病的有效 药物。 ３小结与展望 ＩＰＦ的治疗任重而道远，目前特效治疗药物有限， ＢＩＢＦ１１２０的问世给ＩＰＦ的治疗带来了新的希望。影 像学的发展将提高人们对ＩＰＦ的诊断水平以及评估 疾病活动的能力。随着动物模型、分子和基因技术的 不断改进，人们将对ＩＰＦ的病因做出更好的阐释，并 以此为基础，发现新的治疗靶点。相信在不远的将 来，医学的发展会为ＩＰＦ患者带来福音。 【参考文献】 ［１］ Ｇｒｅｇｏｒｙ Ｐ，Ｄｏｗｎｅｙ．Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ ｔｈｅ ｓｅａｒ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２０１１，３６５：１１４０—４１． ［２］Ｔａｌｍａｄｇｅ Ｅ Ｋｉｎｇ Ｊｒ，Ａｎｎｉｅ Ｐａｒｄｏ，Ｍｏｉｓ６ｓ Ｓｅｌｍａｎ．Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０１１。３７８：１９４９—１９６１． ［３］ Ｗａｎｇ Ｚｅｎｇｌｉ．Ｍｅｄｉｃａｌ ｐｒｏｇｒｅｓｓ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｏｆ ｉｄ— ｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｈｉｎ Ｍｅｄ Ｊ，２００９，１２２（７）：８４４— ８５７． ［４］ Ｓ．Ｍａｈｅｎｄｒａｎ，Ｔ．Ｓｅｔｈｉ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｉｎ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｔｉｍｅ ｆｏｒ ａ ｍｏｒｅ ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｐｐｒｏａｃｈ［Ｊ］．Ｑ Ｊ Ｍｅｄ。２０１２． １０５：９２９－９３４． ［５］ Ｒａｇｈｕ Ｇ，Ｊｏｈｎｓｏｎ ＷＣ，Ｌｏｃｋｈａｒｔ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｉｄｉｏ— ｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｗｉｔｈ ａ ｎｅｗ ａｎｔｉｆｉｂｒｏｔｉｅ ａｇｅｎｔ，ｐｉｒｆｅｎｉ— ｄｏｎｅ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ Ｐｈａｓｅ ＩＩ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］． Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒｅ Ｃ／ｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，１９９９，１５９：１０６１—１０６９． ［６］ Ｓｅｌｍａｎ Ｍ．Ａ ｄａｒｋ ｓｉｄｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ一７ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｉｄｉｏ— ｐａｔｈｉｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ ＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，２００３， １６７：９４５－９４７． ［７３ Ｒｕｂｉｎ ＩＪ，Ｂａｄｅｓｅｈ ＤＢ，Ｂａｒｓｔ ＲＪ．Ｂｏｓｅｎｔａｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐｕｌｍｏ— ｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔａｎｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００２，３４６｛８９６－ ９０３． ［８］Ｄｅ Ｖｒｉｅｓ Ｊ，Ｋｅｓｓｅｌｓ ＢＬ，Ｄｒｅｎｔ Ｍ．Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ｏｆ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ，２００１，１７：９５４— ９６１． ［９］Ｌｕｃａ Ｒｉｃｈｅｌｄｉ，Ｕｌｒｉｃｈ Ｃｏｓｔａｂｅｌ，Ｍｏｉｓｅｓ Ｓｅｌｍａｎｌ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｎ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２０１１，３６５：１０７９—８７． ［１Ｏ］Ｃｒａｉｇ Ｅ．Ｄａｎｉｅｌｓ，Ｊｏｓｅｐｈ Ａ．Ｌａｓｋｙ，Ａｎｄｒｅｗ Ｈ．Ｌｉｍｐｅｒ，ｅｔａ１． Ｉｍａｔｉｎｉｂ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｒａｎｄｏｍ— ｉｚｅｄ Ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌ Ｒｅｓｕｌｔｓ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，２０１０，１８１：６０４－６１０． （收稿日期：２０１２－１１－０８；编辑：陈舟贵）
