华法林预防非瓣膜性心房颤动患者血栓栓塞的临床研究

维普资讯 http://www.cqvip.com Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ　２００８，Ｖｏ１．１　３，Ｎｏ．１　华法林预防非瓣膜性心房颤动患者　血栓栓塞的临床研究　陈维广，梁维基，李信健，冼洪光，张清梅　摘要：目的　探讨简化抗凝指标检测法及低抗凝强度华法林应用于非瓣膜性心房颤动患者的可行性。方法　１０８　例非瓣膜性心房颤动患者随机分为低抗凝强度［国际标准化比率（ＩＮＲ）１．６～２．Ｏ］和标准抗凝强度组（ＩＮＲ２．１～　３．０），服用华法林后第３天采血检测ＩＮＲ，以后每周至每月检测１次，观察两组血栓栓塞并发症及出血等不良反应　的发生率。结果　１０６例患者第３天检测ＩＮＲ≤３．０，２例ＩＮＲ￣＞３．０；平均随访２．９年，低抗凝强度组栓塞年发生率　０．６２　，标准抗凝强度组未发生栓塞，但两组比较差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）；出血年发生率分别为１．２３　和　７．９６　，两组比较差异有统计学意义（Ｐ＜Ｏ．０５）。结论　应用简化抗凝检测方法是可行的，对非瓣膜性心房颤动患　者可考虑应用低抗凝强度华法林治疗。　关键词：非瓣膜性心房颤动；　抗凝；　华法林；　国际标准化比率　中图分类号：Ｒ５４１．７　５；Ｒ９７３　．２　文献标识码：Ａ　文章编号：１００７—５４１０（２００８）０１－００３８—０３　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｗａｒｆａｒｅｎ　ｉｎ　ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｒｏｍｂｏ－ｅｍｂｏｌｉｓｍ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｎｏｎｖａｌｖｕｌａｒ　ａｔｒｉａｌ　ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ　ＣＨＥＮ　Ｗｅｉ　ｇｕａｎｇ．ＬＩＡＮＧ　Ｗｅｉ　Ｊｉ，Ｌ，Ｘｉｎｇ　Ｊｉａｎ．ＸＩＡＮ　Ｈｏｎｇ　ｇｕａｎｇ，ＺＨＡＮＧ　Ｑｉｎｇ　ｍｅｉ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｃａｄｉｏｌｏｇｙ，　Ｄｕａｎｚｈｏｕ　Ｐｅｏｐｌｅ’Ｓ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｚｈａｏｑｉｎｇ　５２６０４０，Ｃｈｉｎａ　Ａｂｓｔｒａｃｔ：０ｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｅｘｐｌｏｒｅ　ｔｈｅ　ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ　ｔＯ　ｕｓｅ　ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ　ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｅ　ｉｎｄｅｘ　ｔｅｓｔｉｎｇ　ｍｅｔｈｏｄ　ａｎｄ　ｌｏｗ　ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｅ　ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ　ｗａｒｆａｒｉｎ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｓ　ｗｉｔｈ　ｎｏｎｖａｌｖｕｌａｒ　ａｔｒｉａｌ　ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ（ＡＦ）．　Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｏｎｅ　ｈｕｎｄｒｅｄ　ａｎｄ　ｅｉｇｈｔ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｎｏｎｖａｌｖｕｌａｒ　ＡＦ　ｗｅｒｅ　ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ　ｓｔｕｄｉｅｄ．Ｔｈｅｙ　ｗｅｒｅ　ｄｉｖｉｄｅｄ　ｉｎｔｏ　ｔＷＯ　ｇｒｏｕｐｓ：ｌｏｗ　ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｅ　ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ　ｇｒｏｕｐ［－ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ　ｒａｔｉｏ（ＩＮＲ）１．６～２．Ｏ］ａｎｄ　ｓｔａｎｄａｒｄ　ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｅ　ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ　ｇｒｏｕｐ（ＩＮＲ２．１～３．０）．ＩＮＲ　ｗａｓ　ｔｅｓｔｅｄ　ｏｎ　ｔｈｅ　３ｔｈ　ｄａｙ　ａｆｔｅｒ　ｂｅｇｉｎｎｉｎｇ　ｔａｋｉｎｇ　ｗａｒｆａｒｅｎ，ａｎｄ　ｔｅｓｔｅｄ　ｏｎｃｅ　ａ　ｗｅｅｋ　ｔｏ　ｏｎｃｅ　ａ　ｍｏｎｔｈ　ｌａｔｅｒ．Ｔｈｅ　ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ　ｏｆ　ｔｈｒｏｍｂｏ—ｅｍｂｏｌｉｓｍ　ａｎｄ　ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｉａ　ｗｅｒｅ　ｒｅｃｏｒｄｅｄ　ａｎｄ　ｃｏｍｐａｒｅｄ．　Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｏｎ　ｔｈｅ　３ｔｈ　ｄａｙ，９８．２　ｏｆ　ａｌｌ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｈａｄ　ＩＮＲ≤３．０．Ｍｅａｎ　ｆｏｌｌｏｗ　ｕｐ　ｐｅｒｉｏｄ　ｗａｓ　２．９　ｙｅａｒｓ．Ｔｈｅ　ａｎｎｕａｌ　ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ　ｏｆ　ｔｈｒｏｂｏ—ｅｍｂｏｌｉｓｍ　ｗａｓ　０．６２　ｉｎ　ｌｏｗ　ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ　ｇｒｏｕｐ　ａｎｄ　０　ｉｎ　ｓｔａｎｄａｒｄ　ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ　ｇｒｏｕｐ　ｗｉｔｈ　ｎｏ　ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ　ｆｏｕｎｄ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅｓｅ　ｔｗｏ　ｇｒｏｕｐｓ（Ｐ＞０．０５），Ｔｈｅ　ａｎｎｕａｌ　ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ　ｏｆ　ｈａｅｍｏｒｒａｈａｇｉａ　ｉｎ　ｌｏｗ　ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ　ｇｒｏｕｐ　ｗａｓ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ　ｌｏｗｅｒ　ｔｈａｎ　ｉｎ　ｓｔａｎｄａｒｄ　ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ　ｇｒｏｕｐ（１．２３　７ｄＳ．７．９６　，Ｐ＜０．０５）．　Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ　Ｔｈｅ　ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ　ａｎｔｉｃｏｇｕｌａｔｅ　ｉｎｄｅｘ　ｔｅｓｔｉｎｇ　ｍｅｔｈｏｄ　ｉｓ　ｆｅａｓｉｂｌｅ．Ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｎｏｎｖａｌｖｕｌａｒ　ＡＦ　ｃａｎ　ｂｅ　ｔｒｅａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｌｏｗ　ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｅ　ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ　ｗａｒｆａｒｉｎ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：　Ｎｏｎｖａｌｖｕｌａｒ　ａｔｒｉａｌ　ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ；　Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ；　Ｗａｒｆａｒｉｎ；　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ　ｒａｔｉｏ　血栓栓塞是心房颤动的重要合并症，尤其造成　从性，本研究探讨非瓣膜性心房颤动患者应用不同　脑部栓塞有很高的致死和致残率。近年来，国际上　抗凝强度的华法林预防血栓栓塞发生效果、安全性　多项关于心房颤动抗栓治疗的大规模随机临床试验　及应用简化的抗凝指标检测方法的可行性。　对比了华法林与不同剂量的阿司匹林的抗栓效果，　证实华法林抗栓效果明显优于阿司匹林【　］，由于应　１对象和方法　用华法林过程中出血并发症发生率较多及检测凝血　１．１研究对象　酶原时间国际标准化比率（ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　ｎｏｒｍａｔｉｚｅｄ　１９９８年１月至２００５年８月期间在本院住院及　ｒａｔｉｏ，ＩＮＲ）的不方便影响了患者的依从性，导致华　门诊符合心房颤动的诊断标准，经心电图（或动态心　法林临床应用率仍很低　］。为提高应用华法林的依　电图）及超声心动图检测确诊为非瓣膜性心房颤动，　并能定期随访的１０８例患者入选为观察对象。１０８　作者单位：广东省肇庆市端州区人民医院，广东肇庆５２６０４０　例均为持续性心房颤动，合并１项以上危险因素（高　作者简介：陈维广（１　９６８～），男，学士，主治医师，主要从事心血管疾病　龄、高血压、糖尿病、脑卒中或血栓栓塞病史）的患者　临床工作。　・　３８　・　维普资讯 http://www.cqvip.com

中国心血管杂志２００８年２月第１３卷第１期　７Ｏ例，占６４．８　，其中既往发生过脑卒中或外周动　脉栓塞者７例，占６．５　。排除标准：有其他严重疾　如阿司匹林等。低抗凝强度组、标准抗凝强度组华　法林平均剂量分别为（２．６±０．６）ｍｇ，（３．０±０．５）　ｍｇ。　病，预期生存时间＜１年者；可逆病因引起的心房颤　动，经治疗后心房颤动未再出现；持续性心房颤动经　药物或电复律后没有复发；风湿性心脏病患者；人工　瓣膜置换术后；经心脏彩色超声心动图证实心腔内　有血栓；华法林过敏者；６个月内有脑卒中或颅内出　１．２．２疗效判断　观察服用华法林初阶段血液ＩＮＲ的变化、达标　情况，比较两组患者治疗期间血栓栓塞并发症发生　率和不良反应发生率及发生血栓栓塞或出血时间的　血、消化道或泌尿系生殖系统出血；恶性肿瘤或严重　抗凝强度。随访观察血浆ＰＴ、ＩＮＲ。　肝肾功能损害者；血小板缺乏症。１０８例患者，随机　１．３统计学处理　分为低抗凝强度组（ＩＮＲ　１．６～２．０）和标准抗凝强　计量指标用均数±标准差（　±　），计数资料用　度组（ＩＮＲ　２．１～３．０），其中低抗凝强度组５６例，标　百分构成比表示，用ＳＰＳＳ１１．０统计软件进行数据　准抗凝强度组５２例。低抗凝强度组中男性３５例，　统计，计数资料组间比较用　。检验，Ｐ＜０．０５表示　女性２ｌ例，年龄３４～８Ｏ岁（５６．２±ｌＯ．２）岁，标准抗　差异有统计学意义。　凝强度组男性３３例，女性ｌ９例，年龄３５～７７岁　（５５．８±１０．５）岁，两组在年龄、性别、合并疾病（如原　２结果　发性高血压、冠心病、糖尿病、心力衰竭、高脂血症、　２．１　服用华法林初始阶段血液ＩＮＲ的变化、达标　稳定期消化道溃疡及脑卒中史）和合并心血管用药　情况　等方面差异无统计学意义。所有病例随访内容使用　服用华法林后第３天所测ＩＮＲ值：ＩＮＲ＜１．６　统一表格登记，记录开始抗凝治疗日期和达到抗凝　有２Ｏ例，ＩＮＲ在１．６～２．０有５Ｏ例，ＩＮＲ在２．１～　治疗目标的华法林剂量，检查ＰＴ的日期及ＩＮＲ值　３．０有３６例，ＩＮＲ＞３．０有２例，（其ＩＮＲ值分别为　（见表１）。　３．３、３．６）。全部病例无出血并发症发生，第６～９天　１．２　研究方法　后全部病例ＩＮＲ值均达到１．６以上。　１．２．１治疗及监测方法　２．２　两组病例抗凝治疗后血栓栓塞发生率　在应用华法林前先测定ＩＮＲ值，在原治疗基础　本组病例随访到２００６年８月，随访时间为　上加服华法林（３ｒａｇ／片，芬兰奥立安集团奥立安药　１．Ｏ～６．７年，平均２．９年，低抗凝强度组患者有ｌ　厂），从１．５　ｍｇ／ｄ开始，根据ＩＮＲ调整华法林剂量，　例发生脑栓塞，当时ＩＮＲ值为１．６，为既往发生过脑　每次０．５　ｍｇ为调整单位，维持低抗凝强度组患者　卒中的高血压合并糖尿病患者，栓塞年发生率为　ＩＮＲ在１．６～２．０，标准抗凝强度组患者ＩＮＲ在　０．６２　。标准抗凝强度组未发生血栓栓塞并发症。　２．１～３．０，维持服用。服药３、６、９　ｄ早上各采血检　两组比较差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。　测ＩＮＲ　１次，以后每周检测１次，１个月后改为每月　２．３不良反应　检测１次，６个月后改为每２个月检测１次，至试验　服用华法林期间低抗凝强度组ｌ例出现牙龈出　结束。如有出血等不良反应和血栓栓塞并发症发生　血（当时ＩＮＲ值为１．８），ｌ例出现皮下出血（ＩＮＲ值　时即查血浆凝血酶原时间（ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎ　ｔｉｍｅ，　为２．０），出血年发生率为１．２３　；标准抗凝强度组　ＰＴ）、ＩＮＲ。并告知避免影响华法林药效的因素，影　发生上消化道出血病例２例，血尿２例，球结膜出血　响华法林抗凝效果因素常见有：食物因素，如食用过　３例，牙龈出血ｌ例，皮下出血４例，当时ＩＮＲ值３　多富含维生素Ｋ的食物；输新鲜鲜血和血浆；药物，　例分别为３．９、３．８、３．７，其余９例在２．５～３．６之　表１　低抗凝强度组、标准抗凝强度组基础疾病、临床资料比较　注：１　ｍｍ　Ｈｇ＝０．１３３　ｋＰａ；其他包括慢性支气管炎、支气管哮喘、甲状腺功能亢进症等　・　３９　・　维普资讯 http://www.cqvip.com 问，出血年发生率为７．９６　。两组比较差异有统计　学意义（Ｐ＜０．０５）。　３讨论　血栓栓塞是心房颤动的严重并发症，非瓣膜性　心房颤动使患者的脑卒中率升高５．６倍。而瓣膜性　心房颤动患者的栓塞率更高，为前者的１　７．６倍。抗　凝治疗可明显降低栓塞的发生率，但由于抗凝剂所　带来的并发症及检测等问题，使其应用受到．目　前华法林的用药比例极低，住院人群不超过１Ｏ　，　一般人群不超过３　。慢性非瓣膜性心房颤动患　者因年龄偏大，高血压患者占比例高．较瓣膜性心房　颤动更易发生出血并发症。。因此慢性非瓣膜性心　房颤动患者如何有效抗凝治疗是临床面临的难题。　目前仍主张服用华法林开始阶段每天均检测　ＩＮＲ，至ＩＮＲ连续２　ｄ在目标范围内再延长检测问　期。每周２～３次，共ｌ～２周。稳定后检测次数可减　少　每周１次至每月１次　。为＿『提高非瓣膜性心　房颤动患者应用华法林的依从性，本组采用相对简　化的检测程序。如果无特殊情况．一般在服用华法林　后第３天才检测ＩＮＲ。然后６、９　ｄ再检测ＩＮＲ，以后　每周检测１次。１个月后改为每月检测１次，６个月　后改为每２个月检测１次，至试验结束。主要基于　以下原因：（１）口服华法林后。一般２～７　ｄ才出现抗　凝活性　；（２）服用华法林时，日前主张温和的服法。　即从２．ｊ～３．０　ｒａｇ／ｄ开始，本组采用每天１．５　ｍｇ，／ｄ　开始，２～３　ｄ内达到较高抗凝活性和导致出血的可　能性较少。本研究中１０６例患者服用华法林后第３　天检测的ＩＮＲ均≤３．０，只有２例ＩＮＲ＞３．０。ＩＮＲ　分别为３．３、３．６．无出血并发症发生。６～９　ｄ后全　部病例ＩＮＲ均达到１．６以上。因此我们认为对于　不能接受传统检测方法的患者，可以考虑这种简化　的检测方法。以提高非瓣膜性心房颤动患者的依从　性。从而提高华法林的临床应用率。降低非瓣膜性心　房颤动的血栓栓塞发生率。但注意个体敏感性差　异，严密观察。　华法林在非瓣膜性心房颤动的血栓栓塞预防中　的最合适强度一直是临床关注热点。目前多主张　ＩＮＲ控制在２．０～３．０；国外有关研究报道传统抗凝　强度组（ＩＮＲ２．０～３．０）与低抗凝强度组（ＩＮＲ１．５～　２．１）对比，两组的缺血性脑卒中的发生率差异有统　计学意义．但严重出血并发症的发生率显著增加　；　・４０・　国内也有学者认为，低强度华法林抗凝治疗可有效　预防非瓣膜性心房颤动高危患者缺血性脑卒中发　生，并减少出血并发症　。Ｈｙｌｅｋ等。。　分析了７４例　在抗凝治疗时发生血栓栓塞事件患者的抗凝强度，　结果发现ＩＮＲ高于２．０时，抗凝效果增加很少，当　ＩＮＲ＜Ｃ￣１．７时，血栓栓塞的危险性增加１倍．当　ＩＮＲ＜１．　时．血栓栓塞的危险性增加２倍以上。　本研究中与标准抗凝强度组相比．低抗凝强度组的　出血并发症年发生率明显降低，差异有统计学意义；　栓塞发生率虽升高，但差异无统计学意义，与上述报　道相似。本研究低抗凝强度组发生的１例栓塞并发　症是既往发生过脑卒中的高血压合并糖尿病患者．　所以对于既往有过栓塞的原发性高血压合并糖尿病　患者仍要按标准抗凝强度组治疗。不同病因不同治　疗。可能会提高抗凝治疗效果及安全性。　参考文献：　［１　Ａｒｂｏｉｘ　Ａ，Ｉ　ｉｕｉｓ　ＧＥ．Ｍａｓｓｏｎｓ　ＪＢ，ｅｔ　ａ１．Ａｔｒｉａｌ　ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｓｔｒｏｋｒ：ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃａｒｄｉｏｅｍｂｏｌｉｃ　ｖｅｒｓｕｓ　ａｔｈｅｒｏｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ［Ｊ］．　Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｒｄｉｏｌ。２０００，７３：３３—４２．　［２］周自强，胡大　，陈捷．等．中国心房颤动现状的流行　病学研究［Ｊ］．中华内科杂志，２００４，４３：４９１—４９４．　［一３］Ｉｇａｒａｓｈｉ　Ｙ，Ｋａｓａｉ　Ｈ，Ｙａｍａｓｈｉｔａ　Ｆ，ｅｔ　ａ１．Ｉ　ｉｐｏｐｒｔｅｉｎ　（ａ）．１ｅｆｔ　ａｔｒａｉｌ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃ　ｒｉｓｋ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｎｏｎｖａｌｖｕｌａｒ　ａｔｒａｉｌ　ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．　Ｊｐｎ　Ｃｉｒｃ　Ｊ，２０００，６４：９３－９８．　Ｅ４］张鹤萍。胡大一．非瓣膜疾病性心房颤动与血栓栓塞　［Ｊ　．中华心血管病杂志，２００５．３３：９６６—９６７．　［５］陈修．陈维周，曾贵云．心血管药理学　Ｍ］．第２版．　北京：人民卫生出版社，１　９９７：５６９．　［６］Ｙａｍａｇｕｃｈｉ　Ｔ．（）ｐｔｉｍａｔ　ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ　ｏｆ　ｗａｒｆａｒｉｎ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　ｓｅｃｏｎｄａｒｙ　ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｔｒｏｋｅ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｎｏｎｖａｖｕｌａｒ　ａｔｒｉａｌ　ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ａ　ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｓｔｒｏｋｅ．２０００，３１：８１７—８２１．　［７］张学义，张薇，郑兆通，等．非瓣膜性心房颤动并发缺　血性脑卒中的防治［Ｊ］．中华急诊医学杂志，２００４，１３：　５９２　５９　ｉ．　［８］Ｈｙｌｅｋ　ＥＭ，Ｓｋａｔｅｓ　ＳＴ．Ｓｈｅｅｈａｎ　ＭＡ，ｅｔ　ａ１．Ａｎ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｌｏｗｅｓｔ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ　ｏｆ　ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ　ａｎｔｉｃ（）ａｇｕｌａｔｉ（）ｎ　ｆｏｒ　ｐａｔｉｅｎｓ　ｗｉｔｈ　ｎｏｎ　ｒｈｅｕｍａｔｉｃ　ａｔｒｉａｌ　ｆｉｂｒｉｌｌｉａｔｉｏｎ［Ｊ￣．Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，１９９６，３３５：５４０—５４６．　（收稿日期：２００７　０８一ｌ７：修回日期：２００７一ｌ２一ｌ０）