TL—1A和IL—17在类风湿关节炎中的作用及其临床意义

TL—1A和IL—17在类风湿关节炎中的作用及其临床意义

肿瘤坏死因子样配体1A（TL-1A）和白细胞介素17（IL-17）与类风湿关节炎（RA）发病和病情进展密切相关，还可能与生物制剂治疗RA的疗效差异有关。本文就TL1A和IL-17在RA发病机制中的作用及其临床意义的相关研究作一综述。

标签： 类风湿关节炎；肿瘤坏死因子样配体1A；白细胞介素-17；肿瘤坏死因子

类风湿关节炎（RA）是一种以对称性多关节慢性炎症为特征的慢性自身免疫性疾病，致残率高。RA的慢性炎症浸润，引起滑膜增生和血管翳形成，侵蚀关节软骨和软骨下骨，并最终导致关节畸形和功能丧失[1]。目前，RA的病因和发病机制尚未明确。既往研究认为，肿瘤坏死因子（TNF）与免疫细胞表面的TNF受体结合，进而启动RA炎症网络中的级联反应，导致过度的炎症反应、组织损伤和骨质破坏[2]。近年来有研究发现，肿瘤坏死因子超家族成员——肿瘤坏死因子样配体1A（TL-1A）以及白细胞介素17（IL-17）与RA疾病活动度密切相关。本文就TL-1A和IL-17在RA发病机制中的作用进行综述。

1 TL-1A的功能及与RA的关系

1.1 TL-1A的生物学特性

肿瘤坏死因子样配体1A（TNF-like ligand 1 aberrance，TL-1A）与TNF-α同属于TNF超家族成员，在炎性疾病的发生、发展中起重要作用。TL-1A是肿瘤坏死因子受体和肿瘤坏死因子诱导受体的配体，其基因有两种转录方式，从而决定其两种不同的蛋白质亚型。该基因由内皮细胞、单核细胞以及浆细胞丰富表达，但是在B淋巴细胞和T淋巴细胞中不表达。TNF和IL-1α可以诱导该蛋白质的表达。炎症因子也能上调血清中TL-1A水平。

TL-1A能激活丝裂酶原激活的蛋白（MAP）激酶，抑制内皮细胞增殖、抑制血管再生，并且在內皮细胞中具有介导细胞凋亡的作用。TL-1A通过与其受体——死亡受体3（DR3）结合，影响T细胞的活化与增殖，从而进一步影响T淋巴细胞介导的炎症反应，由此在关节炎症反应、免疫应答中发挥重要作用[3]。

1.2 TL-1A的功能及其与RA的关系

目前认为细胞因子、炎症介质及多种免疫活性物质的共同参与，在RA的发病和持续反复发作过程中起关键作用。TNF-α和IL-1β可以刺激RA患者滑膜软骨细胞和成纤维细胞生成TL-1A[4]。TL-1A是由内皮细胞、单核细胞以及浆细胞表达的TNF超家族的成员。TL-1A通过与DR3结合，介导多种炎症因子的生成和释放，从而放大炎症过程，与RA的发病密切相关[5]。不少研究表明，RA患者及幼年动物模型中都发现病损关节的TNF-α明显升高，给予抗TNF抗体后

可明显改善症状[6-7]。动物研究中，胶原诱导性关节炎小鼠体外注射TL-1A可使其关节炎症状加重；阻断TL-1A或敲除DR3都可以使胶原诱导性关节炎小鼠的炎症减轻[3]。Bamias G等[8]发现，TL-1A在RA患者关节滑膜液中水平明显升高，在滑膜组织中亦明显表达，提示血清中的TL-1A可以作为RA的炎性标志物，与RA的发生、发展有密切关系。临床研究发现，RA患者血清TL-1A和DR3水平升高，血清可溶性的TL-1A水平与RA疾病分级以及临床疾病活动度有关[8]。RA患者体内的炎症因子和免疫复合物刺激单核细胞，增加对TL-1A的分泌[9]，从而导致TL-1A水平的升高。

2 IL-17的功能及与RA的关系

2.1 IL-17的生物学特性

IL-17是近年来新发现的一种前炎症因子，主要由CD4阳性记忆性T淋巴细胞和单核细胞等所分泌。IL-17可诱发涉及炎性反应的多种细胞因子和趋化因子的产生，与多种自身免疫性疾病及炎性疾病有关。目前认为，除了IL-17，IL-17家族中至少还存在IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F等，它们通过表达序列标记被发现[10]。IL-17B和IL-17C刺激人单核细胞株（THP-I）释放IL-1β和TNF[11]。

2.2 IL-17与RA的关系

RA的发展伴随着滑膜细胞增生、新生血管形成，以及局部大量T细胞浸润[5]。辅助性T细胞17（T helper cell 17， Th-17）是由CD4阳性T细胞（CD4+）分化出的效应细胞，以高分泌IL-17为特征，具有很强的促炎症作用，参与组织重组、修复，在多种自身免疫性疾病患者的炎症部位丰富表达，与多种自身免疫疾病的发生和发展有关[12]。

IL-17主要由Th-17分泌，作为一种致炎因子，诱导其他炎症细胞因子如IL-6、TNF-α以及趋化因子的表达，介导炎症细胞浸润关节，导致组织损伤，通过不同机制参与关节炎症和骨破坏的关键环节[12]。

近年来，IL-17在骨关节疾病中的作用越来越为人们所重视，有研究表明，IL-17在RA患者关节滑膜及滑膜液中大量表达，IL-17通过干预信号转导途径，参与调节RA炎症相关基因的表达[13-14]。动物实验表明，膝关节内注入腺病毒IL-17可促进小鼠2型CIA的发生，并加重滑膜炎症和关节破坏[13]。IL-17还通过上调COX-2的表达，增强TNF许多生物学效应，增强单核细胞对软骨基质的破坏，加重滑膜细胞的炎症应答反应[15]。

3 TL-1A和IL-17在RA中的相互作用

有研究显示，RA患者血清中TL-1A水平较正常人群高。TL-1A可以促进破骨细胞的活性，减少新骨形成。TL-1A可单独或协同白细胞介素IL-12、IL-23作用于Th-1和Th-17细胞，使Th-1细胞分泌干扰素-γ，并且增加Th-17细胞对

IL-17和IL-6的分泌[16]，因此，推测TL-1A也可能通过影响IL-17，从而在RA发病机制的上游发挥作用[17]。IL-17和TNF同时过度表达时，可导致关节液内的Calgranulin A蛋白、MRP8蛋白（S100A8）和IL-1βmRNA、软骨中多种基质金属蛋白酶（MMP）mRNA表达增加，其升高程度显著高于单个细胞因子过度表达[18]。既往认为IL-17参与RA发病是通过诱导其他细胞因子表达增多，放大炎症效应，最终导致滑膜增生和软骨破坏，尤其是局部IL-17表达增加可显著加剧TNF对关节的破坏、导致不可逆的软骨损伤。而同时阻断IL-17和TNF可有效保护关节结构，并且对晚期胶原诱导关节炎模型（CIA）仍有效[18]。Kirkham等[19]研究表明，滑膜中IL-17的mRNA水平可预测关节破坏病变的严重程度。还有研究发现，中轴脊柱关节病（SpA）患者软骨下骨髓的IL-17阳性细胞数量增多，而异常增高的IL-17可与TNF协同作用加重关节结构的破坏。

4 TL-1A和IL-17有望作为RA生物治疗药物TNF-α拮抗剂的疗效预测指标

近年来，TNF拮抗剂在RA治疗领域中异军突起。与传统RA治疗药物相比，TNF拮抗剂不仅改善炎性损伤，显著缓解关节疼痛与关节肿胀等外周症状，更重要的是，它可以抑制早期炎症反应，在疾病早期使用可以有效地抑制关节结构性损伤进展[20]。防止骨骼畸形，缓解病情，改善机体功能，是RA治疗的重大进展。

依那西普是最早被FDA批准应用于RA靶向治疗的生物制剂。它模拟人体内自然产生的TNF受体，通过特异性地与TNF结合，抑制由TNF介导的异常免疫应答和过度的炎症反应，起到靶向治疗的作用。依那西普治疗RA起效迅速，疗效显著，可用于对传统DMARDs反应不佳的RA患者[21-22]。一项对早期RA的研究（ERA研究）表明，依那西普延缓RA患者关节影像学进展的疗效可持续达5年[23]。

然而，临床应用依那西普治疗RA的有效性仅有65%～80%。有20%～30%的患者尽管使用了价格高昂的药物，病情并未得到显著缓解。另一方面，近年来，有关生物制剂在治疗自身免疫性疾病的过程中，其严重的药物不良反應，如诱发感染、结核，增加肿瘤发生概率等时有报道。因此，寻找依那西普治疗RA疗效的预测指标，定位出对其治疗敏感的患者，成为目前依那西普临床应用过程中亟待解决的一个问题。

既往认为一些相关因子，如类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体阳性预示着疾病的预后欠佳[24]。而在依那西普治疗RA的疗效预测指标方面，国内外相关报道较少，且结果尚存在争议。

近年来发现， TL-1A和IL-17是与RA疾病活动度密切相关的细胞因子及免疫复合物。同时阻断IL-17和RA核心致炎因子TNF可有效地保护关节结构，并且对晚期胶原诱导的关节炎模型（CIA）仍然显效[18]。

Hueber W等[25]应用ELISA法和蛋白组学等技术研究三种不同种族的RA患者接受依那西普接受依那西普治疗后的临床疗效发现，包括IL-17、粒细胞-

巨噬细胞集落刺激因子等有望预测TNF拮抗剂的治疗反应，进一步鉴定和验证工作正在进行中。

鉴于TL-1A和IL-17的代谢异常是RA发病及病情进展的重要机制，而作为细胞因子靶向治疗热点的TNF又是这一机制中的重要成员，RA患者体内TL1A和IL-17代谢异常的严重程度是否会影响TNF-α拮抗剂的治疗效果，尚待进一步研究。

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