新生儿呼吸窘迫综合征的治疗进展研究

·综述·17

新生儿呼吸窘迫综合征的治疗进展研究

高丽萍

（天津市宁河区医院儿科，天津 063000）

【摘要】探究新生儿呼吸窘迫综合征NRDS）治疗进展。总结近年来NRDS治疗进展，分析各治疗方式的（Neonatal respiratory distress syndrome，优势。呼吸支持、PS替代疗法、支持治疗、液体治疗为NRDS基础疗法，随着体外生命支持技术、基因治疗等研究进展，有望成为NRDS治疗的发展方向。对NRDS治疗的研究虽已取得较大进展，但患儿病死率仍处于较高水平，故对NRDS的治疗仍需进一步探索。【关键词】新生儿呼吸窘迫综合征；呼吸支持；无创正压通气

研究大多限于成人，在新生儿NRDS中的认识还很不足，实施方新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）是由于新生儿出生后短

法、压力水平、持续时间尚无统一标准，需科研工作者进一步探时间内因肺泡结构发育不成熟引起肺泡表面活性物质缺（PS）

索。乏所致，多见于早产儿，且多于出生后48 h内发病。其病因主

要为Ⅱ型肺泡上皮细胞发育不成熟，内源性PS缺乏，肺泡逐渐1.3 无创正压通气（NIPPV）

NIPPV为无创呼吸支持技术，在NRDS治疗中一直为临床萎陷，灌注血流与通气比例失调，引发二氧化碳蓄积及低氧血

研究重点。现阶段，多数学者认为，NRDS患儿应尽早使用机症[1]。同时，低氧血症、酸中毒等使PS合成及分泌进一步受到

械通气，轻度患儿可试用NIPPV。相关指南也推荐NRDS患儿抑制。目前，临床治疗NRDS以综合治疗为主降（如纠正缺氧、

低肺动脉高压等）主要治疗手段包括呼吸支持、PS替代疗法、可早期使用NIPPV。闭宏娟等[4]研究中，将70例撤离有创呼，液体管理、体外生命支持等，而如何合理治疗一直为临床研究热吸机的NRDS患儿随机分为两组，分别行NIPPV联合咖啡因、点。本研究对NRDS治疗进展进行综述。经鼻持续呼吸道正压通气结果显（nCPAP）联合氨茶碱治疗，1 呼吸支持示NIPPV联合咖啡因可改善患儿血气氧和指标，提高撤机成功

[5]

率，减轻有创呼吸机相关性肺损伤。詹群亮等研究显示，与1.1 肺保护性通气策略（PLVS）

nCPAP相比，NIPPV可减少极低出生体重NRDS患儿气管插管、NRDS患儿肺中部分肺泡不张、正常肺泡同时存在，传统机

械通气模式由于潮气量大，在打开塌陷肺泡的同时，可引起正常肺表面活性物质使用率。此外，NIPPV在NRDS患儿呼吸支持肺泡过度扩张，导致肺损伤。呼吸机所致肺损伤主要为早期及拔管和呼吸机撤离过程均可使用，在NRDS治疗中有着（VILI）气压伤、容积伤、生物伤、肺不张伤等，预防VILI为降低NRDS广阔的前景。病死率的有效手段。因此，PLVS使用应基于2个基本原则：避2 PS替代疗法免肺过度扩张；减少周期性开闭肺泡。临床建议对通气潮气量应用外源性PS可替代NRDS患儿缺乏的内源性PS，发挥进行控制，若患儿呼吸系统顺应性较好，设置为5～8 ml/kg，降低肺泡表面张力、抑制肺泡萎陷、维持肺顺应及肺泡毛细血若呼吸系统顺应性差，设置为3～6 ml/kg。同时，限制吸气时管间液体平衡、保护肺泡上皮细胞、调节呼吸道免疫等作用，进平台压为28 cmH2O，改善肺部通气血流状况，最终改善肺胸壁弹性增加的患儿可提高至29～32 而使萎缩肺泡重新复张，

通气、肺换气功能，缩短机械通气时间。PS对预防、抢救治疗cmH2O。研究证实，小潮气量、限制平台压的PLVS可有效降低

NRDS均有效果，已得到多种荟萃分析、多中心随机对照试验的NRDS患儿的病死率。PLVS是治疗NRDS的重大变革，已成为

[2]

检验。早期给药为治疗NRDS的关键，患儿发生呻吟、呼吸困难主要治疗措施。

等症状后，应立即给药。研究证实，早期应用PS，可减少NRDS1.2 肺复张策略（LRM）

发生，且NRDS病程中越早应用PS治疗，越能避免机械通气[6]。现阶段，PLVS为NRDS主要通气手段，但低潮气量无法

对患儿肺泡萎陷趋势产生影响，且不能重新打开已萎陷肺泡。相关指南指出，存在NRDS危险因素的早产儿可预＜27孕周，

防性使用PS，第一次呼吸前给药效果最好，剂量为100 mg/kg；LRM指机械通气时，间断给予高于常规呼吸道压的压力并维持

一定时间，以复张塌陷肺泡，并对塌陷肺泡的反复扩张和萎陷起若NRDS已发生，尽早使用PS（100～200 mg/kg）。PS应用到预防作用[3]。近年来，LRM已成为NRDS治疗中PLVS的重和单剂相比，多剂一段时间后，可能需再次给药[7]。研究指出，要辅助手段，多种肺复张方法PEEP递增（2～3剂）PS可降低NRDS患儿病死率、肺气漏发生率[8]。PS（如控制性肺膨胀法、法、叹气法、压力控制法等）已广泛用于临床。由于新生儿胸廓给药方式主要有雾化吸入给药、卧位正压给药、多体位非密闭式柔软，顺应性好，存在过度扩张的可能，目前，临床有关LRM的给药，其中雾化吸入给药、卧位正压给药对供氧过程无影响。在

pathic pulmonary fibrosis: Analysis of pooled data from three multinational phase 3 trials[J]. Eur Respir J，2016，47（1）:243-253.

[25] Canestaro WJ， Forrester SH， Raghu G， et al. Drug treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: systematic review and network meta-analy-sis[J]. Chest， 2016，149（3）:756-766.

[26] Fleetwood K， McCool R， Glanville J， et al. Systematic review and network meta-analysis of idiopathic pulmonary fibrosis treatments[J]. J Manag Care Spec Pharm，2017，23（3-b suppl）:S5-S16.

[27] Rinciog C， Watkins M， Chang S， et al. A cost-effectiveness analysis of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis in the UK [J]. Pharma-

coeconomics， 2017，35（4）:479-491.

[28] Raghu G， Scholand MB， de Andrade J， et al. FG-3019 anti-con-nective tissue growth factor monoclonal antibody: Results of an open-label clinical trial in idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Eur Respir J，2016，47:1481-1491.（5）

[29] Maher TM， van der Aar EM， van de Steen O， et al. Safety， tolerability， pharmacokinetics， and pharmacodynamics of GLPG1690， a novel autotaxin inhibitor， to treat idiopathic pulmonary fibrosis : A （FLORA）phase 2a randomised placebo-controlled trial[J]. Lancet Respir Med，2018，6:627-635.（8）

18

中国处方药 第18卷 第3期

·综述·

临床上针对液体超负荷管理策略主要为侵入性持续并发症方面，部分NRDS患儿可发生高氧血症、肺出血、颅内出（腹膜透析、

血等。新生儿脑血流自主调节能力较差，PS大剂量使用可引起肾脏替代疗法等）非侵入性、（呋塞米及液体限制等药物治疗）。血流动力学突然改变，使脑血流量突然增加，易发生颅内出血。6 基因治疗同时，PS大剂量使用可引起肺血管阻力降低，肺泡扩张，若患儿伴血管黏膜缺血性损伤，则肺泡扩张所致的血液增加可引发外漏，导致肺出血。故在使用PS治疗NRDS时，应预防肺出血、颅内出血发生。PS与持续气道正压给氧（CPAP）联合应用，可维持整个呼吸周期气体充分交换，有效提高肺氧合能力，改善肺顺应性，同时对肺泡自身产生PS起到促进作用，形成良性循环，提高治疗效果。吴淑明等[9]

研究中，将106例NRDS患儿分为两组，对照组应用综合治疗（CPAP、营养、纠正酸中毒、预防或控制感染、支持等），试验组于此基础上应用气管插管-使用PS-拔管后使用CPAP治疗，结果显示，试验组总有效率96.2%显著高于对照组71.7%，血气指标改善情况显著优于对照组。

3 体外生命支持技术

随着外科技术、抗凝手段的发展，ECMO、ECCO2R技术已

用于NRDS患儿的支持治疗。ECMO、ECCO2R技术主要适用于其他治疗无效的顽固性低氧血症患儿，但费用昂贵，且并发症

较多，主张在有丰富经验的医疗中心应用。

3.1 ECMOECMO为有效的生命支持技术，可实现重症NRDS患儿超

保护性机械通气，可支持早期自主呼吸，降低肺通气需求，正逐

步成为重症NRDS规范化治疗的重要环节。现阶段，临床建议重症NRDS患儿在高水平机械通气＜1周内应尽早进行ECMO

治疗。

3.2 ECCO2RECCO2R可对酸中毒、高碳酸血症进行有效控制，与ECMO

相比，具有更大的优势。最近，技术设备的改进使ECCO2R疗

法插管率更低，需要的血流速更低，对抗凝的需求更少，有效提高了安全性、有效性。

4 支持治疗

4.1 温度控制

对于未成熟儿，维持足月儿体温的传统方法无效。用聚乙烯袋或裹布将减少产房处理造成的低热，新生儿出生后，采用自

动控制的辐射暖箱。患儿肢体温度、腹部皮温应分别应维持在

36.1℃～37℃、36℃～36.5℃。4.2 营养支持

营养支持为重要的生命支持手段，在NRDS患儿整个治疗

中发挥至关重要的作用。新生儿营养支持主要分为肠内营养、肠外营养。起初，患儿无法进行肠内喂养，应给予肠外营养，以提供充足氨基酸、能量，增加蛋白合成，促进患儿发育。研究指

出，28～30孕周NRDS患儿，早期肠外营养可有效增加生存率，缩短住院时间[10]

。对于状况稳定的患儿，可进行少量母乳喂养，以促进胃肠道成熟，缩短全肠道喂养不耐受时间。研究表明，早

期肠内营养（少量）联合肠外营养（大部分）

既满足患儿生理代谢需求，又利于肠道健康[11]

。5 液体治疗 高通透性肺水肿为NRDS基本特征，且严重程度与患儿预后具有密切关系。故对NRDS患儿进行液体管理至关重要。NRDS患儿液体管理目标为在不增加肺水肿风险的基础上提供末梢器官灌注。有学者指出，液体超负荷可导致NRDS患儿的临床结局恶化[12]。液体管理的关键在于如何解决液体超负荷。基因治疗有望通过对炎症刺激信号传导及基因表达进行干预，达到控制NRDS进展的效果。现阶段，NRDS基因治疗主要处于理论探索阶段，虽然很多基因（抗胰蛋白酶、前列腺素合成酶、超氧化物歧化酶、腺病毒基因等）转载到肺组织的方法

已经开展，但肺组织免疫活性及本身结构为影响基因治疗的主要难点之一。故对NRDS的基因治疗为有待于临床实践的治疗方法。

现阶段，对NRDS治疗的研究已取得较大进展，但尚无任何单一治疗措施可改善患儿生存情况，患儿病死率仍处于较高水平。因此，对NRDS的治疗仍需进一步探索。参考文献

[1] Niknafs P，Faghani A，Afjeh SA，et al.Management of Neonatal Respiratory Distress Syndrome Employing ACoRN Respiratory Sequence Protocol versus Early Nasal Continuous Positive Airway Pressure Protocol[J].Iran J Pediatr，2014，24（1）：

57-63.[2]赵小朋，吕回，陆琰，等.早期无创呼吸支持结合暂时性气管插管PS应用治疗新生儿呼吸窘迫综合征失败的高危因素分析[J].实用医学杂志，2016，32（18）：

3093-3095.[3]孙世兰，肖厚兰，林多华，等.俯卧位通气联合肺复张治疗新生儿呼吸窘迫综合征的疗效分析[J].中国妇幼保健，2017，32（12）：2774-2776.

[4]闭宏娟，梁燕婷，韦秋芬.无创NIPPV联合咖啡因在新生儿呼吸窘迫综合征中的撤机应用分析[J].现代医药卫生，2018，34（6）：894-896.

[5]詹群亮，凌华，林琳，等.鼻塞式间歇与持续正压通气在极低出生体重早产新生儿呼吸窘迫综合征的比较[J].中国中西医结合儿科学，2017，9（4）：

315-318.[6] Oh KJ，Park JY，Lee J，et al.The combined exposure to intra-amniotic inflammation and neonatal respiratory distress syndrome increases the risk of intraventricular hemorrhage in preterm neonates[J].J Perinat Med，2018，46（1）：

9-20.[7]黄宏坤，廖克准，韦海林，等.肺表面活性物质治疗早产儿呼吸窘迫综合征给药时间的研究概况[J].中国临床新医学，2016，9（5）：458-461.

[8] Laban M，Mansour GM，Elsafty MS，et al.Prediction of neonatal respiratory distress syndrome in term pregnancies by assessment of fetal lung volume and pulmonary artery resistance index[J].Int J Gynecol Obstet，

2015，128（3）：

246-250.[9]吴淑明，郭淑艳，赵旭.肺表面活性物质联合持续气道正压通气治疗新生儿呼吸窘迫综合征的效果研究[J].中国妇幼保健，2017，32

17）：

4174-4176.[10]胡雨生，尹同进，雍其军，等.静脉注射人免疫球蛋白治疗新生儿急性肺损伤/呼吸窘迫综合征的效果[J].安徽医学，2018，39（2）：155-158.[11]曹芳芹，刘月文，刘黎明.231例新生儿呼吸窘迫综合征的影响

因素分析[J].中国妇幼健康研究，2017，28（1）：35-37.[12] Naderi H M， Murray JC，Dagle JM.Single Mutations in ABCA3 Increase the Risk for Neonatal Respiratory Distress Syndrome in Late Preterm Infants （Gestational Age 34-36 Weeks）[J].Am J Med Genet A，2015，164A10）：

2676-2678.（（