国内外药品GMP对比研究
上海市食品药品安全研究中心
国内外药品GMP对比研究课题组本课题组由邓海根、王波、孙悦平、张华、顾维军、孙克刚、马涛、黄玲、吴培栋、张燕玲、边振甲、王者雄、董润生、郭清伍、张爱萍、刘渊、陈燕组成。
目录
一、我国药品GMP实施回顾 ............................................................................................................. 4 二、国际药品GMP的现状与特点 ..................................................................................................... 6 （一）美国食品药品管理局药品GMP（US FDA CGMP）............................................................. 6 （二）欧盟药品GMP（EU GMP） .................................................................................................. 7 （三）世界卫生组织药品GMP（WHO GMP）.............................................................................. 9 （四）日本药品GMP ..................................................................................................................... 10 （五）地区药品GMP ............................................................................................................. 10 （六）人用药品注册技术要求国际协调会（ICH） .................................................................... 10 （七）药品检查条约/合作计划组织（PIC/S） ............................................................................ 11 （八）药品GMP认证检查员管理体系 ........................................................................................ 12 （九）主要特点 .............................................................................................................................. 13 三、药品GMP通则对比分析 ........................................................................................................... 15 （一）总体结构 .............................................................................................................................. 15 （二）概念与术语 .......................................................................................................................... 16 （三）机构与人员 .......................................................................................................................... 17 （四）厂房与设施 .......................................................................................................................... 19 （五）设备 ...................................................................................................................................... 19 （六）物料 ...................................................................................................................................... 20 （七）卫生 ...................................................................................................................................... 21 （八）验证 ...................................................................................................................................... 22 （九）文件 ...................................................................................................................................... 24 （十）生产管理 .............................................................................................................................. 26 （十一）质量管理 .......................................................................................................................... 27 （十二）委托生产与委托检验 ...................................................................................................... 29 （十三）销售、产品投诉与召回 .................................................................................................. 29 （十四）自检和质量审核 .............................................................................................................. 30 四、药品GMP附录对比分析 ........................................................................................................... 31 （一）无菌药品 .............................................................................................................................. 33 （二）原料药 .................................................................................................................................. 37 （三）中药制剂和饮片 .................................................................................................................. 50 五、药品GMP发展建议 ................................................................................................................... 52 （一）完善药品GMP检查质量保证体系 .................................................................................... 52 （二）理顺药品GMP检查相关关系 ............................................................................................ （三）建立企业受权人管理制度 .................................................................................................. 55
六、药品GMP修订建议 ................................................................................................................... 57 （一）指导思想 .............................................................................................................................. 57 （二）参照标准的选择 .................................................................................................................. 57 （三）规范修订的框架建议 .......................................................................................................... 58 （四）具体内容修改建议 .............................................................................................................. 58
引言
根据国家食品药品监督管理局部署，药品安全监管司组织药品认证管理中心及有关单位和专家，历时近1年时间，翻译查阅了世界卫生组织（WHO）、美国食品药品管理局（US FDA）、欧盟（EU）、日本（JAP）、人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）、药品检查条约/合作计划组织（PIC/S）等国家和组织的药品GMP管理法规及相关资料，以我国药品GMP为背景，在管理体系和药品GMP具体内容上进行了对比调研。
对比调研过程中，在翻译查阅国外资料的基础上，座谈听取了国内药品生产企业和有关专家关于实施药品GMP、接受国外药品GMP认证检查的经验介绍和体会建议，从而使对比调研工作获得较全面、系统和有价值的资料，进一步了解国际药品管理的惯例和标准，通过比较与国外的差异，寻找与国际接轨的途径，提出方向性的建议，为适时修订我国药品GMP提供技术性参考。
由于整个对比调研工作只限于翻译查阅资料、座谈研讨，缺乏对国外药品GMP管理和认证检查的实地考察，以及搜索信息量所限，报告中涉及的相关术语、中文翻译和专业技术知识引用等，可能存在不确之处；报告中所提建议也未经论证和征求有关方面的意见，不妥之处，敬请谅解。
一、我国药品GMP实施回顾
药品GMP为《药品生产质量管理规范》的中英文缩写。
实施药品GMP，是强化国家对药品生产的监督管理，实现对药品生产全过程进行监督，保证药品质量的一套科学、系统和行之有效的管理制度。从1963年美国诞生世界第一部药品GMP，1969年世界卫生组织（WHO）建议各成员国实行药品GMP制度至今，药品GMP已成为国际上评价药品质量保证体系和参与国际药品贸易竞争的一项基本内容和标准。
1985年7月1日，《中华人民共和国药品管理法》实施。卫生部于1988年3月17日依法颁布我国第一部药品GMP，又于1993年2月修订颁布了药品GMP（1992年修订）。由此，国家对药品生产的全过程实施药品GMP，从而将其纳入了法制管理轨道。
1994年4月，卫生部牵头组建了由国家医药管理局、国家中医药管理局等部门组成的“中国药品认证委员会”。1994年11月，机构编制委员会办公室批准成立卫生部药品认证管理中心，作为中国药品认证委员会秘书处的办事机构，承担药品GMP认证工作。1995年7月11日，卫生部发出通知，从1995年10月1日开始受理药品生产企业（车间）和药品品种的GMP认证申请。
1998年8月19日，国家药品监督管理局（SDA）成立，为全面监督实施药品GMP管理工作提供了有力的组织保证。1999年1月1日起，由国家药品监督管理局受理审批药品GMP认证工作，卫生部药品认证管理中心划归国家药品监督管理局，承担药品GMP认证检查工作。 1999年6月18日，国家药品监督管理局修订颁布了药品GMP（1998年修订），于1999年8月1日起施行。1999年4月21日，国家药品监督管理局颁布了药品GMP认证管理办法，又分别于2002年12月、2005年9月修订颁布了药品GMP认证管理办法。
国家药品监督管理局制定了按药品剂型类别分步实施药品GMP的工作规划和目标，出台了一系列鼓励和强制实施的。药品GMP认证管理与核发《药品生产许可证》相结合，使药品GMP成为药品生产的基本条件和必备要求，稳妥实现了从鼓励到强制实施药品GMP的过渡。 1998年12月完成对血液制品生产企业的药品GMP认证；2000年12月完成对粉针剂、冻干粉针剂、大容量注射剂和基因工程产品生产企业的药品GMP认证；2002年12月完成对小容量注射剂生产企业的药品GMP认证。
2003年3月，国家食品药品监督管理局（SFDA）成立。
2004年6月30日，我国药品制剂和原料药均已在符合药品GMP条件下进行生产，未取得《药品GMP证书》的药品生产企业于2004年7月1日起被强制停产。
2004年10月26日，国家食品药品监督管理局要求于2006年1月1日起体外生物诊断试剂、2007年1月1日起医用气体、2008年1月1日起中药饮片的生产必须在符合药品GMP条件下生产。截至2005年12月，全国共有4400多家药品生产企业获得共计7200余张《药品GMP证书》。
我国药品GMP管理工作取得的成绩主要表现在以下几个方面。 （一）具有中国特色的药品GMP认证管理体系已经形成
2001年12月1日，修订的《中华人民共和国药品管理法》公布施行；2002年9月15日，《中华人民共和国药品管理法实施条例》公布施行。上述法规明确了实施药品GMP的法定地位，为我国强制实施药品GMP提供了法律依据。
根据法律规定，国家食品药品监督管理局负责注射剂、放射性药品、生物制品的药品GMP认证，省、自治区、直辖市食品药品监督管理局负责除注射剂、放射性药品、生物制品以外的其他药品的GMP认证。至此，我国两级认证体系构建完成。
与法律法规配套的药品GMP认证管理技术性文件体系业已完善。印发的《药品GMP认证检查评定标准（试行）》225项，共有33种剂型的检查项目；出版的《药品GMP检查指南》汇集了法规、通则、中药制剂、中药饮片、原料药、医用氧、生物制品等部分。 （二）药品GMP检查员队伍初步建立
药品GMP认证现场检查是对药品生产企业全面实施药品GMP进行考核的核心环节，而检查员又是把握这一环节的具体执行者。因此，检查员队伍的技术水平、整体素质、工作作风直接关系到药品GMP认证的公平、公正和质量。1999~2005年，国家药品监督管理局、国家食品药品监督管理局先后举办了18期药品GMP检查员培训班，共培训检查员1600余人，分布在各省、自治区、直辖市药品监督管理岗位。同时，建立了检查员选拔、培训、再培训和监督考核的管理制度，分4批向469名药品GMP检查员审核颁发了《国家药品GMP认证检查员证》。 随着我国对外开放的不断深入发展，一些药品GMP检查员参加了世界卫生组织（WHO）、美国食品药品管理局（FDA）、欧盟（EU）、加拿大药品管理局组织的国内外专业培训和现场检查，为我国今后开展境外药品GMP检查和国际药品GMP检查互认工作打下一定基础。 （三）药品GMP认证和跟踪检查制度逐步完善
药品GMP认证建立了申请、受理、制订现场检查方案、抽调检查员、组成检查组、实施现场检查、技术审查评定、审批、结果公示、核发《药品GMP证书》等内部工作流程及规定，并向社会公布各项工作的时限，以接受全社会的监督。
建立了对取得《药品GMP证书》药品生产企业的跟踪检查制度和飞行检查制度，强化了药品GMP认证检查力度。
（四）药品质量稳步提高，促进制药产业升级
通过实施药品GMP，药品生产企业的质量管理观念、意识不断更新，药品品种抽查检验的一次合格率普遍提高，人民用药安全得到有效保障。
我国制药行业在强制实施GMP以来，整体水平大幅度提高，药品生产厂房、设施和设备得以更新，基本上实现了产业的升级。涌现出一批装备先进的现代化药品生产企业，缩短了与国外先进药品生产企业的差距，带动了化工、包装、玻璃、机械、电子等相关行业，促进了我国药品经济的发展。
我国药品GMP认证管理所采取的各种措施和取得的成绩，特别是中药GMP的认证管理，得到国际社会的高度关注。一些国际组织开始对我国生产的药品进行招标采购，一些发达国家药品监督管理机构与我国开展了深层次的技术交流，并已开始探讨药品GMP互认的可行性，证明了我国药品监督管理的国际声誉在不断提高。
随着经济全球化发展，药品贸易竞争日趋激烈、药品经济格局不断变化、药品生产技术高科技含量迅猛增加，在药品GMP管理的标准、过程监督、前置管理、检查方式、人员培训等方面，与一些国家或组织相比，还存在不同程度的差异。因此，药品生产企业的持续科学发展，需借鉴一些国家或组织药品GMP管理的先进经验，学习其成熟、有效的管理体系，努力与国际通用规则接轨，打造参与国际组织协调和竞争的和谐环境，提升我国药品生产企业的竞争力和维护国家的经济利益。
二、国际药品GMP的现状与特点
（一）美国食品药品管理局药品GMP（US FDA CGMP）
1963年美国诞生了世界第一部药品GMP。美国联邦法规共9卷，食品和药物归在第21大类，其中200~299中包括药品CGMPs，其基础法规（母法）则是联邦食品、药品和化妆品法的修正案。
FDA是卫生及公众服务部的下属机构，约1万名工作人员。
FDA主要通过五个大区对药品进行日常监督管理。FDA监督管理办公室（Office of Regulatory Affairs）约图1美国药事管理区域划分图有3000人，对五个大区分局的管理实行垂直领导，这种组织及管理形式有助于统一药品监督管理的标准，提高工作效率。具体情形见图
1。
各大区监督管理办公室负责对药品生产企业的药品GMP检查，同时负责GLP、GCP等的检查。FDA实行“检查一”，药品注册的六个职能中心不负责所涉及的药品GMP现场检查。新药申请中的问题由注册部门的专家提出，与监督管理办公室的专家及时沟通，由监督管理办公室人员带着问题到现场进行检查，然后将信息反馈给注册部门，双方获得一致意见后，方可批准药品注册申请。美国的CGMP属联邦法规，其修订需经过较复杂的法律程序。为了更好地体现法规的要求，使其条款相对稳定而不必随着工艺技术的进步而频繁修改，CGMP的条款中不列入过细的操作要求和技术性内容。FDA在制订GMP过程中，遵循3项基本原则：①普遍的适用性：基本上适用于所有药品;②足够的灵活性：在根据CGMP作出完整判断的同时，鼓励创新;③内容的明晰性：条款阐述清楚、明确，足以使人理解规范的要求。
FDA制定了许多技术性和阐述基本要求、基本原理的指南，作为CGMP法规配套文件和具体执行标准。FDA每年公布一次包括药品评价与研发、生物药品评价与研发、兽药、法规、食品及实用营养等指南清单，2004年公布了174个指南。这从一个角度上，也反映了FDA对药品GMP管理的系统性。
FDA CGMP管理体系的基本特点为：垂直领导、专职检查员、药品GMP检查与注册相结合、媒体监督等。
FDA正在构想21世纪的CGMP理念，即“把质量建造到产品中去”（Building Quality Into Product），如工艺过程分析技术（PAT：Process Analytical Techniques），就是以风险评估为手段，以质量的设计和制造为目标，得出产品是否符合质量要求的结论。
（二）欧盟药品GMP（EU GMP）
欧盟与美国不同，集中与分权是欧盟实施药品GMP的基本特征。所谓集中，是指令、方针，包括注册要求及药品GMP由欧洲委员会确定；分权，即现场检查工作由各国的药品管理部门负责实施。
欧洲药品评价局（EMEA）是欧盟的分支机构，1995开始工作，总部设在伦敦。它的职能是协调欧盟的药品评估工作，包括注册及监督管理。EMEA有360人，约有3500名欧洲专家，承担了欧洲药品评价局及委员会的工作。 欧盟的药事法规大体由3个层面组成：
第一层面是指法令(Directives)和法规(Regulations)，由欧盟议会和欧盟理事会颁布实施，少部
分由欧盟委员会颁布实施。法令是欧盟用于建立统一药事法规的法律框架，各成员国需要立法将其转化为国内法实施。
第二层面是指由欧盟委员会依据有关法令和法规而颁布实施的药品注册监督管理程序和GMP指南。
第三个层面指由欧洲药品评价局(EMEA)颁布实施的一些技术指南和对一些法规条款所作出的解释。
2003年10月8日，欧盟委员会2003/94/EC号指令阐述了人用药品及临床研究用药GMP的原则及指南方针（Principles and Guidelines），并按此指令制订了欧盟GMP主体文件，以及19个GMP附件，均属强制执行。
因人用药品及兽药采用同一个GMP标准，欧盟的GMP检查职能部门设在“欧洲药品评价局兽药及检查处”（简称检查处）。检查处的工作主要包括： （1）统一、协调欧盟GMP相关的活动； （2）参与GMP的起草及修订；
（3）对欧盟GMP要求及相关技术性问题进行解释； （4）制订欧盟GMP检查规程。
检查处还参与欧盟内外的GMP合作计划，它与药品条约/合作计划组织（PIC/S）、WHO保持密切联系，将欧盟法规的信息和要求融入ICH研究中的GMP课题，这是GMP国际化发展趋势的又一表现。
欧洲药品评价局是指南和法规的协调机构，并不直接负责药品注册及药品GMP的日常检查工作。检查处每年召开4次欧盟各国药品GMP检查员代表的碰头会，交流沟通情况，研究工作中碰到的各种问题，对药品GMP的法规或指南提出修订意见，这种会议也是一定形式的培训，对统一欧盟检查标准起到十分重要的作用。
欧盟检查员为专职，注册与药品GMP检查的协作与FDA相似。检查员有级别考核并须有企业工作经历，对检查员的经历要求事实上比FDA还要严格。具体情况见图2、图3。
图2欧盟药品管理相关机构图注：欧洲药品质量理事会负责欧洲药典及欧洲生物制品质量标准化计划。
图3欧洲药品评价局职能部门图
欧盟的检查是集中式的，他们用GXP（包括其他规范的含义）来表述GMP、GCP、GLP。其
检查机构全面负责药品临床、实验室、生产的检查。欧洲的GXP现场检查由各国的专职GXP检查员承担，GXP检查的标准是相同的，因此，在欧盟范围可以互认。
现以瑞典药品管理局（MPA：Medical Product Agency）为例，简要说明它的管辖范围、运作方式、机构、人员结构和资质要求，以及欧盟国家的互认情况。
瑞典药品管理局下设9个职能部门：①档案室；②注册管理处；③检查处；④实验室；⑤药品和生物技术处；⑥临床前和临床评价一处、二处；⑦药品警戒处；⑧临床试验处；⑨药品信息部。
瑞典药品管理局的运行情况：①通过收费的方式运作，2005年的预算为3 6亿瑞典克朗（约合4千万欧元）。②现有员工384人，其中75%为研究生，69%为女性,其职员在瑞典药品管理局的平均工龄为9年。③瑞典共有120家制药工厂和200多家经营企业。④GXP检查员实行专职化制度，即GXP检查员不担任其他行政职务。⑤GXP检查员必须有5年以上药品生产企业工作经验，并在瑞典药品管理局完成3年的岗位培训和考核后，方可成为的GXP检查员。⑥现有专职GXP检查员8名，负责瑞典药品生产企业和经营企业的GXP检查。⑦对制药工厂每2年检查一次，对药品经营企业每3年检查一次。⑧通过瑞典药品管理局的GXP检查，可得到欧盟各个成员国以及与欧盟达成互认协定(MRA)的国家药品监督管理部门的认可。
（三）世界卫生组织药品GMP（WHO GMP）
WHO于1969年第22届世界卫生大会(WHA)上提议将《世界卫生组织国际贸易药品质量认证办法》列入大会决议，并建议各成员国实施药品GMP。1975年，药品GMP经修订后列入大会决议。然而，WHO GMP及其他相关文件对各国只是建议和帮助，只有当某国通过法律程序采纳后，才能成为所在国的规范并获得法定的地位。
WHO GMP是药品GMP标准国际化的体现，许多发展中国家注意到了这一国际化趋势，也注意到国际化带来的直接结果是文件和体系的相似性和通用性，因此，直接接受和采用WHO GMP而不去花费时间和精力另行制定本国的药品GMP。
WHO GMP属国际药品贸易的技术框架文件，也是国际合作体系的一种形式，其法定地位也取决于所在国的态度和具体情况，如果承认并同意WHO的协议办法，则在双方的贸易中可不进行药品GMP检查，反之，则可能需要药品GMP检查。美国虽加入了该合作体系，承认其框架文件，但执行技术标准不同，因此，不可能在GMP上互认，发展中国家生产的药品要进入美国市场，均须FDA进行检查。
WHO GMP的现行文本为2003年修订，由基本要求、特殊药品的GMP、GMP检查和补充指南等四大部分组成。WHO以欧美药品市场许可证批准前检查的指南为蓝本，制定了批准前检查指南（Guidelines on Pre approval Inspections），推荐给成员国，供确立本国的药品注册、监管系统采用。为了适应第三世界国家的企业和检查员的需要，WHO出版了许多基础培训材料，内容浅显易懂，且比较系统。
（四）日本药品GMP
1973年日本制药工业协会提出药品GMP；1974年日本颁布，进行指南推行；1980年日本决定正式实施药品GMP；1988年日本制定了原料药GMP，于1990年正式实施。
日本药事法的制定与颁布是为了对在日本的医疗器械（包括体外诊断产品）和药品的生产销售建立必要的规范。新药事法经厚生劳动省修订，已于2005年4月1日开始生效。在药品认证上，有如下修改：原来的生产许可认证，改为上市批准；新更注重上市后的安全责任。
日本GMP不仅适用于日本本土的企业，也适用于产品进入日本市场的境外生产企业。
（五）地区药品GMP
地区于1982年5月26日颁布药品GMP，当时共有约800家中西药厂，到1988年底（最后期限）通过认证的药品生产企业有220家。1999年11月又进一步公告实施CGMP，并从2001年1月1日起全面推行，至2003年底通过认证的企业又进一步减少为约100家药品生产企业。
（六）人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）
ICH是由欧盟（EU）、欧洲制药工业协会联合会（EFPIA）、日本厚生省（MHW）、日本制药工业协会（JPMA）、美国FDA、美国药物研究和生产联合会（PRMA）等药品管理和药品生产部门组成的。世界卫生组织（WHO）、欧洲自由贸易区（EFTA）和加拿大卫生保健局（CHPB）作为观察员；国际制药工业协会联合会（IFPMA）作为制药工业的保护伞组织参加协调会。ICH由指南委员会、专家工作组和秘书处组成，秘书处设在日内瓦的IFPMA总部。 由于世界各国对药品注册的技术要求不同，不利于国际贸易及技术交流。如对药品研究生产部门来说，造成人力、物力的浪费；对管理部门来说，由于受到本国科学技术水平差异的，
不能制定出最合理最科学的技术要求；对于病人来说，在药品的安全性、有效性和质量方面得不到应有的保证。ICH打破了国与国的界限，从病人利益出发，以高科技为依托，收集来自管理部门和药物研究开发部门各方面专家的意见，制定出统一的技术要求，这无疑有利于促进药品研究、开发、生产及管理，有利于提高新药上市的质量。
ICH为了在各协议方之间就药品注册的技术要求和格式达成一致，将药品注册的技术要求分为四大部分，即质量部分、安全性部分、有效性部分和跨学科技术要求部分（例如注册文件的格式），每个部分下面又分为若干专题，每个专题下起草若干个共同认可的指南文件，每个文件从题目的确定、起草到执行分为五步（Step），经过十多年的努力，很多指南文件已经进入了强制执行阶段。
虽然ICH所讨论的绝大部分内容是药品注册的技术标准，但由于药品生产的质量管理体系与药品注册有密切关系，ICH将药品GMP检查的标准和内容纳入质量部分的第七个专题（Q7），形成了国际公认的原料药GMP标准，并于2003年强制执行。
（七）药品检查条约/合作计划组织（PIC/S）
1970年10月欧洲自由贸易区（EFTA）在“关于药品生产的现场检查的互认协定”的主题下成立了药品检查条约组织（PIC）。由奥地利、丹麦、芬兰、冰岛、列支敦士登、挪威、葡萄牙、瑞典、瑞士、英国、匈牙利、爱尔兰、罗马尼亚、德国、意大利、比利时、法国和澳大利亚等国家组成。PIC最初目标是：检查的互认、GMP要求的协调、统一的检查体系、检查员的培训、信息交流和相互信任等。
1995年欧盟成立，PIC在接受新成员的问题上出现了与欧盟法律的不相容性，因为只有欧盟委员会才被允许与欧洲以外的国家签署协议，而欧盟委员会本身并不是PIC成员。作为一种变通的方式，PIC采用各国卫生当局之间的合作协议来代替国家之间的法定条约，成立了以协作方案方式构成的协议组织PIC Scheme（药品检查合作计划组织）。1995年之后加入的国家只能进入PIC Scheme。
从1995年2月开始，PIC与PIC Scheme共同工作，统称为PIC/S。PIC/S的目的是促进各参与国药品GMP检查当局的联系以及保持相互间的信任，交换GMP检查及相关领域的信息、经验，并提供对检查员的培训。
PIC/S的建立再次体现了药品GMP发展国际化的趋势。它最初只是部分欧洲国家之间的互认组织，目前已经扩大到27个国家，范围超出了欧洲，已经包含了亚洲、北美和大洋洲的
国家。将合作扩大到有条件等效采用药品GMP标准的其他国家是PIC/S的一项目标。
PIC/S每年组织各国药品GMP检查员交流，共同探讨药品GMP检查中的技术标准问题，并将探讨的成果编写成推荐的药品GMP指南文件。EU和WHO采纳了很多PIC/S推荐的指南文件，这也是EU与WHO的指南文件非常相似的原因。
近年来，部分东南亚国家到我国药厂进行药品GMP检查，在执行东盟GMP与WHO GMP标准的同时，其检查员手中还持有PIC/S的检查手册，所提出的检查报告及整改要求与欧盟检查官相似，这一方面说明了欧盟GMP对药品GMP发展国际化的影响，另一方面也说明了药品GMP国际化趋势对第三世界国家的巨大影响。
（八）药品GMP认证检查员管理体系
欧盟药品GMP的检查以严格的质量管理体系为基础，在保证其科学性、系统性和完整性以及运行的有效性上发挥了很大的作用。检查机构质量管理体系的建立和运行是药品GMP检查互认的必须条件，也是达成互认前的检查评估工作的重点。PIC/S基于药品认证互认的目的，专门针对药品GMP监督检查的质量提出了严格要求。具体概括如下。
（1）建立有检查员管理的系列规定，详细规定了检查员的资质要求、职责、培训等。 （2）建立有检查的文件体系，以确保检查机构的所有活动均通过标准操作规程（SOP）明确描述，包括培训、检查、检查报告、处理投诉、许可证管理（发放、吊销及撤回）、证书、文件管理、计划和处理上诉等。
（3）对于检查记录，有详细的书写要求，且与检查活动相关的记录至少应保存3个完整的检查周期或者6年。
（4）有明确的对生产企业实施检查的程序规定。对于生产企业的检查，至少每年一次或两年一次；而对于新批准许可持有者的检查则更频繁，直到检查员确认生产企业符合要求。 （5）制定有检查质量手册。其中对质量方针，GMP检查的法律地位,检查活动中的道德准则和行为规范，组织结构（管理部门、机构设置、职权范围及程序规则），检查员（姓名、资质、经历和职责范围），检查员培训，检查机构的职责和报告结构的框架图以及负责检查机构的人员职能分工简图，检查程序文件,对许可持有者关于许可证的发放、吊销和撤回的推荐方法，检查中所用到的外聘机构的名单，以及对其能力进行评估的详细程序，上诉处理程序，内部质量审核等均有详细规定。
（6）制定有关保密性方面的工作人员守则，要求所有工作人员都应书面承诺不向第三方泄露
任何关于当事人商业信息的情况。
（7）建立有GMP检查机构内部审核和定期评审制度，以确保其运行符合良好质量管理体系的要求。制定有预防和补救措施程序，在质量体系运行中，或实施检查过程中发生错误时，可根据该程序进行预防和补救。规定了内部审核的授权、审核内容与频度、审核规范、报告和补救措施等。
（九）主要特点
1 鼓励创新、与时俱进的内涵
国外药品GMP共同认为：遵循药品GMP是最低要求，符合药品GMP并不是一个静止不变的状态，它不仅要求药品生产企业清楚现行的常规，而且还要清楚必须持续地创新，在控制手段及方法上跟上科学的发展和技术的进步。如FDA引用Current一词，描述药品GMP的动态管理思想和理念，就有着非常深刻的含义。
Current可理解为“与时俱进的”，不仅要求企业跟上管理和科学技术的发展，还要在药品生产过程中的各环节善于创新，不断调整和提高企业的实施标准。FDA就是采用指南拉动的模式，贯彻动态管理的基本思想，将药品GMP检查、评估看作促进企业不断进步和创新的重要手段。
由于许多企业的工艺及工艺控制对竞争对手来说是商业秘密，通过生产企业联合会或的第三方很难发现并确定企业非公开的技术创新。FDA是唯一能接触到美国的每一个生产企业设备、设施和记录的机构，因此，美国国会授权给FDA，由FDA根据检查和执法活动获得的药品生产和质量管理的经验和技术创新，发现并推广实践中的好萌芽，将它编写成指南文件。指南文件不具有CGMP的法定地位，其制定和修订不需要通过复杂的法规程序。然而，它又及时体现了科学技术的进步，体现了FDA在制药行业倡导的方向及新的管理要求，成为药品生产企业实际的执行标准。另外，由于指南文件不具法律地位从而也给药品生产企业留下了一定的过渡期和活动空间。
FDA在制定执行标准时，权衡了多方面的因素，既考虑了鼓励创新，又考虑了新管理要求的实效，以及给整个社会经济带来的影响。
CGMP指南文件的内容通常根据以下3个原则来确定： (1)可行性（企业可以执行）；
(2)先进性（有助于保证药品的安全性、保证药品的质量或纯度）；
(3)经济性（具有适当的性价比，即实施时，不得造成花费过大、负担过重、收益甚微，甚至根本没有质量和安全方面回报的状况）。 2 在遵循规范的同时，注重过程的控制与结果
WHO GMP指出：“应当将本指南下述各条款看作通用性指南原则，所提到的方法和手段可作适当调整，以适应具体情况的特殊需要，但应验证所采用方法和手段对质量保证的有效性及适用性。”
FDA在阐述CGMP指南文件时指出：“指南文件对企业和FDA无法定的约束作用。它们体现FDA对某一专题最新的一些观点„„只要符合相关法令和规定，FDA允许企业采用其他的方法和手段。如果企业或个人采用的方法与指南中的不同，FDA愿意与他们对所采用方法是否符合相关的法令及法规进行讨论。FDA鼓励企业在这类方法、手段与FDA讨论后，再付诸实践，以避免资源的浪费。”
由于药品GMP的规范与指南不可能包括企业实践中的各种具体情况，因此，在实施过程中，在严格监督管理的同时，主张企业与管理部门沟通，重视过程的控制与实际结果，力戒死板，避免管得过死，避免资源的浪费。例如，当无菌制造生产线生产能力没有充分发挥，是否在一定条件下，允许生产最终灭菌产品的问题，应从工艺过程及控制，进行风险分析，然后作出在何种条件下允许或不允许的结论。在这类问题上，企业与主管部门的沟通是至关重要的。 欧盟和美国FDA在经过几十年推行药品GMP管理之后，在标准的适度掌握方面仍感不足。我国药品GMP只有8，缺乏实施的配套文件，在掌握的标准方面存在过严或过宽的状况比先进工业国更为严重，在遵循规范的同时，注重过程的控制与结果，是我国应该借鉴的一个重要方面。
3 强化药品安全有效的前期控制，注册批准前进行现场检查
欧、美及WHO均有药品注册批准前的GMP现场检查制度，其现场检查具有以下特定目的。 (1)对企业是否符合药品GMP要求进行评估，尤其是对环境、质量管理、人员、设施和设备情况进行评估。
(2)对产品生产（批准前生产批次）中所采用的程序和控制进行评估，以确定它们是否与申请材料相一致。
(3)审查注册申请中所提交的生产和检验资料是否准确、完整，批准前生产批次的各种条件与工艺验证方案中采用的各种条件是否一致。
(4)采集样品，以便对申请中的检验方法进行验证或确认已验证的结果。
药品注册批准前的GMP现场检查，其主要对象是新药和工艺比较复杂的产品。注册管理人员只负责审核上报的注册资料，将资料审核中的问题通知检查员，由检查员去现场检查。新品注册的批准需要注册部门与检查部门的共同认可。
药品注册批准前的GMP现场检查是GMP管理向新药研发方向的延伸与扩展，体现药品从研发、注册直至常规生产的全过程控制理念，新药研发的后期通过注册审批，走向市场，这一环节的控制是用药安全的重要保障，实施批准前的GMP现场检查，从一个侧面体现全面质量管理的基本思想。
4 确定受权人在执行药品GMP中的核心地位
WHO和PIC/S组织为其成员国制定的药品GMP都提出了受权人的概念，规定了受权人在质量体系建立、批放行、质量管理文件的签署等方面的职责和权力，受权人是药品生产企业对药品质量负有最终责任的关键人员，在执行药品GMP中具有核心地位。从而完善了质量保证的链条，使得有关药品质量的一切方面，都具有可追溯性。
三、药品GMP通则对比分析
欧盟将GMP分为两大部分，第一部分称基本要求（Basic Requirements），第二部分称为附件（Annexes）。WHO GMP用基本原则（Main Principles）来表述欧盟GMP第一部分的内容。为方便我国读者的习惯，本文将GMP的“基本要求”统称为“通则”。 （一）总体结构
国内外药品GMP在文本结构和内容上有所不同，在篇幅和详细程度上也不相一致。我国药品GMP内容在详细程度上与国外药品GMP有很大差异，如药品GMP通则部分，WHO的篇幅和条款数分别约是我国的3 3和3 5倍；欧盟的篇幅约是我国的2 4倍；FDA的篇幅约是我国的2 7倍。
表1国内外药品GMP结构比较GMP（通则）中文字数条款数WHO GMP26000291EU GMP17700217FDA CGMP19900非条款形式编号，A至K共11节，共60小节CHINA GMP（不包括附录）740088
国内外药品GMP在章节划分上基本相似，以下按WHO GMP的内容顺序与我国GMP进行对比分析，主要差异有以下3点。
（1）缺少第一章质量保证和第二章药品生产管理规范。见表2，WHO将这部分内容作为后续章节里的主导原则，我国药品GMP总则仅说明了GMP的法律依据和适用范围，内容比较概
括，没有对基本原则和要素作必要的阐述。
（2）缺少第七章委托加工和委托检验。我国现有药品委托加工和检验的管理文件，不能满足发展的需要，与药品GMP条款关联不够。
（3）WHO和欧盟都没有提及不良反应问题，因为不良反应由专门系统Pharmacovigilance（不良反应监测及处理体系）来处理。我国第十二章对投诉与不良反应报告有明确规定。 表2国内外药品GMP章节划分
（二）概念与术语 1 基本概念
WHO对构成药品质量管理基本概念的关键词作了明确界定。
(1)Quality Management：质量管理，它包含各种体系，如GMP和ISO9000系列。 (2)Quality Assurance（QA）：质量保证，系为确保产品符合预定质量要求而采取的所有计划与活动的总和。
(3)GMP：药品生产质量管理规范，属于质量保证的一部分，旨在确保企业持续稳定地进行药品的生产和控制以使药品符合预定质量标准。
(4)Quality Control：质量控制（QC）。WHO和欧盟的质量控制的含义基本一致。 我国规范中，对以上均无明确定义。 2 术语
我国在14章第85条收载了11条术语，而WHO收载了3，欧盟收载了50条，FDA收载了22条。我国的部分术语在引用国外同一术语时，翻译有误，影响了对法规内涵的准确理解。例如，我国将批生产记录定义为“一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录能提供该批产品的生产历史，以及与质量有关的情况”。WHO的（batch records—All documents associated with the manufacture of a batch of bulk product or finished product They provide a history of each batch of product and of all circumstances pertinent to the quality of the final product）译文为：批记录系指与一批待包装产品或成品生产活动（Manufacture）相关的所有文件，即每一批产品生产以及与该批成品质量相关所有活动的历史记录。
WHO的批记录在概念上应是批档案，包含了每一批药品所有相关活动的记录。 从我国批生产记录内容（产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名，有关操作与设备、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及特殊问题记录）
看，批生产记录是车间加工过程的记录，不包括包装过程，更不包括QC做的中间控制、称量的复核、无菌制造的环境监测结果、偏差调查和QA的评估等。
WHO有标准操作规程（SOP，Standard Operating Procedure）的定义，但没有标准管理规程（SMP，Standard Management Procedure）的提法。我国基本采用了WHO的定义，将一般带管理性的内容也作为SOP处理，这在国外企业也很普遍。但在执行中，许多企业将本来属于某个操作的简单操作规程，人为地分成标准管理规程（SMP）和标准操作规程（SOP）两种，结果使文件量增加了，却不方便实际使用。
（三）机构与人员 1 足够数量的人员
WHO、欧盟和日本都强调配备足够数量和有资质的管理人员，配备足够数量和具备实践经验的工作人员，并强调必须要有相应的书面工作职责。我国只强调配备一定数量的管理人员和技术人员，对于操作人员没有明确要求，而且条款中没有明确要求必须要有书面的职责描述。 足够数量和一定数量有很大差别，后者对企业没有约束力，而足够数量则要求企业必须保证不能由于人员的缺少而使产品质量承担风险，WHO在解释“足够的”含义时指出：“如果只有一个有资格和经验的人员而没有候补人员是没有价值的，当这名员工有疾病或假期时怎么办？”我国很多企业存在着人员不足和职责过多的问题，尤其质量管理部门的人员很难完成所有质量部应承担的职责。这在很大程度上影响了药品GMP所要求的质量管理体系的有效运行和企业制定的质量规范的实施。
WHO 9 2条款和欧盟2 1条款还强调人员的职责不得过多，以免影响工作质量。并分别在9 6和2 3条款规定“必要时可将其某些工作职能委托给代理人或部门，但责任不得委托”。我国在职责委托上没有明确的要求，而明确职能可以委托而责任不得委托，便于对于企业违规行为的责任追究。
2 未经批准不得进入的区域
WHO 9 5条款规定“应采取措施防止未经批准人员进入生产区、仓储区和质量控制区„„”，美国FDA只强调进入厂房和车间的人员必须是得到批准的人员；我国只强调进入洁净区的人员和数量必须要严格控制，没有对进入仓储区、质量控制区的人员提出任何。 3 关键人员和受权人
WHO 9 6条款提出了关键人员的概念（Key Personnel），包括企业中的质量管理部门、生
产管理部门以及销售/发运部门的负责人，要求这些部门的负责人要有书面的工作职责描述，并拥有相应的权力。企业应当有书面的组织结构图显示其管理结构，如果将组织结构图与部门负责人的职责描述相互参照，应当可以明确地看出每个人的职责范围，要求“GMP执行人员不得存在职责的空缺或未经说明的重叠”。
WHO在9 11至9 14条款中进一步提到受权人（Authorized Person）的概念，这个概念来自欧盟的QP（Qualified Person）概念。在PIC/S组织为其成员国推荐的药品GMP指南规范中完全继承了欧盟的概念，并把QP改为受权人。PIC/S在其前言中做了说明：考虑到该组织成员国管理制度的差异，将QP一词改为受权人（Authorized Person）。WHO也沿用了这个提法，因此有必要从欧盟的QP管理制度来考察受权人的确切含义。
欧盟针对药品生产企业制订了QP的注册体系，这一体系虽然在名称上与执业药师制度有所不同，但在考核、管理和注册方式上是相似的。 欧盟要求QP必须达到以下资质要求： (1)必须是全职人员；
(2)必须确保每批产品依照药品GMP以及销售许可进行生产、测试和检验； (3)必须确保每批进口产品在进口国家已经按照要求进行了测试；
(4)在执行所有的操作及放行之前，QP应该被授予或拥有执行他们职责的权力； (5)QP具有同生产许可证持有人同样的法律责任。
根据欧盟的要求，每个药品生产企业必须至少配置一名QP，这名QP的姓名要在企业的生产许可证上注明，药品生产的一切质量管理职责和权力都由QP承担，企业如果变更QP，需要向药品管理当局提交申请，得到批准后才能变更。
我国目前没有受权人的管理制度，也没有在药品GMP中引入这种提法。 4 生产管理部门和质量管理部门负责人的职责
WHO第9 款列举了生产部门负责人和质量管理部门负责人所具有的共同的质量责任，第9 9条款规定了生产管理负责人的6条职责，9 10条款又规定了质量管理部门责任人的职责。
我国没有针对生产管理和质量管理部门负责人制定专门的职责要求，但对质量管理部门制定的9条职责，较大程度地局限于实验室管理上，对生产全过程的质量控制强调的不够。部门职责可以细分，是相加关系，即部门的每一个职责由每一个具体操作者负责，相加为部门总的职责。而部门负责人的职责不能细分，须承担部门的每个、相加与合成责任。因此，有必要针对生产
和质量管理负责人制定专门职责要求。 5 培训
WHO强调企业应当有针对新聘员工和所有需要进入生产区、质量控制实验室的人员（包括技术、维护和清洁人员）以及可能影响产品质量的其他人员的书面培训方案，要求培训方案必须要经过生产部门负责人或质量控制部门负责人批准。
我国没有要求企业针对不同类型的技术人员和操作人员制订专门的书面方案，企业对培训的安排随意性较大，因此制订专门培训方案的要求是非常必要的。
（四）厂房与设施
1 洁净区划分和环境动态检测
WHO及欧盟、美国FDA均要求，为达到动态的洁净条件，洁净区的设计应达到规定的静态洁净级别，建议的自净时间为15~20分钟（指南值）。欧美在无菌药品GMP中规定，A区微生物1，意指不得检出，WHO标准则低于欧美标准，但B、C、D级区的要求基本相同。这部分内容详见无菌药品对比部分。 2 实验室的设计
WHO对质量控制实验室的设计提出了规范要求，2 35条款规定“„„实验室与生产区的空气供应系统应分开。用于生物、微生物和放射性同位素分析的实验室应有的空气处理系统和其他必要的辅助设施”。
我国第2规定“质量管理部门根据需要设置的检验、中药标本、留样观察以及其他各类实验室应与药品生产区分开。生物检定、微生物限度检定和放射性同位素检定要分室进行”。相比之下，不如WHO的规定明确。 3 称量区的设置
WHO 12 23条款提出“„„起始物料的称量区可以是仓储区或生产区的一部分”。我国企业在厂房设计中一般都把原辅料的称量区放在洁净区内，如果将称量区放置在仓储区内，需要另外设置洁净区和更衣间，但是避免了在生产区留存剩余的物料，同时仓储区的称量间还可以作为取样间使用。这样可使药品生产企业在厂房设计中增加选择的机会。
（五）设备
WHO在4 11及16 30中要求对自动化设备进行验证，我国缺乏相应的条款。
FDA在有关自动机器化电子设备的211 6款中规定“包括电子计算机或其他有关系统在内的自动化、机械或电子设备或其他类型设备，如性能正常，即可用于药品的生产、加工、包装和储存。该类设备应按指定的书面规程进行校验、检查或核查以确保其性能。设备校验和检查的书面记录应予保存”。换句话说，要对以上提到的这些电子自动化设备或计算机系统进行验证和校验。
CGMP又提出“应该对计算机或者相关的系统进行适当控制，确保在主生产和控制记录或者其他记录中的变更仅仅是由授权人员制定。从规程或者其他的记录或者数据的相关系统或者计算机中输出或者输入要进行精确性检查。输入和输出验证的程度和频率主要基于计算机或者相关系统的复杂性和可靠性。进入计算机或者相关系统的数据备份除非通过计算机或者其他的自动化程序删除，都应该进行保留，这些删除的数据是与实验室分析相关的。在这种案例中，计划的书面记录应该与适当的验证数据放在一起保存。应该保留硬拷贝或者其他系统，如复制、录像带或者压缩电影，保证备份的数据的完整准确性，不会被改动、不小心地删除或者丢失”。以上规定是为了确保电子自动化设备或计算机系统符合安全性要求。
电子自动化设备或计算机系统的验证在药品GMP认证中是一个比较新的课题，FDA制定了专门的指南。PIC/S也于2004年制定了电子自动化设备验证规范并向其成员国推荐，其篇幅超过了FDA的指南。
我国曾有过自动化验证条款，后取消了这一规定。随着企业使用先进进口设备的数量增多以及国内设备生产企业产品的升级换代，增加对这类设备的验证规定是非常必要的。
（六）物料
1 物料的定义和范围
WHO中物料的概念包括起始物料（原料和辅料）、包装材料、气体、溶剂、试剂和标示材料。FDA的物料包含了成分（活性物料和非活性物料）、过程中物料和药品包装材料及密封件（塞、盖等），我国在名词解释中物料的含义是原料、辅料、包装材料等。不同的药品GMP对物料的定义和范围上不尽一致。 2 物料采购与供应商审计
WHO、欧盟规定“起始物料的购买是非常重要的一个环节，必须由专门的对供应商了解非常全面的职员从事这种工作”。重视操作人员的经验，并强调供应商的选择。WHO、EU、FDA均强调供应商的选择对保证物料质量的重要性。WHO、欧盟建议在采购前对供应商考察
和与供应商充分讨论规格标准和投诉与拒收的程序。“起始原料只应购自批准的供应商，可能的话直接购自生产商„„建议„„在合同中包含投诉与拒收程序”。按照欧盟、FDA的规定，起始原料的供应商必须在药品注册资料中提供和批准，采购时必须从批准的供应商处购买。而FDA更多强调通过质量回顾，定期验证供应商的测试结果以确认供应商的可靠性，而“供应商以往质量史”是确定取样包装数量的一个参考依据。我国关于“药品生产所用物料应从符合规定的单位购进”，“药品生产所用的物料，应符合药品标准”，“质量管理部门应会同有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估”的规定不够详细。 3 物料管理的详细要求
WHO、欧盟、FDA均强调交货时的检查和要求详细检查的项目。均要求核对标签与物料的一致性。它们对物料标识的基本要求有3条：品名、代码（Code Number）和批号，标签类物料还需要条形码。代码的作用是区别名称相同，但质量标准或级别不同的物料，它是药品GMP防止差错的必要措施。 我国还没有这一关键要求的条款。
WHO、欧盟还规定“必要的话清洁包装并按规定的内容作好标识。如果需要在包装上贴其他标签，不能破坏原始信息”。我国没有详细的条款规定。 4 尾料管理
WHO14 29条款规定“拒收产品的再加工或回收应该是例外，即只有产品的质量没有受到影响，产品符合质量标准并依据规定的程序作了风险评价后，才是允许的。必须保存再加工或回收记录。再加工批必须使用新批号”。 我国没有对此作出规定。
（七）卫生
WHO在第十一章对人员卫生列出规定。大部分与我国药品GMP认证中掌握的尺度是一致的，只有11 4条款“应教育和鼓励所有人员主动向上司报告可能影响产品质量的任何不良情况（与厂房、设备或人员有关的各种情况）”的内容，我国没有类似的要求。 鼓励员工主动报告可能影响产品质量的任何不良情况对我们是一个新的理念，由于一些不良情况例如身体出现的疾病或不适只有员工本人才清楚，如果员工不报告而带病工作，就有可能对药品的质量带来风险。因此，应当在员工的卫生培训中要求员工在出现身体不适或其他情况时应主动向主管人员报告，这应形成一种自觉执行的制度。
（八）验证 1 验证总计划
我国没有验证总计划（VMP）的规定，而在欧盟和FDA的指南规范中验证总计划（VMP）是个非常重要的概念。WHO在4 1和4 2条款中规定“每一个药厂都应该确定需要做的确认和验证工作，以证明一些细节操作的关键步骤受控”，“公司关键的确认和验证项目应该在验证总计划中明确并形成文件”。欧盟则在GMP附件15中专门针对确认和验证制定了指南，其中详细地说明了验证总计划（VMP）应具备的内容。
虽然我国没有规定验证总计划（VMP），但在《药品GMP检查指南》第六部分5701条款中要求检查“企业是否有验证总计划，进行药品生产验证，是否根据验证对象建立验证小组，制订验证方案，并组织实施”。
在药品GMP认证的实施过程中，检查员会根据上述应检查的条款对企业提出要求，很多企业由于对验证总计划（VMP）的概念不理解，按照字面上的理解常把验证总计划（VMP）误解为验证实施的时间表，这与验证总计划（VMP）的内涵和理念有非常大的差别。但检查员遇到这种情况时，往往由于药品GMP没有具体规定什么是验证总计划（VMP）而只能认可企业制订的时间表。
验证是我国与国际药品GMP标准相比差距较大的环节，而验证总计划是验证的纲领性文件，必须引起足够关注。
2 工艺验证问题
WHO 4 10条款规定“在验证结果的基础上确定工艺和操作过程”，我国第5规定“产品的生产工艺„„应按照验证方案进行验证„„”。两种说法侧重点不同，前者将工艺和操作过程作为验证的结果，而后者把生产工艺作为验证的前提。
我国没有强调所有关键的工艺控制参数必须要通过验证来确定，而且必须要确定哪些工艺参数是影响产品质量的关键工艺控制参数，应当对此作出详细的规范要求。
由于理念上的差别和在药品GMP认证过程中对验证强调不足，我国药品生产企业在验证方面存在以下问题。
(1)为获得《药品GMP证书》，仅做一个产品的生产工艺验证，就认为整个生产线通过了验证，可以生产任何产品。实际上，即使都是同样的剂型，但不同产品的生产工艺控制参数可能是不同的，必须单独做生产工艺验证，必要时要根据产品调整工艺控制参数。
(2)把验证当作一种负担，没有把产品的工艺验证作为一个基础性工作，将验证资料作为企业的财富，存在伪造数据的现象。
(3)为了急于投产，在产品的中试或试生产过程中没有预先制订书面的验证方案，在确定工艺参数的过程中也没有留下任何书面记录，结果工艺参数的设置变得无据可查。例如一些原料药生产企业在编写欧美的注册文件时无法提供工艺验证资料。
(4)原料药厂及制剂厂的产品虽已注册，但按注册的工艺根本生产不出合格产品的事例屡见不鲜。原因之一是缺乏验证，另一原因是我国没有引入注册批准前药品GMP现场检查制度，注册与药品GMP缺乏必要的协作。
(5)很多企业的质量管理部门没有对工艺验证进行管理或形同虚设，生产部门可以随意改变工艺控制参数而不经过质量部门的批准，也没有制订验证方案，这种情况是企业组织机构不完善的表现。
3 保持持续的验证状态
WHO 4 5条款规定“确认和验证不应该被视为一次性的工作。在实施第一次验证和年度回顾的基础上，应该有新的实施中的验证方案”，4 6条款规定“在公司的相关文件中，如质量手册或验证总计划，应该有‘保持持续的验证状态’的承诺”。
在药品GMP中提出保持持续的验证状态并不是要求企业必须做什么工作，而是要求企业的质量负责人树立一种理念。所谓保持持续的验证状态就是要求企业的关键的质量负责人对所有可能影响产品质量的关键因素都做到心中有数，除了要定期进行产品质量回顾之外，要关注任何生产中出现的偏差和倾向，如果对任何控制因素感到没有把握，就应当进行再验证，以保证每个影响因素都处于被验证的状态。
欧盟5 24条款规定“为了保证依据工艺和程序能达到预期的结果，必须实施阶段性的再验证”。在新补充的1 5条款中规定在进行产品质量回顾后，“制造商和上市许可证持有人应对此回顾结果作出评估，有问题时应估价是否应采取改进措施或应当做再验证”。这些要求都与保持持续的验证状态的理念是一致的。
药品GMP与国际接轨不仅是硬件设施的接轨和一些形式性管理文件的接轨，重要的是质量保证理念的接轨，这对药品生产企业的领导人和质量负责人尤为重要。 4 清洁验证
按照WHO的解释，在清洁认证中不仅要考虑产品本身的残留情况，还要关注产品可能的降解产物的残留情况。我国只规定：“药品生产过程的验证内容必须包括：„„设备清洗„„”
为了避免交叉污染，在多种药品共用一台生产设备时清洁验证尤为重要。我国药品生产企业在此方面存在问题有以下两个方面。
（1）通常仅选择一种难清洗的产品做验证，对其他产品经过同样的清洁程序后的残留情况不再进行考察，但一个产品的清洁验证结果并不能完全代替其他产品经过同样程序实施设备清洁后也可以达到同样的效果。
（2）缺少对残留物可靠的分析方法，由于分析方法通常没有经过验证，对方法的最低检测限、线性度等没有经过验证，导致残留物的清洗验证结果不可靠。
（九）文件 1 必要文件
WHO对文件作了很详细的说明，它用必要文件来涵盖如下内容：①标签；②质量标准及检验方法；③原料和包装材料的质量标准；④中间产品和待包装产品的质量标准；⑤成品的质量标准；⑥工艺规程；⑦包装作业指令；⑧批生产记录；⑨批包装记录；⑩标准操作规程(SOPs)和记录。
WHO将标签列为文件内容之一，说明标签管理在药品生产中的至关重要性，它必须是有专人起草、复核和经过批准且有版本、编号的特殊文件。我国对标签管理的规定没有提到这一高度，标签的可追溯性比较差，无记录可查的情况并不少见。 我国对文件的分类及界定不够明确，WHO的必要文件可供我国借鉴。 2 文件与注册资料的一致性
药品质量标准、检验操作规程、生产工艺规程都是药品注册资料的组成部分。在这些注册资料得到批准后，就应当成为确定生产工艺控制参数和质量控制标准的主要依据。WHO 15 2条款规定“应精心地设计、制订、审查和发放文件，其内容应与生产许可证、产品注册证的相关部分保持一致”。我国没有对此作出规定。
经过药品评审部门审查批准的注册资料是企业药品生产的工艺依据和质量控制应达到的最低目标。如果企业违反了注册资料中所描述的工艺规程、质量标准和检验操作规程，就应当向药品主管部门提出相应的变更申请，得到批准后才能实施。
根据质量管理文件与药品注册文件相一致的规定，在药品GMP现场检查中，检查员不仅要考察企业是否按照药品GMP的规定制订了全部必要的质量管理文件，还应当考察这些文件的内容是否与产品注册资料一致。目前我国大部分检查员都是按照这样的要求执行的。但是，由于
没有明确提出这一原则，有些企业对遵守注册文件批准的药品标准的意识不够强，违规的情况时有发生。
欧盟管理当局要求药品生产企业严格遵守得到批准的药品上市注册资料，不得违背。活性原料（API）的供应商、质量标准、生产工艺和生产规模的变化，甚至活性原料（API）生产的原料供应商变化，都要求使用活性原料（API）的制剂生产商向药品注册管理部门提出变更申请。
欧盟仅与活性原料（API）和赋形剂相关联的变更申请种类就有20多种。与欧盟相比，我国的药品注册管理方式和严格程度有很大差别。药品GMP的国际接轨与注册的接轨需要相互联系。
3 对记录即时性和保留时间的规定
WHO 15 款和欧盟4 款都规定“做的每一件事都应在执行时完成记录，通过这种方式所有与药品生产相关的有意义的活动都是可以追踪的。这些记录应当至少保留到药品有效期后一年”。我国没有对记录的即时性提出规定，在记录的保留时间上仅对批生产记录和销售记录提出了类似的规定，实际上还应当包含物料采购和储存记录、检验记录、环境监测记录等，这些资料都应当保留以便在出现问题时可以追溯原因。
鉴于国内药品生产企业可能存在伪造记录的情况，从验证记录、批生产记录、检验报告到销售记录都可能有造假的情况。甚至为通过药品GMP认证，可能伪造全部的操作记录。更有一些原料药生产企业在编制原料药出口的技术资料时，也有伪造数据和资料的情况。为了杜绝以上行为，应强调记录的即时性，同时加大对造假的惩治力度，并配套制订一些管理制度，例如受权人制度和诚信制度等，以改变这种局面。 4 电子记录
电子记录是与自动化设备和计算机系统相关联的，WHO GMP 15 9条款提出“可使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料（和用于储存的记录）。应有产品工艺规程以及与所用系统有关的标准操作规程，记录的准确性应经过核对。如果使用电子方法处理文件系统，只有受权人员方可通过计算机输入或更改数据，修改和删除情况应予记录。应使用密码或其他方式来他人登录数据系统。关键数据输入后，应由他人进行复核。用电子方法储存的批记录，应备份到磁带或缩微胶卷或打印纸或其他媒介中以保证记录的安全性。但特别重要的是，数据资料在保存期间应便于调阅”。
我国没有对电子记录以及相关的问题如电子签名、系统安全性和是否便于调阅的问题等作出规
定。实际上，一些国际公司在我国投资建立的药品生产企业，以及很多国内药品生产企业，在自动化设备和计算机系统的应用已经比较普遍。对于检查员来说既不能由于没有规范而电子记录的应用，又由于缺少规范而无法对企业提出具体的要求，这种尴尬的局面增加了由于电子记录缺少规范而对药品的质量保证产生风险的可能性。
（十）生产管理 1 偏差的处理
WHO 16 20条款和欧盟5 39条款规定“任何与理论产量（收率）的重大偏差都必须记录和调查”；WHO 16 33条款和欧盟5 5条款规定“在包装过程中如有意外事件发生，只有经过特殊检查、调查和被受权人的批准后，产品才能重新使用。此操作需要有详细记录”；WHO 16 34条款和欧盟5 56条款又规定“如果在复核待包装产品和印刷包材的数量以及产品的单位数量出现了重大的或不寻常的偏差时，放行前必须进行调查并给出一个令人满意的说明。同时详细记录全过程”。以上规定从操作、生产产量、包装过程分别强调发现偏差必须进行调查和记录。
我国第67条规定“每批产品应按产量和数量的物料平衡进行检查。如有显著差异，必须查明原因，在得出合理解释，确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理”的条款过于原则。 此外，我国对偏差调查的要求不充分。按照国际管理的要求，在出现重要偏差时生产部门应及时通知质量管理部门，由质量管理部组织进行调查，调查必须记录并起草相关的调查报告，在查明原因并评估了风险之后才能决定是否放行相关批次的药品。我国药品生产企业大部分缺少这种偏差管理机制。对偏差的报告、调查、记录等程序重视程度普遍不足。
欧盟、FDA的药品GMP检查员检查我国的药品生产企业时，对偏差的处理程序非常重视。因为对于动态的检查来说，最容易看出企业管理问题的就是偏差或不合格产品的调查。当国外检查员要求企业提供偏差的处理记录而企业无法提供时，他们通常会认为一个有多年生产历史的产品没有出现过任何偏差是不可能的，没有偏差调查记录意味着企业的管理不善或者有意隐瞒。
2 生产中异常情况的处理
WHO GMP16 3条款规定“应尽可能避免出现偏离作业指令或规程的偏差。如出现偏差，应按经过批准的规程来处理。偏差应由指定人员签字书面批准，质量控制部门应参与其中”。我国缺乏类似的规定。
从GMP观点来看，如果因某种特殊原因必须对生产工艺或某种程序作出临时的改变时，只要变更不造成产品质量的风险，可以通过一个严格的审批程序予以批准，但须详细记录。
（十一）质量管理 1 分析方法的验证
各药品GMP均规定建立并且遵守分析方法的书面程序，WHO和欧盟都规定要对分析方法进行验证，FDA也明确指出要考察分析方法的准确性、敏感性、特异性及重现性。
ICH Q2A和Q2B对分析方法的验证制订了详细的方法，具体论述了各种分析方法应验证哪些指标和分析方法验证的方法学问题。 我国没有提出对分析方法验证的要求。 2 取样程序
欧盟在附件8《起始物料和包装材料的取样》中对取样程序制订了更加详细的操作规范。相比之下，我国在取样程序方面与国际标准有很大差距。
取样程序也是国外GMP检查员主要关注的方面，因为取样过程中如果操作不规范，一方面会造成取样不具备代表性，进而影响分析检验结果的可信度；另一方面取样有可能对物料产生污染，对药品质量构成威胁。具体情况见表3。
表3各主要GMP取样程序要求对比项目WHO欧盟美国日本中国代表性取样应有代表性样品能够代表取样的物料或者产品批次具有代表性且进行适当论证——取样规程
详细规定—进行了详细的规定———取样设备保持清洁且与其他实验设备分开存放在规程中规定了“取样设备清洁及存放说明”必要时使用无菌设备——样品容器 标签进行了详细规定有详细的规定—— 3 留样要求
与取样程序相似，对留样的要求我国也存在很大差距，对留样量、样品保留时间、保存条件这三个方面，我国都没有作出详细规定。具体情况见表4。
表4各主要GMP留样要求对比项目WHO欧盟美国日本中国留样量必须满足两次复检的全项检验量至少能够进行全面的复检至少质量标准所需测试两倍的量所规定检验中必须数量的两倍以上的数量—保留时间成品留样到有效期后一年；如稳定性允许，物料至少保留两年与WHO相同分别对原料药、放射性药品原料药及OTC药品的原料药进行了详细的规定产品同WHO，
原料未做规定—保存条件最终包装（包装特别大时可以考虑较小的保存容器）按照建议的条件储存—在适当的保存条件下— 4 实验室管理
样品的检验是药品放行的重要依据，实验室出具的数据是否准确反应样品的质量，涉及操作人员是否规范操作等各方面的因素，因此，在实验室的管理上也应当实施全面质量管理，确保实验室能出具准确的实验数据，企业实验室管理的规范化、科学化及标准化是实验室出具准确数据的保证。
WHO、欧盟、FDA对于检验管理的要求规定得较明确，如标准品、对照品、检验仪器的校验、检验记录及报告书填写及内容、试剂试液的配制、检验的偏差处理等都作了较详细的规定。
我国对检验管理的内容过少，对于试剂、标准品、对照品、标本、剧毒品、培养基及菌种的管理、检验规程及数据处理没有作详细的规定；企业对检验的偏差往往没有严格的调查。 此外，欧盟第四章4 款规定：“应该在每项措施执行的同时进行记录，按照这样的方式，所有重要的关于药品生产的措施都能够追踪。记录至少要保留到成品有效期后一年。”此规定能够个别企业伪造检验记录或生产记录的行为，我国可以制订比欧盟更加严格的管理措施以杜绝伪造检验记录的行为。 5 稳定性实验的应用范围
WHO 17 23条款规定“质量控制部门应该评价成品质量和稳定性；必要时，也应评价原料和中间产品的质量和稳定性”。
我国第75条规定质量管理部门“评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料储存期、药品有效期提供数据”。把原料、中间产品的稳定性考察放在成品之前，没有强调为什么和由谁来进行原料和中间产品的考察，容易引起企业在概念上产生误解。
作为制剂的生产企业，首先应当对其产品的稳定性进行考察，而原辅料的稳定性应当由原辅料的生产企业进行考察，只有对原辅料的质量有疑问时制剂生产企业才需要对留样进行检测，考察其稳定性。
中间产品的稳定性实验实际上是为了考察在工艺过程中出现的中间产品是否足够稳定以保证不会在加工过程中出现质量改变，因此属于工艺验证的范畴，一般不需要做长时间的稳定性考察，而且在确定工艺参数时就应当完成。因此，中间产品的稳定性一般不需要强调，只有在某些情况，如将中间产品保留进行再加工时，其稳定性的考察才成为必要。
6 稳定性实验留样规则
WHO 17 26条款规定“生产工艺、生产设备和包装材料发生重大变化时，经过试验确定产品的稳定性后方可决定产品是否可以上市”。对上述重大变化的情况提出了稳定性留样的规定，欧盟执委会企业局2003年12月15日补充起草的欧盟1 5条款中规定“当工艺有明显改变或作出工艺的再验证时，应抽取一至两个批次做稳定性实验。任何情况下，每个产品每年应抽取一批做稳定性实验。如果一个产品每年生产少于一个批次，那么每个批次的产品都要留样做稳定性实验”。
我国没有对稳定性实验的留样规则提出要求。目前国内某些药品生产企业虽也在遵循类似的规则，但由于缺少规范，不清楚在哪些情况下需要进行产品的稳定性考察。
（十二）委托生产与委托检验
WHO和欧盟GMP的第7章内容为委托生产和委托检验，详细提出了委托生产与委托检验的要求，WHO7 1条款规定“为避免误解而造成产品、工作或检验质量问题，委托生产或检验的内容必须正确无误地予以明确、经双方同意并严格予以监控”。7 2条款规定“委托生产与检验的所有协议(包括在技术或其他方面所作的变更)均应符合该产品注册资料的要求”。7 5条款规定“委托方负责评估受托方是否具有足够的能力承接被委托的生产和检验并确保其严格按照GMP原则执行”。7 6条款规定“委托方应向受托方提供所有必要的资料，以便受托方能够按产品注册证和其他法定要求准确无误地执行合同。委托方应让受托方充分了解与产品、工作或检验有关的并可能危害受托方厂房、设备、人员及其他物料或其他产品的有关问题”。7 款对受托方提出了必须具备足够的厂房、设备、知识和经验以及称职的工作人员的要求，以能充分执行委托方所委托的工作。 我国没有这方面的规定。
（十三）销售、产品投诉与召回 1 药品的不良反应报告
我国第12章为不良反应报告和投诉，而在WHO、欧盟和FDA的条款中没有提到不良反应报告的提法。
药品不良反应是投诉的一种类型，企业对其产品不良反应投诉通常由销售部门获得，此时销售部门应当及时报告质量管理部和医学部门，质量管理部门应负责鉴别不良反应是不是由于产品
的质量问题引起的，如果与产品质量相关，就应当按照质量投诉进行调查，追溯质量问题出现的原因；而医学部门负责甄别不良反应是否由于药物所引起，如果确认是药物引起的应及时报告国家的药品不良反应中心。
我国卫生部及国家食品药品监督管理局2004年3月4日发布的第7号令《药品不良反应报告和监测管理办法》第二条“国家实行药品不良反应报告制度”要求“药品生产企业、药品经营企业、医疗卫生机构应按规定报告所发现的药品不良反应”。因此，应根据我国具体情况对待这一差异。 2 投诉的处理
我国第81条规定“对用户的药品质量投诉和药品不良反应应详细记录和调查处理„„”，第82条规定“药品生产出现重大质量问题时，应及时向当地药品监督管理部门报告”。对质量投诉如何开展调查和应采取何种措施没有做更详细的规定。
WHO 5 6条款规定“如果发现或怀疑产品缺陷是发生在一个批内，应考虑是否需要检查其他批次以确定其被影响的可能性。特别是，如果某个批次中含有缺陷批的返工品，必须对该批次进行调查”。在第17章质量控制17 21条款中还规定“应检查生产和控制记录，如发现不符合既定要求，应进行彻底的调查；必要时调查应一直延伸到有关的相同产品的其他批次或其他不同的产品。调查情况应有书面记录，包括调查结论及纠偏措施”。以上规定是投诉和质量问题调查的规范做法，其中的考虑非常细致，都强调了调查不应局限在被投诉或出现质量问题的批次或产品，还应牵连到所有相关的批次和其他使用了共同原料、设备或环境的产品。欧盟也有与WHO相似的规定。
3 召回制度和快速反应体系
我国与WHO都要求企业要有书面的产品回收程序。但WHO和欧盟都把快速反应机制作为产品召回的一个原则，规定“必须有一个体系能快速有效的从市场上召回已知或怀疑有质量问题的产品”。我国对此强调不足。
（十四）自检和质量审核 1 自检的范围
我国只要求企业定期按照GMP的一般要求进行自检，没有把自检与质量问题的出现联系起来。WHO、欧盟和FDA都要求如果产品的质量缺陷、产品召回和不合格情况重复出现时，应进行自检。并且要求自检的频率最好每年至少一次。
2 产品质量回顾
欧盟于2003年底补充颁布了1 5条款，其中对产品质量回顾作出了详细的规定：“应定期地对药品质量进行回顾，以考察工艺的一致性并对任何趋势作出说明。这种回顾通常一年进行一次，并形成相应的文件，至少应包括如下方面：
(1)产品所用原料的回顾，特别是针对新来源的原料； (2)关键过程控制和最终产品检测结果的回顾； (3)所有不合格批次的回顾；
(4)所有关键偏差或背离规程及相关调查的回顾； (5)所有工艺或分析方法变化的回顾；
(6)上市许可变更的提交/批准/拒绝的回顾，包括那些第三国文件； (7)稳定性监督方案的结果的回顾；
(8)所有质量相关退货、投诉和召回的回顾，包括只用于出口的产品； (9)以前制订的适当改进措施的回顾；
(10)对于新的上市许可，应回顾相关的上市后承诺； (11)验证程序清单及其再验证的日期； (12)合格仪器设备的清单及其再校准的日期。
制造商和上市许可证持有人应对此回顾结果作出评估，有问题时应估价是否应采取改进措施或应当做再验证。采取措施的理由应当写入文件。批准的改进措施应及时有效地完成。质量回顾可以按照产品类型分类整理，如固体剂型、液体剂型、无菌产品等。” 我国没有如此详细的具体规定。 3 质量审计
质量审计是企业自检的一种补充。WHO定义的质量审计是由第三方的咨询公司或专家对企业遵循药品GMP的情况进行的审计，并向委托方提供审计报告。第三方的质量审计比自检更具有性和公正性，不会受到利益的干扰。无论对于企业的投资方还是药品监督部门来说，第三方的质量审计都是值得推荐的一种方式。 四、药品GMP附录对比分析
药品的类别多种多样，工艺特点各不相同，然而，不管生产什么品种，都必须遵循一些共性的要求，这就是欧盟药品GMP的基本要求（Basic Requirements），或WHO的基本原则（Main Principles）。
欧盟、FDA和WHO都是在基本要求的基础上，根据不同类别药品的特点和生产工艺制定了专门的指南。它们与药品GMP的基本要求一起，形成药品GMP的完整体系。
欧盟GMP是在基本要求的基础上，制定发布了19个附件，其中有11个附件是不同类型药品的规范文件，包括： 附件1：无菌制剂 附件2：生物药品 附件3：放射性药物 附件4：非免疫学兽药 附件5：免疫学兽药 附件6：医用气体 附件7：植物药
附件9：液剂、乳剂及膏剂 附件10：压力气雾剂和吸入剂 附件14：血液和血液制品 附件18：原料药
欧盟GMP体系中把相关操作规范也以附件的形式发布，作为药品GMP的补充，如： 附件8：起始物料和包装材料的取样 附件11：计算机系统
附件12：药品生产中离子射线的应用 附件13：研究性药品 附件15：确认与验证 附件16：QP的审核和批放行 附件17：参数放行 附件19：参照样品和留样
美国CGMP的基本要求以法律的形式公布于《联邦法典》（Code of Federal Regulation）中，《联邦法典》共有9卷，第21大类为药品及食品，其200~299为原料药及CGMPs；300~499为临床研究的新药、新药和简化新药；600为生物制品；606为血液及血液成分等，均属强制执行范围。与欧盟GMP不同之处在于FDA制定CGMP指南。CGMP指南不具备欧盟GMP附件那样的法定地位，然而，国会授权FDA制定CGMP指南，指南体现FDA对某一专题最
新的观点，体现与时俱进的管理要求，CGMP指南在客观上即是GMP的执行标准。 我国药品GMP附录收载了无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性药品、中药制剂、中药饮片、医用氧8种类型，但附录的结构不够合理、篇幅过短。国际药品GMP中尚无非无菌药品的附件或指南。
以下选择无菌药品、原料药和中药制剂对比分析，以探索我国GMP附录改进的努力方向。
（一）无菌药品
美国FDA无菌药品GMP指南文本篇幅很大，它用《人用药厂品生产企业及兽药厂上报灭菌验证文件指南》和《以无菌工艺生产无菌药品的CGMP指南》这两个文件来阐述可灭菌无菌药品及不可灭菌无菌产品的详细要求，译文达7万多字。
欧盟和WHO用一个文件来阐述对无菌药品的GMP要求，译文约1 3万字，文件的框架结构和条款几无差别，但WHO适当放宽了指标，以使指南更加具备广泛的适用性。 我国无菌药品附录不足1500字，约为WHO同类文件的10%。 1 洁净区的划分
为方便比较，将欧盟无菌药品GMP（2003）标准与WHO GMP 2002的无菌药品GMP指南列表，详见表5。
表5WHO GMP对洁净区的分类
WHO无菌药品生产的洁净区一般可分为4个级别。
A级区：高风险作业局部区域，如：灌装区、作各种无菌连接的区域。通常用层流作业系统来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区应均匀送风，风速为0 45±20％m/s（指导值）。 B级区：指无菌配制和灌装A级区所处的背景环境。
C、D级区：指无菌药品生产中重要程度较次要工序的洁净区。
为了达到B、C、D级区的要求，换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。每一洁净室换气次数不低于20次/小时，通常应使用合适的高效过滤器并有良好的气流方式。
从表5至表9看，WHO与欧盟均将洁净级别划分为A、B、C、D四级，可以认为两者对微粒控制的标准相同。WHO的标准于1992年实施。
FDA的现行标准与欧盟相同，欧、美要求严于WHO的关键点是要求对A级区的空气粒子进行连续测定，并建议对B级区也连续进行测定。
表6欧盟GMP对洁净区的分类（微粒）状态静态（b）动态（b）级别尘粒最大允许数/m3（a）≥0 5 m（d）≥5 m≥0 5 m（d）≥5 mA35001（e）35001（e）B（c）35001（e）3500002000C（c）3500002000350000020000D（c）350000020000不作规定（f）不作规定（f）说明：（a）指根据光散注悬浮粒子测试法，在指定点测得等于或大于粒径标准空气微粒的浓度。应对A级区的空气粒子进行连续测定，并建议对B级区也连续进行测定。A级区和B级区空气总的采样量不得少于1米3，C级区最好也能达到此标准。
（b）生产操作全部结束，操作人员撤离现场并经15～20分钟（指南值）自净后，洁净区的粒子应能达到表中的“静态”标准。药品或敞口容器直接暴露环境微粒测试结果，应达到表中A级的标准。灌装时，产品本身产生的粒子或微小液珠会使灌装点测试结果并不始终符合标准，这种状况是可以接受的。
（c）为了达到B、C、D级区的要求，空气换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员数决定。空调净化系统应当配有适当的过滤器，如：A、B和C级区应采用高效（HEPA）过滤器。
（d）指南中“静态”及“动态”条件下尘粒最大允许数基本上对应于与EN/ISO 144-10 5 m的洁净级别。
（e）这些区域应完全没有大于或等于5 m的粒子，由于无法从统计意义上证明不存在任何粒子，因此将标准设成1/米3。在洁净区验证（确认）时，应达到规定的标准。
（f）须根据生产操作的性质来决定洁净区的要求和限度。欧盟与WHO洁净区划分的标准中，均有静态及动态要求，前者保证后者。表7WHO GMP有关微生物污染的控制限度级别空气样 CFU/m3沉降碟( 90mm) CFU/4小时c接触碟( 55mm) CFU/碟5指手套
CFU/手套A＜3＜3＜3＜3B10555C1005025—D20010050—表8欧盟各洁净区微生物监控的动态参考标准级别微生物污染限度参考标准(a)空气样 cfu/m3沉降碟( 90mm) cfu/4小时(b)接触碟( 55mm) cfu/碟5指手套
Cfu/手套A＜1＜1＜1＜1B10555C1005025—D20010050—表9我国洁净室（区）空气洁净度级别表洁净度级别尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数≥0 5mm≥5mm浮游菌/立方米
沉降菌/皿100级350005110000级35000020001003100000级35000002000050010300000级1050000060000100015
从微生物控制标准看，欧盟要求比WHO的严格。在A区<1的要求，就是不检出微生物，做到事实上的无菌；WHO则要求<3。欧盟标准没将微生物指标定为零，这是因为设定为零以后，标准就变得绝对化了，无法用试验来证明。
我国没有界定无菌控制区和非无菌控制区，取消了换气次数、气流组织等要求，降低了高风险的无菌关键操作要求。
2 洁净标准对平面布局的影响
1 对无菌制造企业的影响（Sterile Products Processed by Aseptic Processing）
WHO对无菌控制区（100级区域）实施B+A的标准，即关键操作如灌装，须在无菌控制区百级（B区）的大环境内的（A区）局部单向流条件下进行，B区应有完全的物料及人流通道。只有带菌操作的配液可在非无菌控制下的C级区内进行。要求无菌制造工艺必须满足以下14个条件：①小瓶或安瓿须经干热灭菌进入无菌灌装间。②药液经除菌过滤进入无菌制造间/区。③如轧盖设在1万级无菌区，则铝盖应当灭菌，轧盖间对灌装间或工艺走廊应呈负压。④无菌室内用的小车必须消毒，如小车、周转盒/箱，经物料缓冲出该区经过清洁后再进入无菌制造区时，应消毒或灭菌；如采用传送带形式，则应分段设置传送带，在非无菌制造一侧的传送带，应定期清洁、消毒，在无菌制造区内的部分须定期消毒；除菌过滤用过滤器应使用串联方式（2只过滤器串接），确保除菌过滤安全。⑤无菌制造间的空气质量（动态指标）、关键设备表面微生物污染情况、人员手、工作服的卫生状态须每批监控；监控情况要求进入批档案，作为质量部门评估产品无菌状态的重要依据。⑥每年须进行再验证，通过培养基灌装的方式确认无菌保证的条件（包括人员）。⑦无菌制造区不应设置水池及地漏。⑧更衣室、物料缓冲间通常设连锁或报警装置，防止污染空气倒灌。⑨关键操作间设压差表，规定压差范围，正常生产时，超过压差范围或气流方向发生变化即作偏差论处，须调查处理。⑩操作人员进入，须穿无菌衣（灭菌的防静电服）、无菌鞋、无菌手套及无菌口罩，严格遵循无菌区进入的书面规程。所用消毒酒精必须除菌过滤。所用的清洁工具必须经清洁、消毒或灭菌，无菌制造区清场和清洁完成后，应立即将所用的清洁用具从无菌区取出。换言之，与其他低级别的洁具间不同，在无菌制造间/区只保留干燥、已灭菌的清洁工具或必要的消毒剂，不允许保留湿的清洁用具。所用容器、工器具、过滤器均须灭菌或消毒。如用胶塞，则胶塞必须灭菌。我国无菌药品生产车间的平面布置，如采用WHO的B+A的标准，相当一部分无菌原料药、粉针剂、冻
干粉针剂、生物制品和血液制品等的生产企业将需重新进行改造。
2 对可灭菌小容量注射剂及大容量注射剂车间平面布置的影响
按WHO的标准，可灭菌小容量注射剂或大容量注射剂的配液均可在C区进行，但灌装需局部保护，即灌装应在单向流（A区）进行。
我国取消了小容量注射剂（SVP）的单向流保护，对许多流通蒸汽灭菌的产品来说，会带来安全的风险，这种设置在国际上也不被认可，但这一般不会涉及车间的平面布置问题。
大容量注射剂的天然胶塞已强制淘汰，人员进入单向流操作干扰无菌环境的问题基本可以解决，普通输液瓶生产的单向流保护条件已趋成熟。因此，采用WHO的标准，对大容量注射剂平面布置的影响不大。 3 环境监测
在微生物控制指标上，我国将WHO（B）的静态标准，作为100级的标准，沉降碟暴露时间规定为半小时，而国际上公认的标准是4小时。我国目前执行静态标准，WHO要求动态控制，因此大体说来，我国的百级比国际标准差1~2数量级别。
人员是药品生产微生物污染最大的污染源，洁净区监控不实行动态监测，与GMP最大限度地降低污染的基本要求相违背，国际上不能接受。此外，我国只进行沉降菌的监测，不监测浮游菌，在这方面也需提高。
4 无菌操作区洁净环境的保持
WHO《无菌药品生产质量管理规范》9 10、9 11条中规定：“应证明气流方式不会导致污染风险，如：确保产生微粒的人、操作或者机器的微粒，不会传到产品有较高危险度的区域中去。应设置送风故障报警系统。”我国没有相关的规定，对于无菌设施只提出了对洁净级别、使用的容器、管路、过滤器等的材质要求。
另外WHO《无菌药品生产质量管理规范》9 12条中还规定“应考虑使用物理屏障人员进入关键灌封区域，如A级灌封区”。对于无菌制剂的灌封区应严格控制人员的进入，防止因人员的操作引起对产品污染的风险。我国没有相关条款规定，大容量注射剂（LVP）及小容量注射剂（SVP）生产企业无单向流是较普遍现象。 5 空气高效过滤器（HEPA）的检测
WHO要求对于HEPA的检测使用DOP或聚a-烯烃（PAO）方法进行检查，检查频次为2次/年。我国没有相关要求，目前企业普遍使用的是简易扫描法，此种方法缺乏挑战性。 6 容器的密封
WHO《无菌药品生产质量管理规范》11 1条规定“药品容器的密封方式应通过验证”，我国没有相关的条款要求，这一点对于无菌药品非常重要，包装容器的密封良好性直接影响产品的无菌特性。如产品容器的密封性存在问题，那么，经验证的灭菌柜根本不可能保证投放市场产品的无菌特性。 7 清洁剂与消毒剂
WHO《无菌药品生产质量管理规范》3 2条中规定“A级区B级区的消毒剂和清洁剂在使用前应灭菌”，“紫外线杀菌不能替代化学消毒剂”。我国没有这方面的规定。 8 无菌制造过程控制
WHO规定“内包装材料、容器和设备最终清洁后的处理方式应确保避免二次污染；应监控产品灭菌前/除菌过滤前的微生物污染水平。应考虑所采用灭菌方法的功效和热原的风险，确定产品灭菌前污染的控制标准；当水溶液贮存于密闭容器时，容器的通气口应予保护，如使用疏水性除菌空气过滤器除菌”。
我国没有相关条款要求，企业在实际生产过程中普遍没有对灭菌前/除菌过滤前考察产品的污染情况，没有制定污染的控制标准，这将给产品灭菌和热源的控制带来风险。 9 除菌过滤
WHO《无菌药品生产质量管理规范》7 7、7 款中要求关键气体过滤器或呼吸过滤器在使用后应确认其完好性。我国由于没有相关条款的要求，企业在生产过程中对空气过滤器的完好性不作检查，如果药液除菌过滤后储罐的空气过滤器损坏，微生物可能通过损坏的过滤器进入无菌系统，给非最终灭菌的无菌产品带来污染的风险。 10 灭菌
WHO《无菌药品生产质量管理规范》6 1中规定：“可能条件下，采用最终容器中进行热力灭菌的方法是无菌药品首选的灭菌法。生物指示剂仅可作为灭菌过程监控的附加手段。应按供货商的要求保存和使用生物指示剂。应通过阳性对照试验确认生物指示剂的质量。” 中国药典（2005版）有相应要求，但药品GMP的条款无明确规定，可在修订规范GMP时统一考虑。
（二）原料药
1 国际原料药GMP发展历程
20世纪80年始，美国FDA开始强化对原料药生产企业的GMP检查，按照美国联邦
法规的第501节(a)(2)(B)，所有原料药（API）都应当按照CGMP进行生产、加工和包装，但实际上CGMP法规(21 CFR 210、211)主要适用于制剂产品。与我国当前GMP规范相似，CGMP的许多原则适用于原料药的生产，如人员的资格和培训、建立书面的质量控制文件和记录体系、过程中和最终产品的检测标准、工艺验证、最终产品的稳定性考察等。
随着现场检查过程中对原料药生产特点理解的加深，人们逐步认识到原料药的生产工艺与制剂生产存在以下差别。
（1）原料药的生产通常为化学过程，而制剂的生产通常为物理过程。
（2）原料药通常涉及纯化过程，并以纯度为标准，微量的杂质可能会引起严重的毒性反应，因而强调工艺中对杂质的控制，而制剂的生产则通常为混合和分散的过程，原料本身通常不会产生新的杂质，因而强调混合或分散的均一性和对污染的控制。
（3）原料药生产的起始物质是化工产品，通常没有药用标准，而制剂生产所用的原料药、赋形剂和溶剂都具有药用标准。
（4）原料药的质量未达到标准时，可以通过返工和再加工工艺补救，而制剂通常不能。 （5）原料药生产中的溶剂可以回收再利用，而制剂生产通常不会有也不允许有这样的工艺。 以上差别使得以药品剂型生产为参照起草的GMP无法适应原料药的生产，因此FDA在1991年9月为原料药的生产单独起草了《GMP指南》（Guide to Inspections of Bulk Pharmaceutical Chemicals）并在1994年5月做了修订。这份指南中提到了杂质控制和建立杂质控制标准（Impurity Profile）。
此后，FDA在1996年9月公布了新的《原料药GMP指南（讨论稿）》，1998年3月开始实施。这一文件要求在起始原料投入之后的所有工艺步骤都要遵循CGMP，并要求对所有可能影响到最终产品纯度的关键工艺进行验证。
药品检查条约（PIC）于1987年6月发布了《原料药GMP指南》（Guideline for the Manufacture of Active Pharmaceutical Ingredients）。
在主要来自欧美的相关指南文件的基础上，ICH制定了原料药GMP指南，作为质量部分的一个主要的专题（ICH Q7A，以下简称Q7A），得到国际社会普遍的执行，主要表现为以下几个方面：
(1)2001年7月，欧盟将其作为GMP的附录18正式发布；
(2)2001年9月25日在美国生效（见联邦法规《Volume 66, No 186》）； (3)2001年11月2日在日本生效；
(4)2001年4月在澳大利亚生效；
(5)2001年8月PIC/S决定将此文件作为其27个成员国的指南规范。
中国在国际原料药市场中起到越来越重要的作用，是世界第二大原料药生产国，但在Q7A成为国际公认的原料药生产GMP准则之后，我国附录原料药部分却只有短短1不足1000字内容，已远远落后于原料药生产监督管理的要求。 2 ICH Q7A的适用范围
Q7A在第一部分严格地限定了文件的适用范围：
适用于无菌原料药在灭菌前的步骤，不包括无菌原料药的消毒和灭菌工艺，无菌原料药生产的灭菌工艺按照各国有关无菌工艺的GMP执行。
从药品GMP适用的原料药来源和类型上看，它既包括化学合成、提取、细胞培养/发酵或通过这些工艺的组合而得到的原料药，也包括动植物提取物和基因工程发酵获得的生物原料药，但不包括疫苗、完整细胞、全血和血浆、全血和血浆的衍生物（血浆成分）和基因治疗的原料药。 针对不同类型品种的生产工艺，文件规定了需要GMP管理的工艺范围，例如对于化学合成的原料药来说，文件对反应“起始物质”作出严格的定义，要求在起始物质加入到反应过程之后的一切合成步骤都要进行GMP管理；而对于经典发酵生产的原料药来说，从细胞开始进行发酵之后就应当实施GMP管理。该指南文件特别强调指出：随着工艺过程的后移，GMP管理要求越来越严。详见表10。
我国第二条规定“本规范„„适用于药品制剂生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序”。但对哪些工序属于关键工序没有作出规定，在原料药附录中着重对精制、干燥、包装工艺的生产环境提出了要求。
我国第十条规定“原料药的生产记录应具有可追踪性，其批生产记录至少从粗品的精制工序开始”，对原料药粗品的生成过程没有明确要求，只限于粗品的“精制、干燥和包装”概念。 表10ICH Q7A在原料药生产中的应用范围生产类型适用的生产中工艺步骤（黑体字）化学品的生产原料药起始物料的生产加工原料药起始物料的工序中间体的生产分离和精制物理加工和包装从动物源得到的原料药脏器、分泌物或组织的收集切割、混合和/或初步加工加工原料药起始物料的工序分离和精制物理加工和包装从植物源得到的原料药植物的收集切割和初步提取加工原料药起始物料的工序分离和精制物理加工和包装草药提取用作原料药植物的收集切割和初步提取进一步提取物理加工和包装由粉碎的或粉状药草组成的原料药植物的收集和/或培养和收获切割/粉碎物理加工和包装生物技术发酵/细胞培养主细胞库和工作细胞库的建立
工作细胞库的维护细胞培养和/或发酵分离和精制物理加工和包装“经典”发酵生产原料药细胞库的建立细胞库的维护细胞引入发酵分离和精制物理加工GMP的要求强化 3 原料药GMP的基本原则
Q7A的第二章“质量管理”的第一节中陈述了原料药GMP的9点基本原则。 （1）原料药制造的每一个员工都应当对质量负责。
（2）应建立并证明其有且得到执行的有效的质量管理体系。
（3）质量管理体系应包括组织结构、程序、工艺和资源，以及确保原料药符合其预期质量与纯度要求的必须活动。所有涉及质量管理的活动都应明确规定，并有文件记录。 （4）应设立于生产部门的质量部门，履行质量保证和质量控制的职责。 （5）应指定授权发放中间体和原料药的人员。 （6）所有有关质量的活动应在执行时记录。
（7）任何偏离确定程序的情况都应当有文字记录并加以解释。对于关键性偏差进行调查，并记录调查经过和结果。
（8）在质量管理部门对物料所有相关记录进行审核、评价之前，任何物料都不得放行或使用，除非通过适当的管理程序批准。
（9）应有程序确保责任管理人员能及时得到有关药品检查、严重GMP缺陷、产品缺陷及相关情况（如质量投诉、召回）的信息。
如果检查员发现企业违反了这些基本原则，即被认为存在严重缺陷（Critical Deficiency）。 虽然我国GMP也体现了这些基本原则，但单独强调这些基本原则对企业和检查员了解GMP的基本理念非常重要。
4 质量体系质量管理部门的职责
Q7A第二章中对质量管理体系作出了明确要求，特别强调质量部门承担着对所有影响产品质量的关键因素和环节的控制权力。
Q7A详细列出质量部门拥有的15项责任，我国规定质量部门的责任只有9项，其中有7项与Q7A的7项职责相同或相似，详见表11。
表11Q7A与我国GMP职责比较ICH Q7A我国GMP所有原料药的放行和否决，用于制造商控制范围以外的中间体的放行和否决审核成品发放前批生产记录，决定成品发放在供分发的原料药放行前，审核已完成的关键步骤的批生产记录和实验室控制记录决定物料和中间产品的使用确保已经对重大的偏差进行了调查，并已解决审核不合格品的处理程序批准所有的规格标准
和工艺规程（Master Production Instruction）制定和修订物料、中间产品和成品的内控标准和检验操作规程，制定取样和留样制度确保用有效的体系来维修和校验关键设备制定检验用设备、仪器、试剂、标准品（或对照品）、滴定液、培养液、实验动物等管理办法确保物料都经过了适当的检测并报告结果对物料、中间产品及成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告确保有稳定性数据支持中间体或原料药的复验期或有效期和储存条件评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、药品有效期提供数据 Q7A明确规定而我国没有明确规定的责任如下：
(1)建立一个放行或拒收原材料、中间体、包装材料和标签的系统； (2)批准所有可能影响原料药或中间体质量的程序； (3)确保进行内部审计（自查）； (4)批准中间体和原料药的委托生产商；
(5)批准可能影响到中间体或原料药质量的变更； (6)审核并批准验证方案和报告； (7)确保调查并解决质量问题的投诉；
(8)开展产品质量审核。
我国规定而Q7A中没有涉及的有两项，即检测洁净室的尘粒数和微生物数；制订质量管理和检验人员的职责。其中一项属于业务操作，不能与部门的职责等同。
我国虽然规定“质量管理部门应负责药品生产全过程的质量管理和检验”，在现场检查中也明确要求企业的QA部门对生产的全过程进行监控，但与Q7A比较，我国质量部门的职责被在实验室控制和制定文件的范围内，而Q7A则赋予了质量部门更大的权力和责任。 首先，Q7A的项目中更多地应用“确保（Making sure）„„”、“批准（Approving）„„”等词句，明确了质量部门的责任。我国规定的质量部门职责中只有“审核”的项目是要承担责任的，而“提供„„数据”、“制订„„制度”等，责任就不够明确。例如对于稳定性实验来说，我国只要求评价稳定性并提供数据，并未要求“确保有稳定性数据支持中间体或原料药的复验期或有效期和储存条件”。
其次，在我国要求质量部门审核的项目中，审核的对象与Q7A要求质量部门“确保”或“批准”的对象有明显差别，例如Q7A要求“确保物料都经过了适当的检测并报告结果”，而我国只要求“对物料、中间产品及成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告”，很明显这两句话的内涵是有差别的。
再次，我国没有涉及对于生产环节中各种影响因素的控制，虽然企业的QA部门也对生产过程进行了全面的监控，但我国没有赋予质量部门这种职责。例如：① Q7A要求质量部门“确保用有效的体系来维修和校验关键设备”，很明显这里指出的“关键设备”不仅包括检验设备，还包括了生产工艺设备和其他辅助设备，而我国只要求“制定检验用设备、仪器、试剂、标准品（或对照品）、滴定液、培养液、实验动物等管理办法”，把质量部门的权力在检验用设备，而且只有权制定管理办法，并没有要求质量部门确保这些设备处于良好的状态。② Q7A要求质量部门“确保已经对重大的偏差进行了调查，并已解决”，而我国只要求“审核不合格品的处理程序”。
任何与质量相关的运行文件和操作文件的起草和修订都必须经过质量部门的批准，包括工艺规程、验证方案和验证报告，以及所有与物料在企业内部流动相关的批准和拒收和标签系统。 最后，关于“开展产品质量审核”的要求，Q7A特别强调企业的质量部门应定期进行产品质量审核，目的是考察工艺的一致性，审核的频率至少应每年进行一次，至少应包括如下审核：
(1)关键工艺控制和原料药关键测试结果的审核； (2)所有不符合规格标准的产品批号的审核； (3)所有关键的偏差或违规行为及有关调查的审核； (4)任何工艺或分析方法变动的审核； (5)稳定性监测结果的审核；
(6)所有与质量有关的退货、投诉和召回的审核； (7)整改措施的适当性的审核；
(8)要求质量部门应当对质量审核结果进行评估。 5 生产管理部门的职责
Q7A还列出了生产管理部门（包括设备维护部）的10项职责： （1）按书面程序起草、审核、批准和分发中间体或原料药的生产规程； （2）按照已批准的生产规程生产原料药，或者中间体； （3）审核所有的批记录确保其填写完整，有签名；
（4）确保所有的生产偏差都已报告、评价，对关键的偏差已做了调查，并记录结论； （5）确保生产设施的清洁，必要时要消毒； （6）确保进行必要的校验，并有记录；
（7）确保对厂房和设备进行保养，并有记录； （8）确保验证计划、方案和报告的审核和批准； （9）对产品、工艺或设备拟作的变更进行评估；
（10）确保新的或是有变动的生产设施和设备经过了验证。
从生产部门的职责列表中，还可以看出Q7A对生产管理部门的主要要求是确保生产过程中的所有操作都严格按照既定的规程或文件进行，不得随意修改和变动。文件包括生产规程，也包括批准的验证方案，而生产规程和验证方案、报告的审核和批准是要经过质量部门和生产部门双重批准的，质量部门拥有最终批准权。
操作规程的修改或变更以再验证的结果为依据，而再验证则与偏差的调查和报告相关，所以偏差的处理程序是生产管理中的重要环节。从职责划分上，在出现重大或关键的生产偏差时，应及时报告质量部门，这就是第四条所说“确保所有的生产偏差都已报告”，其后对偏差的调查和处理则需要在质量部门的监督管理下完成，要求质量部门负有“确保已经对重大的偏差进行了调查，并已解决”的责任，而生产部门的责任是对偏差“报告、评价、调查和记录结论”。 6 精制工艺的生产环境
我国附录对原料药的精制、干燥、包装生产环境的空气洁净度级别要求为：法定药品标准中列有无菌检查项目的原料药，其暴露环境应为10000级背景下局部100级；其他原料药的生产暴露环境不低于300000级。我国与Q7A的要求有较大差异。
Q7A没有对精制、干燥、包装生产环境的空气洁净度级别提出要求。Q7A在适用范围中明确“适用于无菌原料药在灭菌前的步骤。本指南不包括无菌原料药的消毒和灭菌工艺，无菌原料药生产的灭菌工艺参照各国有关无菌工艺的GMP指南文件”。也就是说无菌原料药灭菌工艺之后的工艺操作都应按照无菌生产工艺的GMP指南文件执行。
Q7A规定“原料药生产中的GMP要求应当随着工艺的进行，从原料药的前几步到最后几步，精制和包装，越来越严格。原料药的物料加工，如制粒、包衣或颗粒度的物理处理（例如制粉、微粉化）至少应当按本指南的标准进行”。在“污染控制”（8 52）一节中要求“处理精制后的原料药应当采取预防污染的措施”。并在发酵生产的原料药的“收取、分离和精制”（18 4）一节中要求“如果使用开口系统，应当在适合于保持产品质量的环境下进行精制”。这句话实际上是要求制造商根据验证证明精干包车间的空气质量，以保证原料药的质量和不受外界空气的污染。
通过对比分析和我国国情，不难得出我国规定的原料药生产暴露环境不低于30万级空气净化
标准，作为“处理精制后的原料药应当采取预防污染的措施”的评估标准，是恰当的。
7 验证
Q7A第十二章分8节共29条全面地对原料药生产相关的验证提出了规范要求，主要特点如下。
（1）验证总方针
Q7A将验证总计划称为“验证方针”（Validation Policy）或“验证总方针”（Validation Overall Policy），根据原料药的工艺特点，Q7A要求验证总方针应包括“生产工艺、清洁程序、分析方法、中间控制测试程序以及计算机系统的验证和负责设计、审核、批准和为各个验证阶段提供证明文件的人员都应当明文规定”。
在验证方针中应包含所有关键的工艺参数和特征，如何区别哪些工艺参数和特征是关键呢？Q7A给出以下指南：首先要界定原料药产品的关键特征，然后鉴别能影响原料药关键质量特征的工艺参数，最后确定日常生产和工艺控制中每个关键工艺参数的范围。并指出还应当对那些对原料药质量和纯度至关重要的操作进行验证。在原料药生产中，这些需要验证的参数可以包括温度、压力、真空度、持续时间、流速、搅拌速度等。 （2）工艺验证
我国规定要对“产品的生产工艺及关键的设施、设备应按验证方案进行验证”。Q7A中具体描述了3种工艺验证：前验证、同步验证及回顾性验证，并强调了前验证的必要性及重要性。 目前大部分国内的原料药生产企业在投产一种新品种时，为了抢时间早生产出产品，很少在工艺验证方面投入大量的时间及资金，企业在采用该原料药工艺时，通常在技术转让单位的指南下简单地调试工艺参数进行工艺放大和试生产，然后就立即开始正式生产，此后再不断地在生产中调整工艺参数。在这个过程中，通常没有保留系统的前验证文件，而此后对工艺参数的摸索和调整更没有按照同步验证的规范和程序进行管理，也缺少相应的验证文件。应要求企业按照Q7A的规定进行工艺验证，缺少验证资料的应补充进行同步验证或回顾性验证。Q7A中规定同步验证应该执行3个连续性批次，回顾性验证使用10~30个连续性批次。
Q7A中的GMPs适用于起始原料引入到最终成品生产完成。一个原料药从引入起始原料开始可能经过一个或多个反应步骤加工而成，这些步骤可能是化学的、生物的及其他方法。此处强调的杂质包括：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。这些杂质可能是确定的或者是未确定的，应在工艺过程中尽可能地对杂质进行控制，如通过中间体的检测，以保证在最终产品中相关物
质的检测符合要求。
当前我国绝大部分原料药生产企业没有建立杂质控制标准（Impurity Profile），绝大部分原料药产品的生产过程中不能确定杂质的生成和衍变路线，一般没有中间体检测中控制杂质的限度，对于整个生产工艺中可能产生的杂质没有做深入的研究。要求国内的原料药生产企业按Q7A 12 52节的要求把杂质作为工艺验证的主要检测指标和判定依据目前有一定难度，因为它所体现的不仅是基本的管理要求，而且还有一个设备、仪器及技术水平方面的问题。 （3）清洁验证
我国附录中提到的验证内容中包含了设备清洗，《药品GMP检查指南——通则部分》和《药品GMP检查指南——原料药部分》的第5702条第4款中详细描述了清洁验证的方法。 Q7A中关于清洁验证部分，特别强调了以下几点：①在工艺流程中，当污染物或残留物对原料药质量构成巨大威胁时，应进行清洁验证。②如果几种原料药或中间体在同一设备中制造生产，而此设备又按统一的清洁程序清洁，则应当选择一种原料药或中间体进行清洁验证。③应当使用对残留物或污染物具有一定敏感度的分析测试方法。每一种分析方法的检测范围应当足够敏感，检测灵敏度应当在残留物或污染物的可接受水平以内。应当确认分析方法的准确度、精密度和线性范围。④当需要降低原料药中微生物数量和内毒素数量或应当考虑到此种污染时（如：用有菌原料药制备无菌原料药产品），对于设备清洁验证的研究应当重视对工艺流程的微生物和内毒素的污染的研究。⑤清洁验证后还应当再适当时间间隔内监控清洁流程。 （4）分析方法验证
我国没有对此作出着重说明。Q7A在第十二章中专门讲述了“分析方法验证”，即使是药典中收载的方法也应当证明其适用性，即“在实际使用条件下加以证实”。对于企业自己建立的方法应当按照ICH Q2A和Q2B的要求做全面的验证。Q7A要求在“分析方法验证开始前，应对分析仪器、设备进行确认”。
由于分析方法是很多其他验证的评价基础，因此分析方法的验证应在工艺验证之前进行，以确信验证过程中得到的数据是可信的。例如在清洗验证中“应当采用验证过的、具有检测残留物或污染物的灵敏度的分析方法。每个分析方法的检测限必须足够灵敏，以检测到残留物或污染物的规定的可接受水平”。此外，在分析设备的确认中校验和系统适用性实验应当是确认的一部分。
国内企业经常出现分析方法验证尚未结束之前就已经开始工艺验证的情况，此时任何分析方法的任何变更都会影响到工艺验证的结果。应当要求企业遵循合理的验证程序。
8 变更控制
我国第5规定“„„当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，„„应进行再验证„„”，且在第九章第66条规定“„„生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程„„如需更改时，应按制定时的程序办理修订、审批手续„„”，但对于“办理修订、审批手续”的程序没有提出更具体的规范。
Q7A 专门为变更控制单独设立了一章（第十三章），其中要求“建立一个变更控制的文件系统，评估所有对中间体或原料药生产有影响的变化”（13 10）。与我国不同的是，其引出了“变更控制系统”的说法，要求“„„建立变更控制的文件规程”（13 11），“„„有关变更的建议应由相关部门起草，并由质量部门评估及批准”（13 12），变更控制的对象除了我国GMP规定的“工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备”外，包括了“质量标准、辅助系统及计算机软件”，这样就将变更控制的范围扩大到与产品质量相关的各个方面。此处值得说明的一点是，Q7A中规定控制变更的设施及设备并没有像我国那样特别明确是“生产设备”，其设备还包括了“计算机硬件”。
Q7A除了提出变更控制外，还要评估变更对“中间体或原料药质量的潜在影响”。值得说明的是特别引入“分类程序”（Classification Procedure），依据变更的“性质和范围”，及变更“对工艺的影响”，将变更划分为“主要（major）”变更及“次要（minor）”变更。明确了什么样的变更不需要审核，什么样的变更需要审核。这样员工就可以明确的判定出变更的性质，防止出现影响产品质量的变更由操作员或者试验员自行处理，隐瞒不上报，不记录，造成失败调查时无任何依据可察。
9 生产及工艺过程控制 （1）生产操作
Q7A对生产操作制订了详细的规范，例如规定关键操作和关键活动应该有见证人或相应控制（8 12和8 13），虽然我国GMP在第62条中提到“岗位操作法的内容包括：生产操作方法和要点，重点操作的复核、复查„„”，但Q7A的要求的更加具体，强调重要操作要有人复核或其他等效的方式。 （2）时间控制和反应终点控制
原料药的生产工艺对合成或发酵工艺的终点有两类控制：其一是时间控制；其二是反应终点控制。Q7A规定“如果工艺规程规定有时限，应当遵守，以保证中间体或原料药的质量”。时间
上的任何偏差都应当记录并解释原因。在加工到一个目标值时（例如，调节pH、氢化、干燥到预设标准），时间控制可能不合适，因为反应或加工步骤的完成取决于过程中的取样和测试。这是根据原料药生产的具体工艺特点制定的。 （3）工艺过程中的取样和控制
这是根据原料药的生产特点作出的具体规定。Q7A规定要有“书面程序来监测会造成中间体和原料药质量特性变异的工艺步骤的进程，并控制其生产情况。工序间控制及其接受标准应当根据项目开发阶段或者以往的生产数据来确定”（8 30）。“综合考虑所生产中间体和原料药的特性，反应类型，该工序对产品质量影响的程度大小等因素来确定可接受的标准，检测类型和范围。前期生产的中间体控制标准可以松一些，越接近成品，中间控制的标准越严（如分离，纯化）”（8 31）。 （4）混合
Q7A将“混合”定义为“同样规格的物料合并，以得到同样质量的中间体或原料药”（8 42）。混合操作包括小批混为大批或将多批的零头混成一批。
Q7A特别规定“超标的批号不能与其他批号混合在一起来达到符合规格标准的目的。混合的每一个批号都应当是用规定的工艺生产的，每个批号混合前应当单独检测，并符合相应的质量规格（8 41）”。而“„„单批次的在线混合及几个批次零头混合后继续加工应视为生产工艺的组成部分，不作混合论处”（8 40）。混合类操作的记录都应有可追溯性。
Q7A还对混合后产品的有效期做了特别的要求，“混合的有效期或再检验期以最早批次计算”（8 47）；“当原料药的物理形态很关键时（如：用于固体口服或悬浮液形式的原料），混合操作应当验证，证明混合后的批产品显示出同一性„„（8 45）”；“如果混合会对稳定性有不良影响，应当对最终混合批号进行稳定性测试（8 46）”。这些要求对生产厂家很有指导意义。 10 原料控制
在Q7A对物料的定义中有两个词最受关注，一个是起始物料（Starting Material），另一个是关键物料（Critical Material）。起始物料指的是引入原料药主体结构的原料，一个原料药的合成过程中可以有一种或多种起始物料，它对于定义GMP管理的范围有重要意义，因为Q7A认为受到GMP管理从起始物料投入到生产作为起始点，随着工艺越来越接近最终产品，GMP控制越来越严格，而起始物料投入之前的化学合成不受GMP约束。关键物料指的是应当受到特殊管理的物料，由于起始物料的重要性，自然应当属于关键物料，关键物料还应当包括那些能够对产品质量起到重要影响的原料，例如精制过程中使用的物料和溶剂。
在“物料管理”一章中，Q7A要求建立对关键物料的供应商进行审计或评估的体系，这些物料必须要从质量部门批准的供应商处购买，并必须符合约定的质量标准。如果提供关键物料的供应商不是生产商，必须要了解这些物料的生产商的名称和地址，如果这些物料的供应商发生改变必须要按照第十三章“变更控制”的要求进行管理。关键物料的抽样方案和分析项目也应当更为严格，例如起始物料的检验项目应当完整地反映出原料的属性、含量、杂质情况等，精制过程中的溶剂的检验要能够反映出各种无机、有机杂质的情况。 11 返工、重新加工和回收工艺
返工、重新加工、母液回收、溶剂回收等操作是原料药生产过程所特有的工序，在制剂生产中通常不会出现，最初欧洲和美国的GMP规范没有包含对原料药生产的规范，因此没有反映出对这些操作的管理，98版我国GMP也没有提到这些工艺的管理问题。作为原料药的GMP，在Q7A的第14章“物料的拒绝及再利用”中分五个小节讲述了物料的几种处理方式，分别为拒绝（放行）、返工、重新加工、回收及退货。其中拒绝和退货两种处理方式在我国GMP中均有体现，下面主要讨论返工、重新加工和回收这三种处理方式。
返工（Reprocessing）：定义为“将不符合标准或者质量标准的原料药或中间体返回到工艺中，通过重结晶或者其他适当的化学或者物理处理步骤（如，蒸馏、过滤、层析、研磨等）进行重新处理。进行过程控制测试之后认为该步骤不完全，继续该步骤应被看作正常工艺的一部分，不算作返工”（14 2）。
重新加工（Reworking）：定义为通过一个或者多个步骤对不符合标准或者质量标准的原料药或中间体进行处理，使中间体或原料药的质量符合标准，这些处理步骤不同于已经建立的生产工艺（如采用不同的溶媒重新结晶）。
国内很多原料药厂家虽然为中间体的检验制订了标准，但缺少不符合标准时如何进行处理的SOP，而此时所需要的方案无外乎返工或重新加工，因此原料药的GMP对这两种处理方式制订规范是非常必要的。
返工大多数情况下是精制工艺或物理纯化工艺，此时不需要对工艺进行重新验证，如果对化学反应进行返工时，必须要评估以防止可能发生的副反应或过度反应会影响中间体或者原料药的质量（14 22）。由于大部分化学反应很难进行返工，通常需要对不合格的中间产物通过另外的工艺进行加工，这就是所谓的重新加工。重新加工的工艺需要验证和申报，且其描述的详细程度应当与工艺规程相同。
无论是返工还是重新加工都必须充分记录。通过产品记录可以显示药品的来龙去脉。因为Q7A
规定“每批原料药及中间体的批生产记录应该包括完整的资料”（6 50），而完整的资料是指有关该批产品的任何资料。
如果重新加工过程可能引入新的杂质，应当对其进行监控，并与既定工艺所生产的杂质分布进行比较。如果常规分析方法不足以确认重新加工产品的质量，应当采用其他的方法。
Q7A的14 4节专门论述了“物料与溶媒的回收处理”，对原料药生产中经常出现的母液回收和溶剂回收提出了指南。比较具体明了的规范了原料药生产过程中出现回收时的规范。如“只要有核准的回收方法，并且回收的物料符合其使用标准，反应物、中间体或原料药的回收（从母液或滤液中）是可以接受的”（14 41）。
此外，Q7A中还规定“溶剂可以回收，并在同一工序或不同工序重新使用，只要回收过程得到了控制和监测，确保在重新使用或与其他核准的物料混合前，这种溶剂符合一定的标准（14 42）”。并规定“新鲜的和回收溶剂和试剂可以混合，如果有足够的测试表明它们适用于所参与的生产工序（14 43）”。溶剂回收是原料药生产过程中非常常见的操作，关键的是回收物质量的控制，但是原料药制造企业由于没有规范限定，往往根据企业情况自行决定。如果要符合Q7A的要求，就必须有溶剂回收的过程控制方法来确保回收溶剂的质量，这样无形中增加了检测方面的投入，国内原料药企业实施起来可能比较困难。大多数国内原料药企业在申报国际认证时，往往会回避溶剂回收的申明。
母液回收同样如此，需要建立一个标准，不管是一次回收、二次回收或三次回收。如果生产后需要放行，就需要一个标准。 12 发酵产品规范
Q7A的第18章专门针对发酵产品制订了规范。包括经典发酵产品（如，抗生素、氨基酸、维生素等）和生物技术产品（指用重组DNA、杂种细胞或其他技术产生或修饰的细胞或组织来生产原料药）的生产规范，但对后者工艺控制的要求要更为严格。这部分内容在我国GMP细胞库的管理和发酵过程的监控等方面的要求不够充分，Q7A的实施可以填补目前存在的规范空白。
Q7A有关经典发酵产品的GMP涵盖了从细胞库取得用于生产的细胞开始的细胞培养/发酵过程，把重点放在对污染的监控上，例如对设备和培养基消毒灭菌的要求；要求在添加细胞基质、培养基、缓冲液和气体时应采用闭口或密闭系统；使用敞口容器的操作应当在生物安全橱中，或相似的控制环境下进行。如发生染菌，要求保留染菌记录。
对于生物技术产品则从细胞库的维护开始就要求遵循GMP，在细胞库维护方面Q7A还要求符合ICH Q5D“生物制品的质量：用于生物技术/生物制品生产的细胞质的诱导和特性描述”的要求，并在安全性上要求参照ICH Q5A“生物制品的质量：从人体或动物组织细胞得到的生物制品的病毒安全性评估”的相关要求，这无形中延伸了Q7A的内容。 13 临床研究用原料药的生产
有些原料药是供企业内部产品报批和临床实验使用的，生产量很小，通常实验室生产就足够了，Q7A的第19章为此类原料药的生产和管理也制订了管理规范。这一章内容是从美国FDA 1998年制订的原料药GMP上移植过来的，具体要求有如下几点。
（1）临床实验用原料药的生产应当遵循适当的GMP要求，要有适当的批放行机制（19 20）。 （2）应当建立于生产部的质量部门，来确定每批用于临床试验的原料药合格或不合格（19 21）。
（3）临床试验用原料药的生产应当在实验室记录本、批记录中，或以其他适合的方式成文备查。这些文件应当包括所用的生产原料、设备、工艺，和科学观察（19 50）。
（4）随着知识的积累和生产规模的扩大，在开发阶段会有变更。生产、规格或检验方法的每一个变更都应当适当地记录（19 70）。
（5）应当有一套保存所有批号留样的系统。该系统应当确保在申请批准、终止或中断后能将足够量的每一个留样保存一段适当的时间（19 81）。
目前我国绝大多数企业没有保留研发阶段的完整的原料药生产记录和检验记录，研发部门对GMP不够重视，其中还有些临床实验用原料药的生产是在科技开发公司的实验室内完成的，此后接受技术转让的企业更不会有相应的生产和检验记录。Q7A把GMP的控制提前到产品的研发阶段，这样很自然地把产品的小试、中试和正式生产的全过程进行控制，所有生产工艺的发展、验证都必须要保留记录，而这些资料反映出产品质量体系的建立过程，因此这一章的要求有很深的含义，值得我国制订GMP规范时采纳。
（三）中药制剂和饮片
1 WHO、欧盟植物药GMP的特点 （1）成品的质量标准
成品的质量控制必须包括活性成分的定性定量测定。如果治疗活性成分是已知的，则必须加以规定并作定量测定。当不可能时，必须测定标识物。
如果成品或制剂含几种药材且不可能对每种活性成分分别测定的，则可代之以测定这几种活性物质的总含量，这种替代需要验证。
稳定性实验中要求有含量测定方法，WHO推荐色谱法，而欧盟推荐指纹图谱法。 WHO和欧盟特别强调重金属和杀虫剂测定。 （2）要求建立药材专论档案
对欧洲药典没有的植物，欧盟要求建立该植物药材专论，建立含量测定方法和控制范围。 在欧洲药典中有植物药的几个条目，包括植物药、植物茶、动植物提取物等，对质量标准有一般性说明。
（3）要求明确灭菌方法并确定微生物控制限度
成品质量标准中需要包含减少真菌、微生物或其他污染的处理方法，应详细规定处理过程、测试方法及限度。
（4）WHO、欧盟植物药GMP的局限性
主要有：①药材种类少，除了切片、粉碎之外，没有特殊的炮制方法。②缺少饮片的概念。③对制剂工艺的理解比较简单。④只接受“安全的”植物药，不能接受毒性药材。 2 日本汉方药GMP的特点
（1）分别规定了制剂、饮片和提取物的生产要求。 （2）虽有饮片的概念，但炮制方法比较简单。
（3）鼓励发展先进的检测方法：对于质量标准的制订，提倡在对汉方药文件理念充分理解的前提下，并结合相关官方公告和最新科技水平确定必要的测试方法。
（4）重视原料控制和可追溯性：制剂生产商在投诉的处理过程中不仅要检查自身还要调查提取物生产商、药材供货商。 （5）强调委托加工的管理。 3 我国中药GMP的特点 （1）明确毒性药材和贵细药材的管理
对毒性药材和贵细药材，利用其特殊功效，通过炮制减低毒性和不良反应，对毒性药材的贮存、标签、加工和使用方面均作出规定。要求专库贮存、包装应有明显标志；生产操作应防止交叉污染；要有专用设备；按规定监控投料并记录；对操作人员要进行培训等。 （2）对药材验收人员的要求
WHO、欧盟和日本GMP都要求质量控制人员有辨别药材真伪优劣的能力。我国要求中药
材的验收人员应能够通过经验鉴别对入库药材进行验收把关，由于药材的产地、科属等相同容易造成外观相近相同，而内在质量相差甚远，在中药材、中药饮片验收时简便迅速地判断药材真伪优劣非常重要。通过经验进行中药材验收在我国有悠久的历史传统，虽然现代的检测方法会逐步取代这种方式，但由于我国中药材品种繁多，目前多数中药材还只能依赖经验进行鉴别和等级判断。
（3）进口药材的管理
我国要求进口药材应有国家食品药品监督管理局的批准文件，规定进口中药材、中药饮片应有口岸药检所的药品检验报告。对进口药材国家从管理和质量上把关。 （4）中药材炮制工艺的传统方法
中药材的加工不仅仅是WHO、欧盟和日本GMP所说的拣选、洗涤、切制、干燥等加工。我国最有特色的是炮炙。通过蒸、炒、炙、煅等方法，改变药材的药效、溶出度、降低毒副反应等是我国中医中药的瑰宝。而切制也不仅仅是将药材从大到小的简单外观变化，在切制前需要对药材进行浸润，浸润要做到药透水尽，做到在不流失药效的基础上，为切制做准备。 （5）中药材的灭菌办法
要求药材及其中间产品的灭菌方法应以不改变药材的药效、质量为原则。直接入药的药材粉末，配料前应做微生物检查。将微生物数量控制在一定范围内，或降低微生物污染。特别强调在控制、降低微生物的同时要保证药材的药效和质量。
综上所述，我国中药制剂和饮片附录与WHO和欧盟植物药GMP以及日本的汉方药GMP比较，我国的规范更符合中药制剂产品特点和工艺要求，WHO和欧盟更强调在质量标准制订中采用现代化的检测手段，而日本则允许在植物提取物的生产商和制剂生产商之间进行委托生产，并详细地制订了相关要求。
五、药品GMP发展建议
提高我国药品GMP实施水平是一项复杂的系统工程，它不但涉及标准的提高，而且需要从管理体系、检查制度等方面加以完善，需要一定监管资金和一支高素质检查员队伍来提供必要的保障。在与国际尽快接轨的同时，还需要结合我国国情，在坚持实施药品GMP特点的基础上持续改进。要树立先进管理理念，明确实施药品GMP认证制度的目的是促进科学进步、促进制药工业发展和走向世界、促进管理和技术的创新和提高药品质量。 （一）完善药品GMP检查质量保证体系
参照WHO和PIC/S组织推荐的药品GMP现场检查质量保证体系，完善我国的药品GMP现场检查质量保证体系，以进一步规范认证工作，保证现场检查的质量。在完善的质量体系保障下，一项现场检查任务无论由哪个检查员来实施，都能确保采用相同的标准和相似的检查程序，并产生基本相同的检查结果，为实现我国药品GMP和国际接轨以及和其他国家达成互认奠定基础。
1 注重检查员资质，严格考核制度
检查员的职责是确保药品生产企业能遵守药品GMP原则，确定被检查企业质量保证系统中的各种因素是否有效并符合药品GMP要求，并确定药品是否按照药品注册批准的工艺生产。药品GMP检查员应熟悉和掌握药品GMP的原则，具备相关专业技术知识和法规知识，具备以下基本特征和素质：
(1)必须是药品监督管理部门的工作人员； (2)必须具有技术和相关的法规制度方面的知识；
(3)必须具有检查技巧，如：取样与分析、检查技术、技术标准等； (4)善于交流，具有人际沟通的技巧； (5)坚持原则，诚实待人。
建议制订药品GMP检查员考核办法，按以上要求进行考核。 2 加强检查员的培训、再培训
我国已培训了1600多名药品GMP检查员，发给证书的460余名。建议在保证检查员素质的基础上，扩大检查员队伍，加强对检查员的培训、再培训，使药品GMP现场检查质量得到保障，检查程序更加规范，满足与国际接轨的需要。加大检查员之间的交流，参照PIC/S的模式每年定期举办检查员之间的业务交流会，由专家顾问和有经验的检查员介绍国际上最新的规范与观点，专题进行讨论，以指导现场检查工作。加大在药品GMP检查标准方面的国际交流，加强与WHO、PIC/S、FDA和欧盟相关管理机构的联系，请国外的资深GMP检查员与我国的GMP检查员进行技术交流，并一起进行现场检查，了解先进国家GMP检查员在现场检查中的基本思路和方法。
3 建立监督与评价机制
我国应制订药品GMP现场检查管理规范，即现场检查过程的质量保证体系（QA体系），并根据对现场检查管理规范要求，建立现场检查的监督和评价机制。药品认证管理中心要有计划地实行内部审核和定期评审制度，以确保检查工作符合管理规范的要求。检查机构的负责人应当
定期对质量体系进行审核，以确保该体系能够持续有效地运行。
应制订预防和补救措施和相关程序，以预防错误或补救检查过程中发生的错误。
在新的检查员执行检查任务之前，要对其进行考核评价，并经过一定时期的跟随检查，以确保其能够承担现场检查的任务。对检查员履行检查职责的情况要定期进行检查，以确保检查的一致性。
根据我国国情，应特别注意防范检查员利用职权收取企业好处的行为，对违规的检查员要有相应的处罚规定，严重违规或造成严重后果的检查员要永远停止其担任检查员的资格。
（二）理顺药品GMP检查相关关系 1 与药品注册管理的配套
药品注册（上市）批准前的现场检查是保证药品质量的重要环节，药品注册（上市）批准应与药品GMP现场检查相关联。新药注册、仿制药注册和进口药品注册生产场地的现场检查，应严格按药品GMP要求进行。我国生产的药品和原料药产品如果要进入欧美等国家和地区的市场，不但要向进口国药品管理当局提交注册资料，而且还一定要通过该国所认可的药品GMP检查，以确保药品的疗效、安全和质量，方可准予进口。目前，进口药品或进口分包装药品，已占据了国内医药市场较大的市场份额。但是，对于进口药品注册，我国没有开展对境外药品生产企业的药品GMP认证检查，管理上尚是空白。WHO对我国药品监督管理所作出的评估，也曾明确指出过这一缺陷。
药品注册（上市）批准前现场检查（Pre Approval Inspection），是通过对药品注册申请人的生产现场考察，了解申请人生产该品种的条件是否具备，包括是否具备与该产品生产相适应的生产场地和设备，生产工艺和分析方法是否经过验证，工艺路线和质量标准是否与申报资料相同，是否具备与生产相适应的人员和质量管理文件体系等，以确保未来批准上市药品的质量。
在药品注册批准前实施该品种生产场地的药品GMP现场检查，这一检查由药品GMP检查员执行，并提交现场检查报告，在决定是否批准该品种上市之前参考药品GMP现场检查报告，结合药物审查的其他结果，决定是否批准该品种上市。
药品注册批准前药品生产企业（Manufacture Site）的药品GMP现场检查报告主要内容应有以下方面。
(1)申请人是否具备生产所申报产品的能力，是否有与生产相适应的场地和设备，生产环
境是否符合GMP规范的要求。
(2)申请人是否真正执行了临床试验申报样品的生产，该生产是否符合规范要求（对临床试验用样品的生产应制订GMP规范，WHO有相关的指南规范）。
(3)申请人的生产设备和生产工艺是否经过了必要的确认和验证，该工艺是否与药品注册申请资料中描述的工艺路线和规程相同。
(4)申请人在样品生产中所执行的质量标准和检测方法是否与药品注册申报资料中所描述的相同，是否具备所有必要的检测设备，检验方法是否经过验证。
(5)申请人是否编写了所有与申报产品的生产相符合质量管理文件，这些文件是否符合GMP的要求。
(6)现场检查还包括GMP所应包含的其他方面，例如主要原料的来源、仓储区条件、人员配备与培训等。
2 与药品评价监管的配套
对药品评价和不良反应监测中发现的问题，可根据其严重程度实施药品GMP跟踪检查。这方面的配套机制尚不完善，应予改进。 3 与市场监督的配套
药品GMP现场检查尚没有与市场监督机构在市场稽查中发现的药品质量问题相关联。不合格产品的出现与药品生产质量管理中的问题紧密相关。因此应对不合格药品的生产过程进行现场检查，考察其不合格药品生产中有哪些缺陷，以查证其不合格药品产生的原因。 4 建立不良行为处罚机制
药品注册、药品安全监管、市场监督机构在接到药品GMP现场检查报告后，根据药品生产企业不良行为的程度，参照FDA的做法向违规企业发送警告信，并在国家食品药品监督管理局网站上公告。对情节严重的，可以依法吊销企业的相关许可文件，并进行处罚。警告信除了对违规企业产生警告作用之外，对所有药品生产企业也是一种告诫或提醒。 （三）建立企业受权人管理制度
在药品生产企业中推行受权人（Authorized Person）管理制度是强化药品质量管理责权的重大举措，国际上成功的经验值得我们借鉴。
受权人的管理制度来自欧盟有关QP（Qualified Person）的管理制度，欧盟要求每个成员国的都应制订QP的管理制度，在PIC/S和WHO组织的GMP中将QP改称为受权人。受权人是药品生产企业授权的对药品质量负有最终责任的关键人员，所有产品的放行必须由受权人批准，
因而受权人要对进入市场的药品承担质量责任，如果出现质量问题受权人将有可能会受到起诉。 建议我国参照欧盟建立受权人管理制度，要求每个药品生产企业必须要指定一名受权人，受权人的姓名要显示在企业的生产许可证上，如果企业变更受权人必须得到食品药品监督管理部门的批准。
受权人在药品生产企业中通常担任质量部总监的职位，全面负责企业所有质量管理文件的批准，关键物料供应商的批准、工艺验证和关键工艺参数的批准、关键生产设备和检测方法的批准、产品质量标准的批准和所有产品的批放行。由于受权人肩负的责任重大，要求受权人必须要经过资格考试，应具有医药相关的知识，并具有5年以上的制药行业中技术管理经验，通过资格考试的受权人可以在食品药品监督管理部门登记，药品生产企业只能向已经登记的有资格的人员授权，在企业和受权人之间要有合乎规范的聘用合同。合同中要允许受权人根据国家的规定进行批放行的审查，他的决定权不得受到企业法人或董事会的干扰。
受权人在执行其责任之前必须要经过食品药品监督管理部门的专门培训，培训内容包括行业规范、GMP法规和职业道德等方面。特别强调在处理药品质量问题时要把公众利益放在第一位，遇到压力时应首先考虑向食品药品监督管理部门报告。
一个企业可以有多名技术人员具有受权人资格，但可规定被企业正式授权的受权人只能有一人。这样在一名受权人出现工作变动时，企业可以改变受权人的人选，但任何变动都应得到食品药品监督管理部门的批准，并要求企业说明真实的原因。
受权人管理制度的实施是与国际GMP标准接轨的一个重要方面，国际GMP标准中把所有与产品质量相关的责任全部赋予质量管理部门，之所以把质量部门负责人的责任放在最重要的位置，就是因为这个人是企业的受权人。而我国目前没有受权人制度，因此即使表面上对GMP规范做了修订，而且达到了与国际GMP相似的标准，但在执行上由于企业没有受权人对产品质量进行控制，仍然不能真正做到在管理理念上与国际GMP标准达成一致。因此受权人管理制度的建立和实施应当与药品GMP规范的修订配套进行。
目前在市场监督中发现不合格药品，通常企业的负责人和负责产品放行的质量部门负责人成为药品质量问题的责任人，但是一般来说企业的负责人并没有对产品的批记录进行审查并签字放行，而负责批放行的质量部门负责人是受企业负责人支配的，很可能违心地作出放行的决定，因此在两者之间很难判定谁是最终的责任人。如果在我国推行受权人管理制度，可以有效地防止这种责任不清的问题。由于明确了质量部门负责人对产品负有最终责任，可以有效地企业负责人干扰受权人的决定。
此外，目前在药品生产企业中普遍存在质量部门的职责被淡化，生产部门凌驾于质量部门之上的问题，质量部门的权力通常被在实验室管理上，与国际GMP的管理理念有很大的差距。而受权人制度可以有效地纠正这种错误理念，因为作为质量部门负责人的受权人对产品质量负有最终的责任，生产部门负责人的责任只是严格按照相关操作规范组织生产，不得对生产工艺和控制参数进行任何未经批准的修改，这就理顺了药品生产企业的管理体系。
因此，受权人制度可以有效地防止假、劣药品的产生，理顺企业内部的生产质量管理体系，是药品生产企业的一个有效管理模式。
六、药品GMP修订建议
对比调研表明，我国现行药品GMP无论是篇幅、标准还是管理要求与国际相比差距较大，为了使我国制药行业更好地适应国内外医药市场不断变化的形势，对药品GMP作一次系统的修订是十分必要的。
（一）指导思想
1963年GMP诞生以来，其全球一体化经历着不断深化的过程，欧盟和WHO的GMP被越来越多的国家所认可、采用。1970年欧洲创建了PIC，1995年11月形成PIC/S，2001年ICH原料药GMP在欧美日实施并得到国际社会的普遍认可。
形势迫切需要我国采用国际认可的标准，加速实施国际认可标准的进程。在药品GMP全球一体化的大环境条件下，在中国入世4年以后来修订我国的规范，个别条款的修改已不适应客观形势发展的要求，我国的立足点应放在加快与国际接轨上。
总之，药品GMP的修订要有利于我国药品质量的提高，有利于我国药品走向世界，有利于促进我国和平发展总目标的实现。 （二）参照标准的选择
我国药品GMP的修订建议参照欧盟的体系，其理由如下。
（1）欧盟GMP在国际上占有十分重要的地位。PIC/S的GMP属欧盟体系；WHO以欧盟的标准为参照，第三世界国家，如巴西、东南亚一些国家，在实施GMP中，以欧盟GMP为目标。 （2）我国药品GMP的体例与欧盟相同。我国规范及附录属强制执行标准，欧盟基本要求及19个附件也属强制执行标准。
（3）欧盟GMP基本要求的文本内容简洁，条理清楚，便于使用。附件及其他配套文件齐全，
网络信息比较容易获得。此外，欧盟以PIC/S组织的形式开辟了其他国家与其交流GMP经验的渠道，参照欧盟GMP，将使我国的GMP更具前瞻性。
（4）欧盟GMP和指导集中统一，具体实施由各国药品监督管理部门负责，这与我国药品的二级认证有某种相似之处。
（三）规范修订的框架建议
（1）基本要求（Basic Requirements）：原则采用欧盟文本。 （2）原料药：等同采用ICH标准。
（3）无菌药品、生物制品、血液和血液制品：基本采用欧盟文本，但洁净区划分标准建议采用WHO标准。采取分步实施方法，通过2~5年过渡期，逐步达到标准要求。 （4）其他附件：以附录形式采用。个别条件可能不成熟，则逐步过度采用。
（5）中药：吸纳欧盟和日本GMP中值得借鉴部分，坚持我国中药特色，努力使之成为国际认可的通用标准。 （6）中英标准同时制定。
（四）具体内容修改建议 1 总则
总则中增加对GMP总体原则理念和基本概念的论述。 2 机构与人员 (1)人员数量的要求
将条款中要求的“一定数量”管理人员和技术人员修订为“足够数量”，并对“足够”给予明确的解释。这样可以加强企业对关键人员数量的保障，同时也便于检查员进行GMP现场检查。 (2)扩大受控人员进入的区域
为了减少产品生产全过程产生差错和受到污染的风险，建议将条款中进入洁净区人员必须得到批准，扩大到进入生产区、仓储区、质量控制区的人员必须得到批准。 (3)关键人员和受权人
引入关键人员和受权人的概念，明确关键人员和受权人的资质、职责和权力。特别对于受权人还应明确其法律地位和责任。
(4)生产管理部门和质量管理部门负责人的职责
增加生产管理部门和质量管理部门负责人的职责，明确各自的职责，防止因职责不清，管理出现真空，而造成对产品质量的影响。 (5)培训
规定企业必须针对不同岗位的技术人员和操作工人制订详细书面培训方案，并规定培训师的资质要求。目的是要引导企业持续不断地、系统地进行培训，不断提高企业人员的专业技术水平和质量管理意识，改变目前企业普遍不重视培训的现象。 3 厂房设施和设备 (1)环境动态检测
增加洁净区动态监测标准，与国际标准接轨。实施过程中要求无菌制剂、血液制品、生物制品等必须执行，固剂可推荐执行。 (2)实验室的设计规范
增加生物、微生物、放射性同位素分析的实验室设立相互的空调系统和其他辅助设施，以减少实验室交叉污染的风险。 (3)自动化设备的验证
增加自动化设备验证的详细要求，如对自动化设备的校验、安全性评估、设备验证等方面的详细要求。同时需要就自动化设备验证的方法制定行业指南。 (4)设备的校验周期
增加对校验记录的要求，便于企业进行各种调查时的可追溯性。
增加用于称量的仪器在使用前必须对其进行检查的要求，保证所称物料的准确性，防止因仪器精度的问题，而影响产品质量。
4 物料
(1)物料的定义和范围
参照WHO，修订物料的定义和涵盖的范围，增加气体、溶剂、试剂和标示材料。 (2)物料采购与供应商审计
详细规定物料采购程序，如：供应商审计的要求，质量管理部门必须参与企业的供应商审计并有最终的审批权，物料必须从审计合格的供应商处采购。 (3)物料管理的详细规范要求
详细规定物料管理，如：物料验收的检查要点、更换标识的要求、代码、批管理的要求等。
(4)尾料管理
增加尾料管理规定，如：尾料使用前必须进行风险评估，尾料使用时的工艺要求等，同时还需要就风险评估的方法制订行业指南。 5 卫生
鼓励员工主动报告任何不良情况，增加“鼓励员工主动报告可能影响产品质量的任何身体不适情况”，为了减少产品质量风险，引导企业的每一个员工都要有质量保证意识。 6 验证 (1)验证总计划
增加验证总计划条款。验证总计划是企业验证工作的纲领性、指南性文件，企业的验证工作必须按照总计划，有计划、有步骤地实施。 (2)工艺验证
修订关于工艺验证的条款，强调关键工艺控制参数的实施。 (3)保持持续的验证状态
增加验证总计划应有保持持续的验证状态的内容，引导企业持续不断地进行验证，任何重大的变化，必须经过验证后，才能进行正常的生产。 (4)清洁验证
验证中增加清洁验证的要求，清洁验证是确定清洁方法的基础工作，没有经过验证的清洁方法和不同的产品使用同一清洁方法，都存在产品质量风险。应详细规定清洁验证的方法，如取样方法、残留物的确定、残留量的计算方法等。 7 文件
(1)文件与注册资料的一致性
增加“文件内容应与批准的产品注册资料的相关部分保持一致”的规定。 (2)对记录的即时性和保留时间的要求
增加对记录即时性和保留时间的规定，规范企业记录的行为，引导企业即时记录，使企业认识到记录具有可追溯的重要性。 (3)电子记录
增加电子记录的条款，以满足不断发展的新技术需要。 8 生产管理
对偏差的处理作出详细的规定，明确偏差的含义、偏差的汇报、调查、处理等方面的要求，引
导企业重视对偏差的调查，规定从操作、生产产量、包装过程分别强调发现偏差必须进行调查和记录。引导检查员GMP现场检查重视对偏差处理的检查。 9 质量管理 (1)分析方法的验证
增加分析方法的验证，保证分析方法的准确性。 (2)取样程序 增加取样程序的条款。 (3)留样
增加留样规定，如：留样量、保留时间、保存条件等。 (4)实验室管理
对实验室管理作出详细规定，明确标准品、对照品、试剂试液的配制、检验记录、报告书的填写、检验的偏差处理等方面的要求。 (5)稳定性实验的应用范围
修订稳定性实验应用的范围，WHO稳定性实验应用的范围是成品，必要时才扩大到原料和中间产品。
(6)稳定性实验的留样
增加稳定性实验方面的要求，WHO规定“生产工艺、生产设备和包装材料发生重大变化时，需要进行产品稳定实验”，欧盟规定“当工艺有明显改变和/或作出工艺的再验证时，应抽取一至两个批次做稳定性实验。任何情况下，每个产品每年应抽取一批做稳定性实验。如果一个产品每年生产少于一个批次，那么每个批次的产品都要留样做稳定性实验”。
10 委托生产和委托检验 增加委托生产和委托检验的条款。 11 销售、产品投诉与召回 (1)取消不良反应报告的条款；
(2)对质量投诉作详细的规定，明确调查的方法、措施等； (3)召回制度和快速反应体系。
将产品收回修订为产品召回，制定药品召回制度，强调企业建立一个快速反应机制，快速召回已知或怀疑有质量问题的产品。
12 自检和质量审核 (1)自检的范围
增加自检范围，自检不只是对正常生产的检查，还应包括对有质量缺陷、产品召回、重复出现的不合格产品的调查，并明确自检的周期。 (2)产品质量回顾
增加产品质量回顾的条款，要求企业定期对生产所用的原料、关键控制点、不合格批次的产品、偏差、稳定性等方面进行质量回顾，以考察工艺一致性及质量变化趋势。 (3)质量审计
引进质量审计的概念，建立质量审计制度，以第三方的视角客观地对企业进行全面的评价。
结束语
我国经济已经越来越多地融入国际市场，药品也不例外。我国制剂生产能力排名世界首位，原料药生产能力排名世界第二，丰富的天然植物药资源和上千年的应用经验更为全球所重视。虽然我们拥有13亿人口和巨大医药市场的优势，但当我们打开国门之后，却发现我们的药品既不能顺利进入国际主流市场，又不能像小家电一样迅速成为世界的加工中心。如何在药品领域提高我国的国际竞争力，如何在创建和谐社会、可持续发展中作出药界的贡献，已经严峻地摆在我们面前。
当国际社会进行的药品招标，虽原料来自中国，但制剂却不具备招标资格时；当国际发生疫情，国外企业愿意委托我国药品生产企业进行加工，但最终难以合作成功时，我们痛心地注意到其中主要原因就是我们的标准还不被国际社会广泛认可。
探讨我国与国际通行药品GMP之间的差距与不足，讲国际通行药品GMP的科学先进，目的是使我们明了，当我们把发展是硬道理、科学技术是第一生产力、实事求是视为生命的时候，必须审慎地考虑好具体法规的制定和操作的运作，必须切实地体现对“生命”的珍惜。 药品GMP本身是外来的，我国推行药品GMP认证制度就是与国际接轨的努力，国际一体化和市场国际化是必然趋势，认可标准的趋同也是必然趋势，我们要考虑的不是采不采用国际通行标准问题，而是采用国际通行标准在一定时期内的程度问题，全部采用国际通行标准的速度问题，国际通行标准中应有中国的贡献问题。总之，伴随着中国的和平发展，药品生产已经有了在世界上占有重要地位的机会，药品GMP要为此创造条件，通过采纳和消化先进国家的先进管理理念，融合我国创造的先进管理理念，提高我国药品GMP的国际地位。
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