立足服务临床 促进合理用药 临床用药情况信息反馈 第2期
关注癌症疼痛患者麻醉药品临床合理应用
西吉县人民医院药剂科
疼痛是癌症患者最常见的症状之一，严重影响癌症患者的生活质量。初诊癌症患者疼痛发生率约为25%；晚期癌症患者的疼痛发生率约为60％-80％，其中1/3的患者为重度疼痛。癌症疼痛如果得不到缓解，患者将感到极度不适，可能会引起或加重患者的焦虑、抑郁、乏力、失眠、食欲减退等症状，严重影响患者日常活动、自理能力、交往能力及整体生活质量。
为减轻癌症患者痛苦，改善其生活质量，规范临床合理使用，现将临床存在的癌痛治疗的常见误区、不合理使用情况和建议汇总如下：
1、未按时给药，只在疼痛剧烈时才用止痛药（错）
应：及时按时规范化给药，依药物不同的药代动力学特点，制定合适的给药间期，按规定时间间隔规律性给予止痛药，以维持稳定、有效的血药浓度。如：吗啡片，癌痛病人首次剂量范围可较大，每日3～6次，临睡前一次剂量可加倍。及时、按时给药更安全有效，所需的止痛药强度和剂量也最低，减少发生成瘾的危险。（《麻醉药品临床应用指导原则》）
2、单次用药剂量不足，镇痛治疗使疼痛部分缓解即可（错）
应：给药剂量应量化评估癌痛患者的疼痛，通过剂量滴定确定给药剂量。无痛睡眠是止痛治疗的最低要求，理想的止痛治疗应争取病人达到无痛休息和无痛活动的目标。长期得不到有效止痛治疗的癌痛病人，易出现因疼痛导致的与神经性疼痛相关的交感神经功能紊乱，表现为痛觉过敏的异常疼痛等难治性疼痛。（《癌痛规范化诊疗规范（2011版）》和《麻醉药品临床应用指导原则》）
3、未首选无创给药，且基础用药为速释药物（错）
应：首选无创途径给药：如口服给药。对不宜口服病人可用透皮贴剂、直肠栓剂、输液泵连续皮下输注等。强调以控、缓释阿片药物作为基础用药的止痛方法，在滴定和出现爆发痛时，可给予速释阿片类药物对症处理。（《WHO癌痛三阶梯治疗原则》、《癌痛规范化诊疗规范（2011版）》）
4、使用度冷丁是最安全有效的止痛药（错）
应：WHO将吗啡列为中、重度癌痛止疼的首选，将哌替啶（度冷丁）列为治疗不推荐的药物。因哌替啶易成瘾，止痛作用强度只为吗啡的1/10，消除半衰期长，代谢产物去甲哌替啶具有神经毒性及肾毒性，且不能被纳洛酮拮抗。度冷丁口服吸收利用率差，肌肉注射本身会产生疼痛，不宜用于癌痛等慢性疼痛治疗。
5、终末期癌症病人才能用最大耐受剂量阿片类止痛药（错）
应：阿片类止痛药无封顶效应，用药剂量有较大的个体差异，只要癌痛止痛治疗需要，都可以使用大耐受量阿片类止痛药，以达到理想的疼痛缓解。
6、长期用阿片类止痛药不可避免会成瘾（错）
应：癌症病人规范使用阿片类成瘾非常罕见。癌痛病人需长期用阿片类止痛药、增加用药剂量是癌症止痛治疗的需要，而并非“成瘾”所致。阿片类药物“成瘾”的发生率与药物剂
型、给药途径及给药方式有关。静脉直接注射使血药浓度突然增高，容易出现欣快感及毒性反应，从而易于导致成瘾。在慢性疼痛治疗中，采用控、缓释制剂，口服或透皮给药，按时用药等方法，可以避免出现过高的峰值血药浓度，并且使血液中的活性药物在一定程度上保持恒定。这种规范
化的用药方法，可以在保证理想止痛治疗的同时，显著降低发生成瘾的风险。
2013年5月18日
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重 要 链 接
一、《处方管理办法》（卫生部令第53号，2007年5月1日起施行）关于癌症疼痛患者用药管理规定：
第21条 门(急)诊癌症疼痛患者和中、重度慢性疼痛患者需长期使用麻醉药品和第一类精神药品的，首诊医师应当亲自诊查患者，建立相应的病历，要求其签署《知情同意书》。病历中应当留存下列材料复印件：(1)二级以上医院开具的诊断证明；(2)患者户籍簿、身份证或者其他相关有效身份证明文件；(3)为患者代办人员身份证明文件。
第22条 除需长期使用麻醉药品和第一类精神药品的门(急)诊癌症疼痛患者和中、重度慢性疼痛患者外，麻醉药品注射剂仅限于医疗机构内使用。
第24条 为门(急)诊癌症疼痛患者和中、重度慢性疼痛患者开具的麻醉药品、第一类精神药品注射剂，每张处方不得超过3日常用量；控缓释制剂，每张处方不得超过15日常用量；其他剂型，每张处方不得超过7日常用量。
第25条 为住院患者开具的麻醉药品和第一类精神药品处方应当逐日开具，每张处方为1日常用量。
第26条 对于需要特别加强管制的麻醉药品，盐酸二氢埃托啡处方为一次常用量，仅限于二级以上医院内使用；盐酸哌替啶处方为一次常用量，仅限于医疗机构内使用。
第27条 医疗机构应当要求长期使用麻醉药品和第一类精神药品的门(急)诊癌症患者和中、重度慢性疼痛患者，每3个月复诊或者随诊一次。
二、《麻醉药品和精神药品管理条例》（国务院令第442号，2005年11月1日起施行）
第38条 规定：医务人员应当根据国务院卫生主管部门制定的临床应用指导原则，使用麻醉药品和精神药品
三、《麻醉药品临床应用指导原则》（卫医发[2007]38号，2007年1月25日，卫生部委托，由中华医学会、中国医院协会药事管理专业委员会和中国药学会医院药学专业委员会起草）和癌症疼痛诊疗规范（2011年版）（卫办医政发【2011】61号）摘要：
（一）癌痛治疗 1、制定治疗计划和目标：规范化疼痛治疗，关键是遵循用药和治疗原则。控制疼痛的标准是：数字评估法的疼痛强度小于3或达到0；24小时内突发性疼痛次数小于3次。
2、WHO癌痛药物止痛三阶梯治疗的五项基本原则：
（1）首选无创途径给药：如口服给药。口服为最常见的给药途径。对不宜口服病人可用其他给药途径，如吗啡皮下注射、病人自控镇痛，较方便的方法有透皮贴剂等。
（2）按阶梯用药。指应当根据患者疼痛程度，有针对性地选用不同强度的镇痛药物。
①轻度疼痛：可选用非甾体类抗炎药物(NSAID)，以阿司匹林为代表。
②中度疼痛：可选用弱阿片类药物，以可待因为代表，并可合用非甾体类抗炎药物。 ③重度疼痛：可选用强阿片类药，以吗啡为代表，并可合用非甾体类抗炎药物。
在使用阿片类药物的同时，合用非甾体类抗炎药物，可以增强阿片类药物的止痛效果，并可减少阿片类药物用量。如果能达到良好的镇痛效果，且无严重的不良反应，轻度和中度疼痛也可考虑使用强阿片类药物。如果患者诊断为神经病理性疼痛，应首选三环类抗抑郁药物或抗惊厥类药物等。
（3）按时用药。指按规定时间间隔规律性给予止痛药。制定适当的给药时间，对慢性持续疼痛，应依药物不同的药代动力学特点，制定合适的给药间期，治疗持续性疼痛。按时给药有助于维持稳定、有效的血药浓度。定时给药不仅可提高镇痛效果，还可减少不良反应。目前，控缓释药物临床使用日益广泛，强调以控缓释阿片药物作为基础用药的止痛方法，在滴定和出现爆发痛时，可给予速释阿片类药物对症处理。
（4）个体化给药。指按照患者病情和癌痛缓解药物剂量，制定个体化用药方案。使用阿片类药物时，由于个体差异，阿片类药物无理想标准用药剂量，应当根据患者的病情，使用足够剂量药物，使疼痛得到缓解。同时，还应鉴别是否有神经病理性疼痛的性质，考虑联合用药可能。
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（5）注意具体细节。对使用止痛药的患者要加强监护，密切观察其疼痛缓解程度和机体反应
情况，注意药物联合应用的相互作用，并及时采取必要措施尽可能减少药物的不良反应，以期提高患者的生活质量。
3、癌痛治疗药物选择与使用方法。应当根据癌症患者疼痛的程度、性质、正在接受的治疗、伴随疾病等情况，合理选择止痛药物和辅助药物，个体化调整用药剂量、给药频率，防治不良反应，以期获得最佳止痛效果，减少不良反应发生。
（1）非甾体类抗炎药物。是癌痛治疗的基本药物，不同非甾体类抗炎药有相似的作用机制，具有止痛和抗炎作用，常用于缓解轻度疼痛，或与阿片类药物联合用于缓解中、重度疼痛。常用于癌痛治疗的非甾体类抗炎药包括：布洛芬，双氯芬酸，对乙酰氨基酚，吲哚美辛，塞来昔布等。
非甾体类抗炎药其不良反应的发生与用药剂量及使用持续时间相关。用药剂量达到一定水平以上时，增加用药剂量并不能增强其止痛效果，但药物毒性反应将明显增加。因此，如果需要长期使用非甾体类抗炎药，或日用剂量已达到限制性用量时，应考虑更换为阿片类止痛药；如为联合用药，则只增加阿片类止痛药用药剂量。
（2）阿片类药物。是中、重度疼痛治疗的首选药物。目前，临床上常用于癌痛治疗的短效阿片类药物为吗啡即释片，长效阿片类药物为吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等。对于慢性癌痛治疗，推荐选择阿片受体激动剂类药物。但不提倡使用度冷丁。对癌症患者使用麻醉药品，在用药剂量和次数上应放宽，但使用管理应严格。
① 初始剂量滴定。阿片类止痛药的疗效及安全性存在较大个体差异，需要逐渐调整剂量，以获得最佳用药剂量，称为剂量滴定。对于初次使用阿片类药物止痛的患者，按照如下原则进行滴定：使用吗啡即释片进行治疗；根据疼痛程度，拟定初始固定剂量5-15mg，Q4h；用药后疼痛不缓解或缓解不满意，应于1小时后根据疼痛程度给予滴定剂量（见表1），密切观察疼痛程度及不良反应。第一天治疗结束后，计算第二天药物剂量：次日总固定量=前24小时总固定量+前日总滴定量。第二天治疗时，将计算所得次日总固定量分6次口服，次日滴定量为前24小时总固定量的10％-20%。依法逐日调整剂量，直到疼痛评分稳定在0-3分。如果出现不可控制的不良反应，疼痛强度﹤4，应该考虑将滴定剂量下调25％，并重新评价病情。
表2.阿片类药物剂量换算表 表1剂量滴定增加幅度参考标准 口服 等效剂量 疼痛强度 剂量滴定 药物 非胃肠给药 吗啡 10mg 30mg 非胃肠道：口服=1:3 (NRS) 增加幅度 非胃肠道：口服=1:1.2 7～10 50%～100% 可待因 130mg 200mg 吗啡(口服):可待因(口服)=1:6.5 4～6 25%～50％ 吗啡(口服):羟考酮(口服)=l.5-2:1 羟考酮 10mg 芬太尼透皮贴剂ug/h,q72h 芬太尼透25ug/h 2～3 ≤25％ 皮贴剂 (透皮吸收) 剂量=1/2×口服吗啡mg/d剂量 对于未使用过阿片类药物的中、重度癌痛患者，推荐初始用药选择短效制剂，个体化滴定用药剂量，当用药剂量调整到理想止痛及安全的剂量水平时，可考虑换用等效剂量的长效阿片类止痛药。
对于已使用阿片类药物治疗疼痛的患者，根据患者疼痛强度，按照表1要求进行滴定。
对疼痛病情相对稳定的患者，可考虑使用阿片类药物控释剂作为背景给药，在此基础上备用短效阿片类药物，用于治疗爆发性疼痛。
②维持用药。我国常用的长效阿片类药物包括：吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等。在应用长效阿片类药物期间，应当备用短效阿片类止痛药。当患者因病情变化，长效止痛药物剂量不足时，或发生爆发性疼痛时，立即给予短效阿片类药物，用于解救治疗及剂量滴定。解救剂量为前24小时用药总量的10%-20％。每日短效阿片解救用药次数大于3次时，应当考虑将前24小时解救用药换算成长效阿片类药按时给药。
阿片类药物之间的剂量换算，可参照换算系数表(见表2)。换用另一种阿片类药时，仍然需要仔
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细观察病情，并个体化滴定用药剂量。
如需减少(如辅助治疗疼痛明显减轻)或停用(如出现不良反应)阿片类药物，则采用逐渐减量法，即先减量30％,两天后再减少25％，直到每天剂量相当于30mg口服吗啡的药量，继续服用两天后即可停药。
③不良反应防治。阿片类药的不良反应主要包括：便秘、恶心、呕吐、嗜睡、瘙痒、头晕、尿潴留、谵妄、认知障碍、呼吸抑制等。除便秘外，阿片类药物的不良反应大多是暂时性或可耐受的。应把预防和处理阿片类止痛药不良反应作为止痛治疗计划的重要组成部分。
（3）辅助用药。辅助镇痛药物包括：抗惊厥类药物、抗抑郁类药物、皮质激素、N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）拮抗剂和局部麻醉药。辅助药物能够增强阿片类药物止痛效果，或产生直接镇痛作用。辅助镇痛药常用于辅助治疗神经病理性疼痛、骨痛、内脏痛。
药物止痛治疗期间，应当在病历中记录疼痛评分变化及药物的不良反应，以确保患者癌痛安全、有效、持续缓解。
4、非药物治疗。用于癌痛治疗的非药物治疗方法主要有：介入治疗（神经毁损术、经皮椎体成形术、神经刺激疗法、射频消融治疗骨转移、硬膜外或鞘内持续泵入止痛剂）、针灸、经皮穴位电刺激等物理治疗、认知-行为训练、社会心理支持治疗等。适当应用非药物疗法，可作为药物止痛治疗的有益补充，与止痛药物治疗联用，可增加止痛治疗的效果。
(二)患者及家属宣教
癌痛治疗过程中，患者及家属的理解和配合至关重要，应当有针对性的开展止痛知识宣传教育。
鼓励患者主动向医护人员描述疼痛的程度；止痛治疗是肿瘤综合治疗的重要部分，重点宣教以下内容：
忍痛对患者有害无益；多数癌痛可通过药物治疗有效控制，患者应当在医师指导下进行止痛治疗，规律服药，不宜自行调整止痛药剂量和止痛方案；吗啡及其同类药物是癌痛治疗的常用药物，在癌痛治疗时应用吗啡类药物引起成瘾的现象极为罕见；应当确保药物安全放置；止痛治疗时要密切观察疗效和药物的不良反应，随时与医务人员沟通，调整治疗目标及治疗措施；应当定期复诊或随访。
四、NCCN （2011）成人癌痛临床实践指南解读摘要：
（一）规范使用阿片类药物：已按时服用阿片类药物至少一周以上，且每日总量至少为：口
服吗啡50mg、羟考酮30mg、氢吗啡酮8mg、羟吗啡酮25mg或其他等效药物；用芬太尼贴剂止痛时，其剂量至少为25ug/h。癌痛治疗中常用的阿片药物： 修订内容 只用于阿片耐受患者，除外基础止痛药物剂量不足的急性重度疼痛 肾功能衰竭时避免使用 为弱阿片类药物，兼有抗抑郁作用，建议用于轻至中度疼痛的治疗，重度疼痛时不建议使用。 无 特殊说明：①不能用于阿片未耐受的患者；②发热、局部热疗或使用电热毯禁用芬太尼；③芬太尼静脉给药转换成透皮贴剂时，剂量比为1:1；④芬太尼贴剂的止痛时间为72小时，但有些患者仅为48h。 美沙酮 新增转换示例，2011新增4点注意事项 丁丙诺啡 从不推荐使用的阿片类药物中去除 哌替啶 丙氧芬 因其代谢物的CNS毒性不推荐使用,2011去除丙氧芬 喷他佐辛 纳布啡 布托啡诺 地佐辛 ： 混合激动剂，不建议使用 药物名称 即释型芬太尼制剂 可待因 吗啡 曲马多 羟考酮 氢吗啡酮 芬太尼 （二）阿片类药物的维持治疗 1、控制基础性疼痛及爆发痛（按时与按需）； 2、尽量用一种阿片止痛(基础性疼痛、爆发痛）； 3、短效药物转换成缓释剂型时减量50%（2011年NCCN）
（三）NSAIDs非阿片类药物
1、化疗期间使用风险高，阿片相对更安全； 2、定期测肝功能，转氨酶高于正常1.5倍时停用； 3、心脏病患者如正服用抗凝药物会增加出血风险。
4、对乙酰氨基酚：鉴于其肝脏毒性，FDA正重新评估其最大剂量，临床应用时应谨慎选择剂量；
（四）值得重视的其它修订：
1、尽量简化止痛方案以增加患者的顺应性；
2、老年体弱者应缓慢滴定，肾功能不全剂量应调整，后者也需要剂量滴定过程。
3、介入治疗：疼痛可能通过神经阻滞得到缓解；有效止痛，但不能耐受外周给药的副作用。
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