ADCY5基因在糖代谢中的遗传学研究进展

doi:10.3969/j.issn.1003-6350.2019.17.032

·综述·

ADCY5基因在糖代谢中的遗传学研究进展

黄娜，孙元田，林蓉

海南医学院生物学教研室，海南海口571199

【摘要】腺苷酸环化酶5(adenylatecyclase5，ADCY5)是膜结合型腺苷酸环化酶家族的成员之一，它把三磷酸腺苷转化为第二信使环磷酸腺苷(cyclicadenosinemonophosphate，cAMP)和焦磷酸盐。cAMP本身是糖代谢和脂代谢的关键调节因子。一些ADCY5基因遗传变异与糖代谢相关指标、2型糖尿病和妊娠期糖尿病相关。功能研究显示ADCY5可能通过在人类胰岛中葡萄糖偶联的胰岛素分泌影响糖代谢。目前ADCY5的遗传学研究主要集中在欧洲血统的成人的非妊娠人群中，因此将来需要在非欧洲血统的人群、妊娠妇女、儿童和青少年中大量开展ADCY5基因的遗传学研究，以进一步阐明其在糖代谢中的作用机制。

【关键词】腺苷酸环化酶5；遗传变异；糖代谢；妊娠期糖尿病；2型糖尿病；遗传学【中图分类号】R394

【文献标识码】A

【文章编号】1003—6350（2019）17—2277—04

ProgressingeneticresearchofADCY5inglucosemetabolism.HUANGNa,SUNYuan-tan,LINRong.DepartmentofBiology,HainanMedicalUniversity,Haikou571199,Hainan,CHINA

【Abstract】Adenosinecyclase5(ADCY5),amemberofthemembrane-boundadenylatecyclasefamily,con-vertsadenosinetriphosphatetothesecondmessengercyclicadenosinemonophosphate(cAMP)andpyrophosphate.cAMPitselfisakeyregulatorofglucoseandlipidmetabolism.SomegeneticvariantsofADCY5areassociatedwiththerelatedindexesofglucosemetabolism,type2diabetesmellitus,andgestationaldiabetesmellitus.FunctionalstudiesshowthatADCY5mayaffectglucosemetabolismthroughglucose-coupledinsulinsecretioninhumanislets.ThecurrentgeneticstudiesofADCY5havemainlybeenconductedinnon-pregnantadultsofEuropeandescent.Therefore,inthefu-ture,geneticstudiesofADCY5shouldbecarriedoutinthepopulationsofnon-Europeandescent,pregnantwomen,chil-drenandadolescentstofurtherelucidateitsmechanismofactioninglucosemetabolism.

【Keywords】Adenylatecyclase5;Geneticvariant;Glucosemetabolism;Gestationaldiabetesmellitus;Type2di-abetesmellitus;Genetics

糖尿病是一种慢性的糖代谢紊乱综合征，其基本

特征是血糖升高，久病可引起心血管、神经等多种组织器官功能损害。腺苷酸环化酶5(adenylatecyclase5，ADCY5)是膜结合型腺苷酸环化酶家族的成员之一，它把三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate，ATP)转化为第二信使环磷酸腺苷(cyclicadenosinemonophos-phate，cAMP)和焦磷酸盐[1-2]。cAMP可通过许多细胞内信号途径发挥多种作用[2-3]。ADCY5已被描述为介导肾素释放[4]、影响心率并与中枢神经系统的多巴胺稳态相互作用[5]，因此特别影响心血管系统的信号转导[6]。然而近年来，研究表明ADCY5可能也参与了糖代谢，一些ADCY5基因遗传变异可能使2型糖尿病(type2diabetesmellitus，T2DM)和妊娠期糖尿病(ges-tationaldiabetesmellitus，GDM)的患病风险增高[7-9]。本文对ADCY5基因与糖代谢的关系进行综述，以期为糖代谢遗传学机制的后续研究，以及临床高血糖的筛查和诊治提供一定的参考。

1ADCY5基因结构与表达

ADCY5基因定位于染色体3q21.1，全长约167kb，编

基金项目：国家自然科学基金(编号：31100904、31660309)

码腺苷酸环化酶V型蛋白ADCY5。其转录本NM_

183357.2长6098bp，含有21个外显子，编码ADCY5蛋白正常亚型NP_899200.1。此蛋白亚型由1261个氨基酸残基组成，共有四个结构域：两个6-螺旋截面跨膜域M1和M2和两个胞质催化域C1和C2(图1)[10]。当C1和C2结合在一起时，会形成一个催化袋，将ATP转化为cAMP。

ADCY5基因还有另外一个较短的转录本NM_001199642.1，其长度仅为5123bp。它虽然也含有21个外显子，但5'非翻译区不同于NM_183357.2，并且缺失了5'编码区的一部分，从而导致其编码的ADCY5蛋白异常。此异常蛋白仅由911个氨基酸残基组成，第2~28位的氨基酸残基不同于正常ADCY5蛋白亚型，且第29~378位的氨基酸残基缺失。

11]

ADCY5在心肌和纹状体中高度表达[1，。ADCY5尤其在纹状体和伏隔核中分布广泛，占腺苷酸环化酶活性的80%以上[12]。β-肾上腺素受体(β-adrenergicre-ceptor，β-AR)兴奋剂可通过G-蛋白偶联受体β-AR刺激ADCY5，诱导其构象改变，使两个胞质结构域C1和C2对齐，从而形成ATP可以结合的催化袋(图1)[10,13]。

通讯作者：林蓉，研究员，博士，研究生导师，E-mail：xianronglin@gmail.com；66235109@qq.com

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HainanMedJ,Sep.2019,Vol.30,No.17图1ADCY5蛋白结构域示意图

ADCY5在心脏和大脑中表达最丰富，但也存在于胰岛β细胞中。ADCY5可能是腺苷酸环化酶家族在人类胰岛中最丰富的成员，其次是ADCY1和ADCY6[14-15]。ADCY5催化cAMP的产生，cAMP本身

16]

是糖代谢和脂代谢的关键调节因子[2，，它可以通过几种可能的机制调节葡萄糖刺激的胰岛素分泌[16-17]。

2ADCY5基因与糖代谢的关系

2.1ADCY5基因多态性与糖代谢2010年，在欧洲血统的非妊娠人群中进行的两项平行的全基因组关联研究(genomewideassociationstudies，GWASs)荟萃分析发现ADCY5基因单核苷酸多态性(singlenucle-otidepolymorphism，SNP)rs11708067和rs2877716与空腹血糖、口服葡萄糖耐量试验(oralglucosetolerancetest，OGTT)2h血糖和T2DM均相关[7-8]。这两个SNPs高度连锁不平衡(linkagedisequilibrium，LD)(r2=0.82)。SNPrs11708067等位基因A或rs2877716等位基因C的携带者T2DM患病风险增加[7-8]，换句话说，SNPrs11708067等位基因A和rs2877716等位基因C均为T2DM的风险等位基因(riskallele)。SNPrs11708067与HOMAβ细胞功能(homeostasismodelassessmentofβcellfunction，HOMA-β)指数(胰岛β细胞功能的一个指标)强相关，但与HOMA胰岛素抵抗(homeostasismodelassessmentofinsulinresistance，HOMA-IR)指数(胰岛素抵抗的一个指标)无关[7,18]。SNPrs2877716风险等位基因C与空腹血糖和OGTT2h血糖的升高相关，但与OGTT胰岛素生成指数(早期胰岛素分泌受损的一个指标)和曲线下胰岛素与葡萄糖面积之比(AUCins/gluc)(OGTT胰岛素反映的一种综合测定指标)不相关[8]。这些结果提示ADCY5可能参与糖代谢，它可能通过β细胞功能障碍和胰岛素分泌异常对疾病风险产生影响，但同时表明ACDY5不太可能直接参与口服葡萄糖引起的胰岛素分泌。

此后，许多研究试图重复ADCY5基因遗传变异与糖代谢相关指标及T2DM之间的关联。然而，这些研究大多是在欧洲血统的人群中进行的，并且结果呈阳性[19-23]。在由56.4%的欧洲人后裔和43.6%的非欧洲人后裔组成的群体中进行的一项研究也获得了阳性·2278·

结果[24]。还有三项研究是在亚洲人群中进行的，其中两项是在汉族人群中[25-26]，一项是在旁遮普(Punjab)祖先的南亚人群中[27]。也就是说在非欧洲血统的人群中，ADCY5基因遗传变异与糖代谢相关指标和T2DM的关联研究较少。鉴于不同种族间遗传结构存在明显的差异，需要在非欧洲血统的人群中去确认ADCY5基因遗传变异与糖代谢的关系。另外，值得注意的是，目前大多数研究只涉及SNPrs11708067和/或rs2877716，即只涉及一个或两个ADCY5基因遗传变异[19-25,27]。ADCY5基因全长约167kb，仅标签SNPs就可达20个以上(注：不同种族间标签SNPs的个数存在差异)。其他ADCY5基因遗传变异对糖代谢的影响仍然是未知的。

REES等(2011)[27]在旁遮普祖先的南亚人群中检测了rs11708067与空腹血糖和T2DM的相关性，他们发现rs11708067与T2DM相关，这是南亚人群中首次发现ADCY5基因遗传变异与T2DM有关。两项在中国汉族人群中进行的研究均未能重复ADCY5基因遗传变异与T2DM患病风险或糖代谢受损和糖代谢相关指标的相关性[25-26]。HU等(2010)[25]仅研究了两个AD-CY5基因遗传变异(SNPrs11708067和rs2877716)。SUN等(2015)[26]对SNPrs11708067和rs9883204进行了调查。在许多人群中，例如在中国北京汉族人群(HanChineseinBeijing，CHB)以及CEPH收集的具有北欧和西欧血统的犹他州居民(Utahresidentsofnorth-ernandwesternEuropeanancestryfromtheCEPHcollec-tion，CEU)中，rs9883204与rs2877716处于完美LD状态(r2=1)(数据来自基于GRCh38的千人基因组计划)。SNPrs11708067、rs2877716和rs9883204在中国汉族人群中的次要等位基因频率(minorallelefrequen-cy，MAF)一般在0.002~0.005，远低于欧洲血统人群(MAF0.130~0.250)。在中国汉族人群中，因为它们罕见，可能没有足够的统计学效力来重复这三个遗传变异的影响。而且到目前为止还不是很清楚是否有其他ADCY5基因遗传变异影响中国汉族人群的糖代谢，尽管除了SNPrs11708067和rs9883204，SUN等(2015)[26]还研究了SNPrs6777397、rs9881942、rs4678017和

HainanMedJ,Sep.2019,Vol.30,No.17海南医学2019年9月第30卷第17期

rs7641344。他们仅观察到rs7641344与HOMA-β(P=0.02)和空腹胰岛素水平相关(P=0.05)。请注意，他们没有应用多重检验校正。因此仍然需要在更多的中国汉族人群中开展ADCY5基因在糖代谢中的遗传学研究。

GDM的遗传病因学已被证明与T2DM重叠[28]。rs11708067风险等位基因型AA携带者的胰岛中AD-CY5表达降低。同时他们的研究表明ADCY5对于人

胰岛中葡萄糖偶联的胰岛素分泌是不可缺少的，AD-CY5通过将葡萄糖信号转换为cAMP产生而将葡萄糖与胰岛素分泌偶联。短发夹RNA介导的人胰岛AD-CY5沉默降低了葡萄糖诱导的cAMP的增加，强烈抑然而，GDM和妊娠期血糖性状的ADCY5遗传风险变异的相关研究甚少。HUOPIO等(2013)[9]在芬兰女性群体中观测到rs11708067与GDM和OGTT2h血糖均相关，ARORA等(2018)[29]在旁遮普祖先的南亚女性群体中也观测到rs11708067与GDM相关。这两项研究均只关注了一个ADCY5基因遗传变异(即SNPrs11708067)。

目前ADCY5基因在糖代谢中的遗传学研究大多

在成人中进行[7-9，18-20，24-27，29]

，但调节成人血糖水平的部分基因也会影响儿童期和青少年时期(即人类早期)的血糖调节，ADCY5基因就是其中之一。2011年，BARKER等[21]在9~16岁的6000位欧洲男孩和女孩中观察到SNPrs11708067与空腹血糖相关。同年，WINDHOLZ等[22]观察到SNPrs2877716的主要等位基因C与高加索儿童空腹血浆胰岛素水平和胰岛素峰值的降低以及定量胰岛素敏感性检测指数(quantitativeinsulinsensitivitycheckindex，QUICKI)和全身胰岛素敏感指数(Matsudainsulinsensitivityindex，MatsudaISI)的升高有关。校正体质指数标准偏差评分(bodyMassIndexstandarddeviationscore，BMISDS)后，这些相关性的维度有点降低，但它们仍然是显著的。由于儿童较少受到并发症和药物治疗的影响，并且暴露于环境因素(特别是肥胖)的时间要短得多，因此他们是识别复杂多基因性状遗传因素的较好的群体。该研究的儿童平均年龄为11.5岁，因此暴露于肥胖和其他不利因素(如生活方式)的时间更短，支持了ADCY5在胰岛素代谢的病理生理学中的作用与肥胖无关。有趣的是，ADCY5基因的遗传变异也被发现与出生体质量和胎儿生长相关[30]。由于低出生体质量本身是T2DM的危险因素[31]，因此可以假设rs2877716与出生体质量和葡萄糖稳态相互作用。然而，WINDHOLZ等[22]没有观察到rs2877716基因型与出生体质量、当前BMI或其他肥胖指标相关。因此，rs2877716与胰岛素分泌的关联似乎并不亚于rs2877716与出生体质量或肥胖之间的潜在关联。

2016年，SOHANI等[23]收集了儿童(90%以上为欧洲血统)出生时、3岁和5岁时的血糖值，并对它与SNPrs11708067的相关性进行了分析，结果显示两者相关(P=0.0407)。尽管此相关性比较微弱，但是也暗示了ADCY5可能影响人类出生时和生命早期的糖代谢。

2.2ADCY5调节糖代谢的分子机制功能实验进一步证实了ADCY5在β细胞中的重要性。HOD-SON等(2014)[32]在70岁以下的男性中观察到，SNP

制了葡萄糖诱导的细胞浆Ca2+振荡和胰岛素分泌，同

时导致β细胞之间的连接降低[32]

。有趣的是，肠促胰岛素——胰高血糖素样肽1(glucagon-likepeptide1，GLP-1)对细胞浆Ca2+振荡、胰岛素分泌和β细胞之间的连接等参数的改变没有影响，也就表明ADCY5沉默并没有抑制GLP-1诱导的胰岛素分泌，GLP-1可能通过其他的环化酶(如ADCY6)改变cAMP的动态来传递其对胰岛素分泌的影响。这与OGTT的效果一致(主要归因于肠促胰岛素作用)，即与之前的SNPrs2877716风险等位基因C与OGTT胰岛素生成指数和AUCins/gluc不相关的结果一致[8]。口服葡萄糖产生肠促胰岛素效应，其中肠细胞释放胰岛素分泌物主要是GLP-1和胃抑制多肽(gastricinhibitorypolypep-tide，GIP)，从而导致口服葡萄糖产生的胰岛素反应不同于静脉葡萄糖注射。

2.3ADCY5基因表观遗传变异与糖代谢通过全基因组亚硫酸氢盐测序，在T2DM患者和对照供者胰岛中的甲基化组分析鉴定出25820个差异甲基化区(differentiallymethylatedregions，DMRs)[33]。DMRs覆盖了已知胰岛功能的基因座的启动子，其中就包括了ADCY5。大多数与T2DM相关的SNPs影响胰岛素分泌，支持其在胰岛功能中的重要性。然而，这些SNPs仅解释T2DM一部分遗传率，基因组遗传变异和表观遗传变异的组合可能共同影响疾病易感性[34-35]。ADCY5基因表观遗传变异对糖代谢的影响有待于进一步探讨。

3结语

目前研究显示ADCY5在人类儿童期、青少年期和成人期均对血糖调节有所影响。ADCY5可能通过葡萄糖偶联的胰岛素分泌影响糖代谢，它可作为改善人体胰岛素分泌的一个有用的靶点。目前ADCY5基因的遗传学研究主要集中在欧洲血统的成人的非妊娠人群中，而非欧洲血统的人群、妊娠人群以及儿童和青少年人群中的研究均较少。由于不同种族间遗传结构差异明显，尤其需要在非欧洲血统的人群中确认ADCY5基因遗传变异与糖代谢的关系。目前大多数研究只涉及了ADCY5SNPrs11708067和/或rs2577716，不同种族间ADCY5的遗传结构和连锁不平衡特征明显不同，需要纳入整个基因的多个遗传变异进行研究。ADCY5基因遗传变异和表观遗传变异的组合可能共同影响糖代谢，因此，也需开展ADCY5表观遗传变异的研究。总而言之，ADCY5基因在糖代谢中的遗传学研究仍需大量的扩展。

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(收稿日期：2019-07-25)

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