第３７卷第８期 ２０１５年８月 中国预防兽医学报 Ｖｏ１．３７．ＮＯ．８ Ａｕｇ．２０１５ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００８—０５８９．２０１５．０８．１９ 多药外排基因ｃｍｅＡＢＣ的研究进展 刘耀川１，２，李凤元 ，张德显・，张泽辉 ，刘明春 （１．沈阳农业大学，辽宁沈阳１１０８６６；２．辽宁省重大动物疫病应急中心，辽宁沈阳１１０１６１） 中图分类号：￥８５２．６１ 文献标识码：Ｂ 文章编号：１００８．０５８９（２０１５）０８．０６４７．０４ 多药外排系统（Ｍｕｌｔｉ—ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ）是细菌固 有及获得性耐药的重要组成部分之一。目前，可将在不同 起始端之间存在一个重叠起止的密码子（一ＡＴＧＡＡＴＡＡ一）。 这３个基因的重叠部分均缺少茎环结构，推测这３个基因 很可能被整合成为一个联合操纵子＿５＿。序列分析也得出相 同结论，ｃｍｅＣ很可能同ｃｍｅＡ及ｃｍｅＢ共同转录，启动子 位于ｃｍｅＡ上游。 细菌中发现的２０多种外排泵，分为５个家族：小多药耐 药族（Ｓｍａｌｌ ｍｕｌｔｉ．ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＳＭＲ）；ＡＴＰ结合盒超家 族（ＡＴＰ ｂｉｎｄｉｎｇ ｃａｓｓｅＲｅ，ＡＢＣ）；耐药节结化细胞分化超 家族（Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｎｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｃｅｌｌ ｄｉｖｉｓｉｏｎ，ＲＮＤ）；主要易化 子超家族（Ｍａｊｏｒ ｆａｃｉｌｉｔａｔｏｒ，ＭＦ）；多种抗菌药物排出转运 分子家族（Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ａｎｄ ｔｏｘｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ，ＭＡＴＥ）。 ＣｍｅＡＢＣ外排系统（ＭＤＲ）属于耐药节结化细胞分化超家族 在靠近这３个基因的上游，存在潜在的核糖体结合位 点，在ｃｍｅＡ基因的上游有若干个反向重复序列，为转录 因子的结合位点，推测为调节ｃｍｅＡＢＣ转录的调节基因 结合位点。通过序列比对发现，该位点与ＴｅｔＲ／ＡｃｒＲ外排 泵转录抑制子家族有较高的同源性，与ｃｊ０３６８ｃ基因的同 源性为９９．５％，命名为ｃｍｅＲ基因［６１。其表达蛋白为一个 折叠一转角一折叠的ＤＮＡ结合位点，ＤＮＡ可结合于其表 （ＲＮＤ）的一员，由于其能够引起食源性病原菌弯曲杆菌的 多药耐药川，而成为研究热点。ＣｍｅＡＢＣ外排蛋白能够介 导弯曲杆菌对喹诺酮类、大环内酯类、１３．内酰胺类等多 种药物的高水平耐药［２１，具有底物广泛、外排作用强的特 点。因此，本文对ＣｍｅＡＢＣ蛋白及编码该蛋白的基因研 达产物的Ｎ端，Ｎ端与ＴｅｔＲ家族有高度的同源性【７】。 在ｃｍｅＢ基因突变株中发现，ｃｍｅＢ基因的突变，会 导致ＣｍｅＢ蛋白和ＣｍｅＣ蛋白同时发生改变。通过对突变 株包膜蛋白的免疫印迹试验发现，ＣｍｅＢ蛋白的分子量减 究进展进行综述，为细菌耐药性研究提供帮助。 １ ｃｍｅＡＢＣ外排基因 １．１ ｃｍｅＡＢＣ基因描述 ｃｍｅＡＢＣ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｍｕｌ— 少了７０ ｋｕ，结构和功能已完全被破坏。突变株中未发现 ＣｍｅＣ蛋白［８］，表明ｃｍｅＢ基因突变导致ｃｍｅＣ基因无法表 达，对其产生极效应。 在ｃｍｅＡＢＣ基因下游，紧邻ｃｍｅＣ基因处，存在一个 功能未知的ＯＲＦ，其编码蛋白功能也暂不清楚，按照与 ｃｍｅＡＢＣ相反的方向进行转录 ，ｃｍｅＢ基因突变并不能对 该基因产生极效应。 １．２ ｃｍｅＡＢＣ基因在细菌耐药中的作用 ｃｍｅＡＢＣ基因 在弯曲杆菌属中分布十分广泛，Ｃｏｒｃｏｒａｎ等在１２４株人 ｔｉｄｒｕｇ ｅ用ｕｘ）外排基因首次于２００２年由美国科学家Ｌｉｎ在 耐药弯曲杆菌中发现。该基因是一个约５ ７１９ ｂｐ，含有３ 个开放阅读框（ＯＲＦ）的调节基因，３个ＯＲＦ分别为ｃｍｅＡ （１ １０４ ｂｐ）、ｃｍｅＢ（３ １２３ ｂｐ）及ｃｍｅＣ（１ ４７９ ｂｐ）。在弯曲 杆菌属中，该基因的同源性为９８％～１００％ 。 序列分析发现，ｃｍｅＡ、ｃｍｅＢ及ｃｍｅＣ基因与多药耐 药基因ｃｊ０３６５ｃ、ｃｊ０３６６ｃ及ｃｊ０３６７具有较高同源性＿４】，后 者的编码蛋白能够介导细菌对多种不同结构的抗生素产生 较高水平耐药。ｃｍｅＡ终止密码子（一ＴＡＡ一）与ｃｍｅＢ起始密 码子（．ＡＴＧ．）之间存在部分重叠；在ｃｍｅＢ的末端与ｃｍｅＣ ＊Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ 源及禽源弯曲杆菌分离株中均检测出该基因，检出率为 １００％＿４＿。Ｉｏｖｉｎｅ等在１９株弯曲杆菌临床分离株中该基因 的检出率也为１００％ 。Ｈｏａｎｑ等在弯曲杆菌标准株 ＮＣＴＣ１１１６８中发现一个与ｃｍｅＡＢＣ同源率极高的片段， 收稿日期：２０１４．１０．１５ 基金项目：国家自然科学基金（３１２７２６０１、３１２０１９５４） 作者简介：刘耀）１１（１９８２－），男，辽宁沈阳人，博士研究生，主要从事兽医药理毒理研究及重大动物疫病防控工作 通信作者：Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉｕｍｉｎｇｃｈｕｎ＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ ６４８ 中国预防兽医学报 ２０１５年 同源率为９８．９％ ，推测ｃｍｅＡＢＣ可能为弯曲杆菌固有基 因。 通过对敲除ｃｍｅＡＢＣ基因与未敲除该基因的弯曲杆菌 的药物敏感性试验发现，敲除株对多种抗生素的敏感性均 有不同程度提高。其中对氟喹诺酮提高８倍ｆｌ０】，诺氟沙星 提高２倍，萘啶酸提高２倍，头孢噻肟提高２５６倍，氨苄 西林提高３２倍，红霉素提高４倍，利福平提高１２８倍（弯 曲杆菌对利福平为固有耐药，推测由ｃｍｅＡＢＣ基因介导 产生）…］，四环素提高８倍。而敲除株对氯霉素、庆大霉 素、抗菌肽及重金属物质ＣｏＣｌ 和Ｃｕｅ１ 的敏感性则可逆 性的提高２倍＿】２１。 在同时含有四环素耐药基因ｔｃｔＯ的情况下，敲除株 对四环素的敏感性提高了８倍ｍ］，推测ｃｍｅＡＢＣ能够与 ｔｃｔＯ基因协同作用，共同介导细菌对四环素耐药。 值得注意的是，ｃｍｅＡＢＣ敲除株对胆盐的敏感性有很 大幅度的提高，表现对胆盐的超敏现象。其中对鹅脱氧胆 酸盐的敏感性提高４ ０００倍，对脱氧胆酸盐的敏感性提高 １ ０００倍，对胆酸盐及牛磺胆酸盐的敏感性提高６４倍１ ］。 胆盐能够抑制细菌在肠道内定植，弯曲杆菌对胆盐的固有 耐药，是保证菌体能够定植的重要前提条件。ｃｍｃＡＢＣ敲 除株对胆盐的超敏现象，可为弯曲杆菌病的防控开辟一条 新途径。 ２ ＣｍｅＡＢＣ外排蛋白 ＣｍｅＡＢＣ外排蛋白作为细胞内的一个耐药区块，由 周质融合蛋白（ＣｍｅＡ）、内膜转运体蛋白（ＣｍｅＢ）及外膜蛋 白（ＣｍｅＣ１ ３部分组成。３个蛋白协同作用，形成膜通道， 通过耗能过程将多种物质，如染料、试剂及抗生素等泵出 细胞外。 ２．１ ＣｍｅＡ蛋白ＣｍｅＡ由ｃｍｃＡ基因编码，含３６７个氨 基酸，分子量为３＂７．９ ｋｕ，氨基酸序列与淋球菌ＭｔｒＣ外排 蛋白相似性为２９．９％；与绿脓杆菌ＭｅｘＡ及ＭｅｘＣ的氨基 酸相似性分别为２９．２％及２９．６％ｉ１５１；与大肠杆菌ＡｃｒＡ的 氨基酸相似性为３１．４％。 ２．２ ＣｍｅＢ蛋白 ＣｍｅＢ由ｃｍｅＢ基因编码，含１ ０４０个 氨基酸，包含１２个跨膜区域；ＣｍｅＢ分子量为１１４ ｋｕｔ ， 氨基酸序列与大肠杆菌ＡｃｒＢ、ＡｃｒＤ及ＡｃｒＦ的相似性分 别为４ｌ％，４２％及４１％；与铜绿假单胞杆菌ＭｅｘＢ、 ＭｅｘＦ氨基酸相似性为４１％及４０％ｌ１６］。 ２．３ ＣｍｅＣ蛋白ＣｍｅＣ由ｃｍｅＣ基因编码，含４９２个氨 基酸，分子量５５．３ ｋｕ。ＣｍｅＣ蛋白氨基酸序列与铜绿假 单胞杆菌的外膜蛋白ＯｐｒＭ及ＯｐｒＮ的相似性为２５％及 ２４％ ；与大肠杆菌ＴｏｌＣ的氨基酸相似性为２４％。 ＣｍｅＡ、ＣｍｅＢ及ＣｍｅＣ在大肠弯曲杆菌与空肠弯曲 杆菌中的氨基酸序列相似性分别为１００％、９７％及１００％ ， 而在大肠弯曲杆菌标准株与临床分离株中３种蛋白的氨基 酸序列相似性分别为９８％、９８％及９９％。 通过对ＣｍｅＡ、ＣｍｅＢ及ＣｍｅＣ ３个蛋白的结构预测 发现，其结构与功能均与已知的３种外排泵蛋白ｃｊ０３６７ｃ、 ｃｊ０３６６ｃ及ｃｉ０３６５ｃ极为相似＿１８］，为革兰氏阴性菌３重耐 药外排泵蛋白。 ３ ｃｍｅＡＢＣ的机制 ３．１ ｃｍｅＲ对ｃｍｅＡＢＣ的ｃｍｅＲ基因位于ｃｍｅＡ的 上游，转录方向与ｃｍｃＡＢＣ相同，编码含有２１０个氨基酸 的蛋白，氨基酸序列与ＴｅｔＲ家族蛋白存在较高同源性【ｌｏ１。 与金黄色葡萄球菌的ＱａｃＲ的同源性为５０％；与大肠杆菌 ＡｃｒＲ的同源性为４０％；与淋球菌ＭｔｒＲ的同源性为３１％。 ＣｍｅＲ为转录抑制子，能够与ｃｍｅＡＢＣ的启动子区域 （特别是反向重复序列）直接结合。ｃｍｅＲ基因的突变或 ＣｍｅＲ结合位点的突变，均能够影响转录抑制子的作用， 导致ｃｍｅＡＢＣ基因的超表达，从而引起耐药。对ｃｍｃＲ基 敲除株的研究发现，与未敲除株相比，敲除株ｃｍｅＡＢＣ 的表达量增加了５倍ｌｌ９】。 ｃｍｅＲ与￣ｍｅＡ之间存在一个９７ ｂｐ的基因间隔区，在 此区域内有两个７ ｂｐ（一ＴＧＴＡＡＴＡ一，一ＴＡＴＴＡＣＡ一）的反向 重复序列，两重复序列之间为２ ｂｐ（．ＡＡ一）插入片段１６１。 ＣｍｅＲ转录抑制子能够与基因间隔区中的某一特定位点结 合，从而抑制ｃｍｃＡＢＣ启动子功能。但具体结合位点仍 未确定，推测可能为基因间隔区内的两个反向重复序列。 当反向重复序列发生突变时，ｃｍｅＡＢＣ的表达量会发生明 显变化，这进一步证明了该位点可能为转录抑制因子的结 合位点。 ３．２胆盐对ｃｍｅＡＢＣ表达的影响胆盐可以抑制ＣｍｅＲ 转录抑制子ｆ“］，使其无法抑制ｃｍｃＡＢＣ启动子而使Ｃｍｅ． ＡＢＣ超表达，并将胆盐排出体外。推测可能是在环境选 择压力下，细菌为定植于肠道内而对胆盐产生的抵抗机 制。 作为ＣｍｅＲ的配基，胆盐与ＣｍｅＲ转录抑制子的Ｃ端 作用，使转录抑制子发生构象改变，无法与ｃｍｅＡＢＣ上 游基因间隔区内的重复序列结合，继而导致ＣｍｅＡＢＣ超 表达。而同样作为膜转运蛋白编码基因ｃｊ０５６１ｃ，其表达 也受到ＣｍｅＲ转录抑制子。表达产物ｃｉ０５６１ｃ为外排 泵蛋白，但与细菌耐药无关，ｑ０５６１ｃ只能以胆盐为底物 将其排出体外。机制尚未明确，但推测可能与ｃｍｅＡＢＣ 相同。当胆盐进入菌体内后与ＣｍｅＲ作用，使其构象发生 改变，不能与ｃｍｅＡＢＣ和ｃｊ０５６１ｃ的启动子区域结合ｆｌ７】， 使ＣｍｅＡＢＣ和ｃｉ０５６１ｃ超表达。表达产物能以胆盐为底 第８期 刘耀川，等．多药外排基因ｃｍｃＡＢＣ的研究进展 ６４９ 物，将其排出菌体，使细菌能够定植于肠道内。研究发 现，胆盐中的胆酸盐及牛磺胆酸盐对ＣｍｅＲ的抑制作用最 强㈣。 ３．３ ＰＮ Ｂ Ｎ外排泵抑制剂对ＣｍｅＡＢＣ外排泵系统 抑制剂研究较多的为ＰＮ［３Ｎ（Ｐｈｅ—Ａｒｇ￣－ｎａｐｈｔｙ１．ａｍｉｄｅ ｄｉｈｙ－ ｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）。ＰＮＢＮ为ＲＮＤ型耐药的抑制剂，该抑制剂 对ＣｍｃＡＢＣ外排泵系统抑制效果的试验表明，在有抑制 剂存在的条件下，细菌对红霉素的敏感性提高了６４～１２８ 倍 ；对利福平敏感性提高了１ ０２４倍；对新霉素敏感性 提高了１２８倍；对氟喹诺酮敏感性提高了２～４倍；对头 孢噻肟敏感性提高了２倍。但对次氯酸钠及磷酸３钠的敏 感性无明显影响。 研究表明ＰＮＢ Ｎ对ＣｍｅＡＢＣ外排泵系统的抑制作用 具有明显的剂量．效应关系。当抑制剂浓度为０．２５ ｉｚｇ／ｍＬ 时产生抑制效果，细菌对红霉素的敏感性提高２～４倍。 随着抑制剂浓度逐渐增加，细菌的敏感性也逐渐提高。当 抑制剂浓度达到８ ｍＬ时［２】］，对红霉素的敏感性提高了 ６４－－２５６倍（抑制剂对细菌的致死浓度为１６￣ｇ／ｍＬ，当浓 度＞８ ｔｘｇ／ｍＬ时，抑制剂本身已对细菌生长产生抑Ｎ）ｔ 。 研究表明，抑制剂ＰＮＢＮ能够逆转细菌获得性耐药。 细菌对红霉素的固有耐药，是由于２３Ｓ ｒＲＮＡ Ｖ区发生 Ａ２￣０Ｇ突变而导致的。在对２３Ｓ ｒＲＮＡ Ｖ区未发生突变的 菌株进行红霉素敏感性试验后发现，当加入抑制剂后，细 菌对红霉素的敏感性提高了１６～６４倍 ，ＭＩＣ已低于敏 感株的ＭＩＣ值。由于这些菌株未发生Ｖ区的Ａ ＵＧ突变， 所以对红霉素耐药为获得性耐药ｆ２Ｉ－２２１。表明抑制剂ＰＮＩ３Ｎ 能够逆转细菌获得性耐药，但其机理及可逆转耐药的种类 还有待进一步研究。 ４ 小 结 ＣｍｅＡＢＣ由于能够介导食源性病原菌弯曲杆菌的多 药耐药，已成为研究热点。对该基因的组成、结构及编码 蛋白的功能已进行较深入的研究。最近的研究主要是针对 该基因的机制，如ｃｍｅＲ基因，以及位于ｃｍｃ． ＡＢＣ基因下游的反向编码序列。近期关于胆盐及２３Ｓ ｒＲＮＡ个别位点突变对ｃｍｅＡＢＣ基因表达量的作用引 起研究人员的关注，希望能够为该基因机制研究开辟 新思路。同时ＣｍｅＡＢＣ外排泵抑制剂ＰＮＩ３Ｎ的研究也有 一定进展，为治疗弯曲杆菌病奠定理论基础。 参考文献： ［１］ Ｍａｖｒｉ Ａ，Ｍｏｚｉｎａ Ｓ Ｓ．Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｅｆｉｆｕｘ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎ ｂｉｏ— ｃｉｄｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ ａｎｄ Ｃａｍｐｌｏｂａｃｔｅｒｃｏｌｉ ［Ｊ］．Ｊ Ｍｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１２，６１（６）：８００—８０８． ［２】 Ｈｏａｎｑ Ｋ Ｖ，Ｓｔｅｍ Ｎ Ｊ，Ｌｉｎ Ｊｕｎ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｂａｃｔｅｒｉｏｃｉｎ ｒｅｓｉｓｔｎａｃｅ ｉｎ Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ［Ｊ］．Ｊ Ａｐｐｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ， ２０１１，１１１（６）：１５４４—１５５０． ［３］ Ｄｕａｒｔｅ Ａ，Ｓａｎｔｏｓ Ａ，Ｍａｎａｇｅｉｒｏ Ｖ，ｅｔ ａ１．Ｈｕｍａｎ，ｆｏｏｄ ａｎｄ ａｎｉ－ ｍａｌ Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．ｉｓｏｌａｔｅｄ ｉｎ Ｐｏｒｔｕｇａｌ：ｈｉｇｈ ｇｅｎｅｔｉｃ ｄｉｖｅｒ－ ｓｉｔｙ ａｎｄ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｒａｔｅｓ【Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ， ２０１４，６（２６）：１０３１－１０４４． ［４］ Ｃｏｒｃｏｒａｎ Ｄ，Ｑｕｉｎｎ Ｔ，Ｃｏｔｔｅｒ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｃｍｅ－ ＡＢＣ ｏｐｅｒｏｎ ｉｎ ａ ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｏｌｉ ｉｓｏｌａｔｅ ｏｆ Ｉｉｒｓｈ ｏｒｉｇｉｎ［Ｊ］．Ｍｉｃｒｏｂ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔ，２００５，１ １（４）：３０３—３０８． ［５］ Ｉｏｖｉｎｅ Ｎ Ｍ．Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎ Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ ［Ｊ］．Ｖｉｕｒｌｅｎｃｅ，２０１３，４（３）：２３０—２４０． ［６］ Ｋｕｒｉｎｃｉｃ Ｍ，Ｋｌａｎｃｎｉｋ Ａ，ＳｍｏｌｅＭｏｚｉｎａ Ｓ．Ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎｇａｌ－ ｌａｔｅ ａｓ ａ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｍａｃｒｏｌｉｄｅ ｎａｔｉｂｉｏｔｉｃｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ，２０１２，４０：４６７—４７１． ［７］ Ｇｕｏ Ｂａｏ—ｑｉｎｇ，Ｌｉｎ Ｊｕｎ，Ｒｅｖｎｏｌｄｓ Ｄ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｎｔｉｒｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｅｆｌｆｕｘ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ＣｍｅＡＢＣ ｔｏ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｒｅｓｉｓｔｎａｃｅ ｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｉｃｉｅｓ【Ｊ］．Ｆｏｏｄｂｏｍｅ Ｐａｔｈｏｇ Ｄｉｓ， ２０１０，７（１）：７７－８３． ［８］ Ｇｉｂｒｅｅｌ Ａ，Ｗｅｔｓｃｈ Ｎ Ｍ，Ｔａｙｌｏｒ Ｄ Ｅ．Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｍｅ－ ＡＢＣ ｅｆｌｆｕｘ ｐｕｍｐ ｔｏ ｍａｃｒｏｌｉｄｅ ａｎｄ ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００７， ５１（９）：３２１２－３２１６． ［９］ Ｙａｎｇ Ｍｕ，Ｓｈｅｎ Ｚｈａｎｇ—ｑｉ，Ｊｅｏｎ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｓｙｎｅｒｇｙ ｏｆ ａｎｔｉ— ＣｍｅＡ ａｎｄ ａｎｔｉ—ＣｍｅＢ ｐｅｐｔｉｄｅ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄｓ ｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ ｔｏ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０１３，６（１）：６０５—６１３． ［１Ｏ］ Ｍａｖｒｉ Ａ，ＳｍｏｌｅＭｏｚｉｎａ Ｓ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｅｆｉｆｕｘ－ｐｕｍｐ ｉｎｄｕｃｅｒｓ ａｎｄ ｇｅｎｅｔｉｃ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｃｍｅＢ ｉｎ ｂｉｏｃｉｄｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ ａｎｄ Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｏｉｌ【Ｊ］．Ｊ Ｍｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１３，３（６２）：４００・４１ １． Ｌｉｎ Ｊｕｎ，Ｍｉｃｈｅｌ Ｌ Ｏ，Ｚｈａｎｇ Ｑｉ－ｊｉｎｇ．ＣｍｅＡＢＣ ｆｉｍｃｔｉｏｎｓ ａｓ ａ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｅｆｆｌｕｘ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｊｅｊｕｎｉ［Ｊ】．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００２，６：２１２４—２１３１． ［１２］ Ｓｕ Ｃ Ｃ，Ｒａｎｄｈａｋｒｉｓｈｎａｎ Ａ，Ｋｕｍａｒ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｕｒｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ ＣｍｅＣ ｏｕｔｅｒ ｍｅｍｂｒａｎｃｅ ｃｈａｎｎｅｌ［Ｊ］． Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ，２０１４，２３（７）：９５４—９６１． 【ｌ３］ Ｌｅｉ Ｈ Ｔ，Ｓｈｅｎ Ｚｈａｎｇ—ｑｉ，Ｓｕｒａｎａ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｃｍｅ—ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｆｒｏｍ Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ［Ｊ】．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ，２０１ １，２０（４）：７１２—７２３． ［１４］ Ｌｉｎ Ｊｕｎ，Ａｋｉｂａ Ｍ，Ｓａｈｉｎ Ｏ，ｅｔ ａ１．ＣｍｅＲ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｓ ａ ｔｒａｎ・ ｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｒｅｐｒｅｓｓｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｅｆｌｆｕｘ ｐｕｍｐ ＣｍｅＡＢＣ ｉｎ Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００５， ３（４９）：１０６７—１０７５． ［１５］ Ｈｗａｎｇ Ｓ，Ｚｈａｎｇ Ｑｉ￣ｉｎｇ，Ｒｙｕ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＣｍｅＡＢＣ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｅｆｉｆｕｘ ｐｕｍｐ ａｎｄ ｔｈｅ ＫａｔＡ ｃａｔａｌａｓｅ ｂｙ ＣｏｓＲ ｉｎ Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ［Ｊ］．Ｊ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ，２０１２，１９４ ６５０ 中国预防兽医学报 ２０１５年 【２４）：６８８９—６８９１． ［１６］ Ｃａｇｌｉｅｒｏ Ｃ，Ｍａｕｒｅｌ ＭＣ，Ｃｌｏｅｃｋａｅｎ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＣｍｅＡＢＣ ｅｆｆｌｕｘ ｐｕｍｐ ｉｎ Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕ— ｎｉ：ｉｄｅｎｔｉｉｆｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｏｉｎｔ ｍｕｔａｔｉｏｎ ａｂｏｌｉｓｈｉｎｇ ｔｈｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ＣｍｅＲ ｒｅｐｒｅｓｓｏｒ ｉｎ ａｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ－ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｍｕｔａｎｔ［Ｊ］．ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｌｅｔｔ，２００７，２６７：８９—９４． ［１７］ Ｄｚｉｅｃｉｏｌ Ｍ，Ｗａｇｎｅｒ Ｍ，Ｈｅｉｎ Ｉ．ＣｍｅＲ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｇｅｎｅ ｑ０５６１ｃ ｉｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｏｒｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ ｂｙ ｂｉｌｅ ｓａｌｔｓ ｔｈａｎ ｔｈｅ ＣｍｅＡＢＣ ｅｆｉｆｕｘ ｐｕｍｐ ｉｎ ｂｏｔｈ ｈｕｍａｎ ａｎｄ ｐｏｕｌｔｒｙ Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ ｓｔｒａｉｎｓ［Ｊ］Ｒｅｓ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１ １，１６２：９９１－９９８． ［１８］ Ｏｈ Ｅ，Ｚｈａｎｇ Ｑｉ－ｊｉｎｇ，Ｊｅｏｎ Ｂ．Ｔａｒｇｅｔ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｐｅｐｔｉｄｅ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ（ＰＮＡ）一ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｍｅ． ＡＢＣ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｅｆｉｆｕｘ ｐｕｍｐ ｉｎ Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ［Ｊ］．Ｊ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０１４，６９（２）：３７５—３８０ ［１９］ Ｙａｎｇ Ｍｕ，Ｓｈｅｎ Ｚｈａｎｇ—ｑｉ，Ｊｅｏｎ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｎｔｉ－ＣｍｅＡ ａｎｄ ａｎｔｉ－ＣｍｅＢ ｐｅｐｔｉｄｅ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄｓ ｏｎ ｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ ｔｏ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０１３，５７（９）：４５７５—４５７７． ［２０］Ｊｅｏｎ Ｂ，Ｚｈａｎｇ Ｑｉ－ｊｉｎｇ．Ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ ｔｏ ｌｆｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ ａｎｄ ｍａｃｒｏｌｉｄｅ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ｂｙ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＣｍｅＡＢＣ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｅｆｆｌｕｘ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ［Ｊ］．Ｊ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００９，６３（５）：９４６－９４８． ［２１］Ｓｕ Ｃ Ｃ，Ｓｈｉ Ｆｅｎｇ，Ｇｕ Ｒｕｏ—ｙｕ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｓｔｕｃｔｕｒａｌ ｓｔｕｄ－ ｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ＣｍｅＲ ｆｒｏｍ Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ［Ｊ］．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ Ｓｅｃｔ Ｆ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏｌ Ｃｒｙｓｔ Ｃｏｍｍｕｎ， ２００７，１（６３）：３４－３６． ［２２］Ｍａｒｔｉｎｅｚ Ａ，Ｌｉｎ Ｊｕｎ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｎ ｅｆｆｌｕｘ ｐｕｍｐ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｎ ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｅｆｆｌｕｘ ｐｕｍｐ ＣｍｅＡＢＣ ａｎｄ ａｎｔｉｍｉｃｒｏ－ ｂｉａｌ ｒｅｓｉｓｔｎａｃｅ ｉｎ Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ［Ｊ］．Ｆｏｏｄｂｏｍｅ Ｐａｔｈｏｇ Ｄｉｓ， ２００６，４（３）：３９３－４０２． （本文编辑：赵晓岩）
