关节腔注射帕瑞昔布治疗早期膝骨关节炎的临床疗效分析

中国骨伤2019年5月第32卷第5期ChinaJOrthopTrauma，May．2019，Vol．32，No．5

·临床研究·

关节腔注射帕瑞昔布治疗早期膝骨关节炎的

临床疗效分析

鲁璐1，黄晓文2，谢榆1，汪悦1

（1．南京中医药大学附属医院江苏省中医院，江苏

南京210029；2．南京医科大学第一附属医院，江苏南京

210029）

【摘要】

目的：观察并评价早期膝骨关节炎患者进行关节腔注射帕瑞昔布的临床效果。方法：自2016年9月至

2017年8月治疗早期膝骨关节炎患者107例，男50例，女57例；年龄45～（51．9±4．2）岁；分为基础治疗＋口服氨基

葡萄糖组（A组）36例，口服塞来昔布＋基础治疗＋口服氨基葡萄糖（B组）36例，关节腔注射帕瑞昔布＋基础治疗＋口服氨基葡萄糖组（C组）35例。3组患者治疗前性别、年龄、BMI、临床分期（Kellgren－Lawrence分级）比较差异无统计学意义。比较3组患者治疗前后VAS评分、HSS评分和患者满意度，并对3组患者治疗前后关节液中炎性细胞因子水平进行测定。结果：所有病例获得随访，时间（15．2±2．6）个月。每组患者治疗后VAS评分、HSS评分均较治疗前改善（P＜

0．001）。3组患者治疗后的VAS评分、HSS评分，组间比较差异有统计学意义（P＜0．001），C组临床疗效优于A、B两组（P＜0．001），B组优于A组（P＜0．001）；C组患者满意度最高（P＜0．001）。每组患者治疗后关节液中促炎因子TNF－α、IL－6浓度均较治疗前下降（P＜0．001），抑炎因子IL－10浓度较治疗前上升（P＜0．001）。3组患者治疗后关节液中TNF－α、IL－6、IL－10浓度，组间比较差异有统计学意义（P＜0．001）。结论：对于早期膝骨关节炎患者，通过关节腔注射帕瑞昔布可以显著改善临床症状，避免长期口服NSAIDs药物的不良反应，是一种有效治疗手段。

【关键词】

骨关节炎，膝；关节腔注射；帕瑞昔布

开放科学（资源服务）标识码（OSID）：

中图分类号：R684．3

DOI：10．3969／j．issn．1003－0034．2019．05．006

ClinicalefficacyofintraarticularparecoxibinjectionforthetreatmentofearlykneeosteoarthritisLULu，HUANGXiaowen，XIEYu，andWANGYue＊．＊AffiliatedHospitalofNanjingUniversityofChineseMedicine，JiangsuProvinceHospi-

talofChineseMedicine，Nanjing210029，Jiangsu，China

ABSTRACTObjective：Toobserveandevaluatetheclinicaleffectofintraarticularinjectionofparecoxibinpatientswithearlykneeosteoarthritis．Methods：FromSeptember2016toAugust2017，107patientswithearlykneeosteoarthritisweretreated，including50malesand57females，aged45to（51．9±4．2）years．Theyweredividedintobasictherapy＋oralglu-cosaminegroup（groupA）36cases，oralcelecoxib＋basictherapy＋oralglucosaminegroup（groupB）36cases，intraarticularinjectionofparecoxib＋basictherapy＋oralglucosaminegroup（groupC）35cases．Therewasnosignificantdifferenceingen-der，age，BMIandclinicalstage（KellgrenLawrenceclassification）betweenthethreegroupsbeforetreatment．VASscore，HSSscoreandpatientsatisfactionwerecomparedbeforeandaftertreatmentinthethreegroups．Thelevelsofinflammatorycy-tokinesinsynovialfluidweremeasuredbeforeandaftertreatmentinthethreegroups．Results：Allcaseswerefollowedupfor（15．2±2．6）monthsonaverage．TheVASscoreandHSSscoreofeachgroupwereimprovedaftertreatment（P＜0．001）．ThereweresignificantdifferencesinVASandHSSscoresamongthethreegroupsaftertreatment（P＜0．001）．TheclinicalefficacyofgroupCwasbetterthanthatofgroupAandB（P＜0．001），groupBwasbetterthanthatofgroupA（P＜0．001），andgroupChadthehighestsatisfaction（P＜0．001）．Aftertreatment，theconcentrationofproinflammatoryfactorTNF－αandIL－6inthesynovialfluidofeachgroupdecreased（P＜0．001）andtheconcentrationofantiinflammatoryfactorIL－10increased（P＜0．001）．Aftertreatment，theconcentrationsofTNF－α，IL－6andIL－10inthesynovialfluidofthethreegroupsweresignificantlydifferent（P＜0．001）．Conclusion：Forpatientswithearlykneeosteoarthritis，intraarticularinjectionofparecoxibcansignificantlyimproveclinicalsymptomsandavoidadversereactionsoflongtermoralNSAIDs，whichisaneffectivetreatment．KEYWORDSOsteoarthritis，knee；Intraarticularinjection；Parecoxib

基金项目：国家自然科学基金（编号：81774274）

Fundprogram：NationalNaturalScienceFoundationofChina（No．81774274）通讯作者：汪悦

Email：wangyuephd＠126．com

Correspondingauthor：WANGYueEmail：wangyuephd＠126．com

中国骨伤2019年5月第32卷第5期ChinaJOrthopTrauma，May．2019，Vol．32，No．5

·419·

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种老年退行性关节疾病［1］。OA的早期临床表现为关节疼痛，活动受限，晚期造成关节畸形。目前OA的发病率逐年增高，严重影响患者生活质量，并造成严重的经济和精

染性关节炎。（3）严重骨质疏松症。（4）既往有膝关节

手术病史。（5）磺胺类药物过敏。（6）患有严重的神经精神疾病或心肝肾等器质性疾病。（7）依从性差，无

法配合随访。

神负担。OA的治疗方法主要包括早期通过改变不良生活和运动方式，加强关节周围肌肉和关节功能训

1．2一般资料

练，物理治疗以及口服和外用非甾体抗炎镇痛药（nonsteroidalantiinflammatorydrugs，NSAIDs）等缓解症状，晚期需行关节置换术治疗。虽然选择性

回顾性分析2016年9月至2017年8月在骨科和风湿科门诊治疗的膝骨关节炎患者，根据纳入及排除标准，共发现早期膝骨关节炎患者共107例，男50例，女57例，年龄45～（51．9±4．2）岁。按治疗方法分为基础治疗＋口服氨基葡萄糖组（A组）36例，口服塞来昔布＋基础治疗＋口服氨基葡萄糖（B组）

COX－2抑制剂的NSAIDs药物（如塞来昔布、依托考

昔等）［1－2］目前在临床上广泛运用，但是消化道不良反应发生率仍较高，同时口服NSAIDs药物的心血管风险仍不能低估，且长期口服药物患者依从性较

36例，关节腔注射帕瑞昔布＋基础治疗＋口服氨基葡萄糖组（C组）35例。所有患者已详细询问病史，行X

线检查和肌骨超声检查并均签署了关节腔穿刺治疗

差。而外用药物止痛效果较差，皮肤不良反应时有发生。因此通过关节腔内给药是一种可以尝试的治疗策略。帕瑞昔布是一种新型的NSAIDs药物，可通过静脉注射，选择性抑制COX－2通路，抑制前列腺素（PG）的合成，从而抑制炎症反应。既往临床上常用于麻醉科和外科的术后镇痛［3－4］。通过对骨关节炎患者关节腔内注射帕瑞昔布阻断炎症级联反应达到治

同意书。3组患者一般临床资料（性别、年龄、K－L分级、病程、BMI指数）比较，差异无统计学意义，具有可比性（见表1）。

1．3治疗方法

A组患者36例予以基础治疗，包括：健康宣教，

建议患者改变不良的生活及工作习惯，避免长时间跑、跳、蹲，同时减少或避免爬楼、爬山等活动，并减轻体重等。同时予以硫酸氨基葡萄糖（维固力，Rot-

疗早期OA的方法，国内外文献报道较少［5－7］。自2016年9月至2017年8月治疗107例早期膝骨关节炎患者，回顾性分析比较其临床疗效，报告如下。

1资料与方法1．1病例选择

纳入标准：（1）膝骨关节炎诊断标准依据中华医学会的《骨关节炎诊疗指南（2018版）》［1］；（2）首次

就医，病史＜6个月，既往未行相关骨关节炎治疗，肌骨超声排除关节中等量以上积液。（3）临床分期：X线片的Kellgren－Lawrence分级（K－L分级）0－Ⅱ级。（4）年龄＞45岁。（5）既往无膝关节严重关节创伤、韧带断裂病史，骨和韧带结构完整。（6）膝关节至少有

tapharmLtd．，国药准字H20090797）口服，每日给药3次，每次于餐时口服0．5g，连续治疗12周。

B组患者36例予以基础治疗，具体内容同A组。同时予以塞来昔布口服（西乐葆，辉瑞制药有限公司，国药准字J20140072）每日给药2次，每次0．2g，给药12周。并同时予以硫酸氨基葡萄糖口服，用法同A组。

C组患者35例予以基础治疗，具体内容同A组。在签署知情同意书和风险告知书后均予以关

节腔注射帕瑞昔布（特耐，辉瑞制药有限公司，国药准字J20130044）40mg。注射前用3ml生理盐水将40mg帕瑞昔布溶解备用。指导患者取仰卧位并使患侧下肢自然伸直，常规碘伏消毒，无菌铺单后，取髌旁外侧作为穿刺点，穿刺时应使针尖向倾斜

100°活动度，内外翻畸形均＜5°。（7）同意疗程中行关

节腔穿刺检查。

排除标准：（1）膝关节炎症性病变，如类风湿关节炎、反应性关节炎、痛风、强直性脊柱炎等。（2）感

表1

各组早期膝骨关节炎患者基线资料比较

Tab．1

组别

例数

Comparisonofbaselinedataofpatientswithearlykneeosteoarthritisamongthreegroups

性别（例）

年龄（x軃±s，岁）

Kellgren－Lawrence分级（例）0级

Ⅰ级

Ⅱ级

男女

病程（x軃±s，月）2

BMI（x軃±s，kg／m）

A组363635

161915χ2＝0．8150．665

201720

52．1±4．851．6±3．552．1±4．2F＝0．140

586

201918χ2＝1．074

11911

4．9±1．04．8±1．04．9±0．9F＝0．130

24．8±1．225．0±1．324．8±0．9F＝0．220

B组C组检验值

P值0．8740．80．8790．802

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进针，待成功穿刺入关节腔后可将少量关节液抽出，

随后向关节腔内注射40mg帕瑞昔布，注射结束后，活动膝关节使药液均布分布。帕瑞昔布予以每2周关节腔注射1次，每次40mg，共3次。同时予以硫酸氨基葡萄糖口服，用法同A组。

所有患者在治疗前和治疗后3个月行关节腔穿刺抽取关节液送检。

1．4观察项目与方法

1．4．1VAS评分记录3组患者治疗前和治疗后随访12个月的VAS评分，由2名高年资医师分别评估患者上下楼或下蹲时VAS评分。

1．4．2HSS评分记录3组患者治疗前和治疗后随访12个月的膝关节HSS评分（HospitalforSpecialSurgeryKneeScore，美国特种外科医院膝关节评分）［8］，从疼痛（30分）、功能（22分）、活动度（18分）、肌力（10分）、屈曲畸形（10分）、稳定性（10分）等方面进行评价，总分100分，≥85分为优，70～84分为良，60～69分为中，＜60分为差。由2名高年资医师分

别评估患者的膝关节功能。

Bonferroni法。同组患者治疗前后比较行配对t检验，检验水准α＝0．05。2结果

3组患者均获得随访，平均时间（15．2±2．6）个月，无失访病例。每组患者治疗后VAS评分均较治疗前下降（见表2），HSS评分均较治疗前提高（见表3），关节液中促炎因子TNF－α，IL－6浓度（见表4）均较治疗前下降，抑炎因子IL－10浓度（见表4）均较治疗前上升，差异具有统计学意义（P＜0．001），说明

每种治疗方法对早期膝骨关节炎均有一定疗效。

3组患者治疗后的VAS评分，HSS评分，关节液中炎性细胞因子TNF－α，IL－6，IL－10浓度，组间比较差异具有统计学意义（P＜0．001），C组较A、B两组差异具有统计学意义（P＜0．001），B组较A组差异具有统计学意义（P＜0．001），说明C组临床疗效优于A、B组，B组优于A组。患者满意度3组比较差异具有统计学意义（P＜0．001），C组满意度最高。

表2

各组早期膝骨关节炎患者治疗前后VAS评分和患者

1．4．3

对3组患

者治疗前和治疗后3个月抽取的关节液分别进行炎性细胞因子浓度的测定，包括TNF－α，IL－6，IL－10。

关节液炎性细胞因子水平测定

应用酶联免疫吸附法（ELISA法）进行检测，所用试

满意度比较

Tab．2ComparisonofVASscoreandpatientsatisfaction

beforeandaftertreatmentinthreegroupsofpatientswith

earlykneeosteoarthritis

组别

例数

剂盒由美国R＆DSystems公司购入，具体操作严格按试剂盒说明书进行。

VAS评分（x軃±s，分）

治疗前

治疗后

患者满意度（例）满意

不满意

1．4．41．5

记录3组患者运用3种不同

方法治疗12个月后的满意度。

患者满意度统计学处理

A组363635

4．1±0．．0±0．．1±0．7F＝0．930．398

3．3±0．61．8±0．60．8±0．5F＝170．81

83334＜0．001

2831

B组C组检验值

采用STATA15．0软件进行统计分析，3组满足正态分布连续数值变量行方差分析，组间比较采用

表3

χ2＝59．56

P值＜0．001

各组早期膝骨关节炎患者治疗前后HSS评分比较（x軃±s，分）

（x軃±s，score）

Tab．3ComparisonofHSSscoresbeforeandaftertreatmentinthreegroupsofpatientswithearlykneeosteoarthritis

组别例数

治疗前

疼痛

功能

活动度肌力

屈曲畸形稳定性

总分

疼痛

功能

活动度

治疗后肌力

屈曲畸形

稳定性

总分

A组B组C组F值

363635

16．8±2．416．9±2．517．1±2．50．170．847

20．1±0．620．1±0．520．2±0．6

14．5±1．014．5±1．214．3±1．0

101010

8．4±0．88．6±0．98．4±0．8

9．7±0．．8±0．69．7±0．8

79．6±2．979．9±3．379．7±3．3

19．0±2．022．4±4．127．9±2．5

20．6±0．921．3±1．021．5±0．9

14．8±0．914．9±1．115．2±1．0

101010

8．4±0．88．6±0．98．4±0．8

9．7±0．．8±0．69．7±0．8

82．5±2．586．9±4．792．6±3．3

0．390．679

0．650．522

1

0．440．6

0．310．735

0．100．903

78．7811．741．120．329

0．44

1

0．6

0．310．735

69．47＜0．001

P值＜0．001＜0．001＊

注：治疗后HSS单项功能评分，组间比较：B、C两组与A组比较差异有统计学意义（P＜0．05），B、C两组比较差异无统计学意义（P＞0．05）

Note：HSSsinglefunctionscoreaftertreatment，comparisonsbetweengroups：BandCgroupscomparedwithgroupAhadsignificantdifference（P＜0．05），BandCgroupshadnosignificantdifference（P＞0．05）

中国骨伤2019年5月第32卷第5期ChinaJOrthopTrauma，May．2019，Vol．32，No．5

·421·

表4

各组早期膝骨关节炎患者治疗前后关节液中炎性细胞因子水平比较（x軃±s，pg／ml）

Tab．4Comparisonofinflammatorycytokinelevelsinsynovialfluidofthreegroupsofpatientswithearlykneeosteoarthritis

beforeandaftertreatment（x軃±s，pg／ml）

组别例数

IL－6

治疗前

TNF－α

治疗后

治疗前

治疗后

治疗前

IL－10

治疗后

A组363635

418．5±28．1415．7±28．12．8±37．60．290．749

384．1±25．4212．7±23．7136．7±28．6849．85＜0．001

3．65±0．393．53±0．483．56±0．0．600．9

3．04±0．282．06±0．331．45±0．26263．93＜0．001

5．47±0．325．52±0．315．42±0．430．930．399

6．03±0．497．46±0．458．74±0．59245．99＜0．001

B组C组F值P值

3讨论

3．1口服和外用NSAIDs药物的及不足

目前2018版的骨关节炎诊疗指南［1］已经详细的介绍了OA的阶梯式治疗策略，包括基础治疗、药

物治疗、手术治疗和中医药治疗［9－12］。其中药物治疗以NSAIDs药物治疗为主，包括外用和口服NSAIDs药物［1－2］。指南指出了外用NSAIDs药物存在起效慢，皮肤不良反应等并发症，这与临床实际基本吻合。因此口服NSAIDs药物仍是治疗早期OA的主流选择，但由于患者大多是中老年人群，常合并多种内科基

效尚在探索中。因此上述药物均与临床需求存在一定的差距。临床治疗上需要抗炎疗效明确，无明显不良反应，花费较低的药物进行关节腔注射，作者尝试了将新型选择性COX－2抑制剂帕瑞昔布引入关节腔注射治疗。

帕瑞昔布是选择性COX－2抑制剂，既往常用于静脉和肌肉注射，临床安全性可靠。对于用于关节腔注射，国内外文献只有少量报道［5－7］。帕瑞昔布在体内局部注射后水解成划地昔布，进而在局部阻断花生四烯酸合成前列腺素，发挥抗炎镇痛作用，它对

础疾病，特别是消化道、心脏以及肝肾疾病，对于药物的选择和用量上要格外慎重。用药前须评估危险因素，关注用药安全性，以尽量减少不良反应。如果患者心血管疾病危险性较高，应慎用NSAIDs类药物，包括选择性COX－2抑制剂（如塞来昔布等）。临床实际中对于合并内科疾病，特别是心脏和消化道疾病的患者常常出现NSAIDs药物无法口服的局面，患者疼痛无法有效缓解，疗效较差。同时长期口服NSAIDs药物即使是选择性COX－2抑制剂，对消化道仍有一定损伤。并且口服药物患者依从性较差，难以坚持治疗，长期口服药物经济负担较重，使得病情反复，迁延加重，患者满意率较低，迫切的需要临床医生寻找新的给药途径解决上述问题。

COX－2的抑制作用是COX－1的28000倍，可以强

效抗炎镇痛。在骨关节炎的发病机制上，炎性细胞因子参与了全过程的调节，随着炎症的产生和疼痛刺激，TNF－α被多种细胞分泌，随后TNF－α与其受体迅速结合后启动并激活NF－κB信号通路，通过一系列信号转导，使细胞分泌IL－1、IL－6、IL－8等一系列促炎因子，出现炎症的级联反应和炎症网络，并且显著的抑制IL－4、IL－10、IL－13等抑炎因子的产生和释放。其中IL－6是急性期炎症反应的主要促炎因子，与骨关节炎的疼痛和滑膜水肿等炎性症状直接

相关［14］。既往报道［15－16］已经证实帕瑞昔布不仅能通过抑制前列腺素的合成，产生强大的抗炎镇痛效果，同时帕瑞昔布还可以通过抑制NF－κB信号通路的活化，在转录水平抑制IL－6生成，达到减轻炎症反应的作用。此外既往研究［16］提示前列腺素可以抑制

3．2关节腔注射药物的选择和疗效分析

关节腔注射药物［1，13］是一种直接的治疗方法，通

过关节腔注射，使得药物在局部富集，可有效缓解疼

痛，改善关节功能。但该方法是侵入性治疗，可能会增加关节感染的风险。目前指南［1］推荐的了几种方法包括糖皮质激素、玻璃酸钠、几丁糖和富血小板血浆等。激素治疗虽然直接抗炎作用强，但对关节软骨有着不可逆的损伤，远期效果较差。关于玻璃酸钠治疗，2013年版AAOS膝关节OA指南强烈不推荐使用玻璃酸钠关节腔注射，2014年版OARSI膝关节

IL－10的合成，帕瑞昔布可以通过抑制前列腺素的合成，达到促进IL－10的释放，减轻炎症反应。这些

抗炎机制的研究同本研究治疗前后炎性细胞因子浓度的测定结果相一致，这从基础研究的角度解释了关节腔注射帕瑞昔布治疗早期膝骨关节炎临床疗效较好的原因。

本研究通过比较治疗前后VAS评分和HSS评分以及患者满意度，初步证实了关节腔注射帕瑞昔布治疗早期膝骨关节炎的临床疗效达到并优于口服塞来昔布的效果。由于关节腔注射后，短期内关节腔

OA指南认为其疗效不确定，因此只能是二线治疗方

案。几丁糖和富血小板血浆等经济花费较高，临床疗

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中国骨伤2019年5月第32卷第5期ChinaJOrthopTrauma，May．2019，Vol．32，No．5

蓄积了大量药物，局部药物浓度高，直达患处，而膝

essioninanteriorcruciateligamenttransectedkneeinrats：roleof

关节腔内血管分布较少，药物经血液吸收代谢缓慢，可以较长时间发挥抗炎，镇痛功效。局部用药对全身影响极小，避免了患有心脑血管疾病和消化道疾病的老年OA患者无药可用的局面，且无需长期口服，显著增加了患者的依从性和减少了长期口服药物的excitatoryaminoacids［J］．OsteoarthritisCartilage，2007，15（6）：638－5．［8］

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闫安，张宽，秦伟凯，等．基于从筋治骨理论的康复锻炼对膝骨经济负担，有着较大的临床应用优势。

但本研究也有一系列不足，如临床样本量较少，随访时间仍较短，更长期的随访结果有待关注。此外需特别强调关节腔注射为侵入性的有创操作，存在一定的关节感染概率，尤其对于患有糖尿病等基础疾病的高龄患者，关节感染的风险不能忽视。由于目前国内外相关报道较少，在关节腔注射帕瑞昔布的给药剂量和给药频率还需进一步探索。局部高浓度的NSAIDs药物是否会引发关节其他的并发症等，可否和玻璃酸钠联合给药均需进一步研究。

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（收稿时间：2019－03－11

本文编辑：王玉蔓）