嵌合抗原受体基因修饰的T细胞免疫治疗骨肉瘤的研究进展

文章编号:１００１￣６３２５(２０１８)０７￣１０１２￣０４

２０１８年　７月

Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ

基础医学与临床

Ｖｏｌ.３８　Ｎｏ.７

Ｊｕｌｙ２０１８

短篇综述　

嵌合抗原受体基因修饰的Ｔ细胞免疫治疗骨肉瘤的研究进展

童晨曦ꎬ宋银宏∗

(三峡大学医学院病原与免疫学系ꎬ湖北宜昌４４３００２)

摘要:骨肉瘤(ＯＳ)是一种常见骨恶性肿瘤ꎮ常规治疗方式对患者预后生存率有一定改善ꎬ但对已转移患者的作用

十分有限ꎮ靶向骨肉瘤相关抗原的嵌合抗原受体基因修饰的Ｔ细胞(ＣＡＲ￣Ｔ)疗法是一种很有前景的治疗方式ꎮ包括靶向ＨＥＲ￣２、ＩＬ￣１１Ｒα、ＲＯＲ１和ＧＤ２等骨肉瘤相关抗原的特异性ＣＡＲ￣Ｔ治疗在一些基础和临床研究中均有报道ꎬ且已经表现出了对骨肉瘤良好的治疗效果ꎮ

关键词:嵌合抗原受体基因修饰的Ｔ细胞ꎻ骨肉瘤ꎻ免疫治疗

中图分类号:Ｒ７３８ꎻＲ３９２.９　　文献标志码:Ａ

Ｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｃｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ￣ｍｏｄｉｆｉｅｄＴｃｅｌｌｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ

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收稿日期:２０１７￣０３￣２７　　修回日期:２０１７￣０７￣１７基金项目:国家自然科学基金(８１６７１３９７)

∗

体基因修饰的Ｔ细胞(ｃｈｉｍｉｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ￣ｍｏｄｉｆｉｅｄＴꎬＣＡＲ￣Ｔ)疗法在一些基础及临床研究中均有报道ꎬ现就这方面进行概述ꎮ

１　ＣＡＲ￣Ｔ细胞免疫疗法

免疫治疗骨肉瘤方面已经展现出了一些治疗效果ꎬ过继性Ｔ细胞治疗(ａｄｏｐｔｉｖｅｃｅｌｌｔｈｅａｐｙꎬＡＣＴ)是一种有效的治疗肿瘤的免疫治疗方式[２]ꎮＣＡＲ￣Ｔ十分迅速ꎬ它并不依赖通常使肿瘤耐受的常规治疗作为一种新兴的过继性免疫治疗方法ꎬ近年来发展

通信作者(ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ):ｓｙｈ７２８＠１２６.ｃｏｍ

童晨曦　嵌合抗原受体基因修饰的Ｔ细胞免疫治疗骨肉瘤的研究进展

途径ꎬ并且在血液肿瘤领域已经得到了成功的应用ꎮ其中识别ＣＤ１９靶点的ＣＡＲ￣Ｔ细胞可以治愈Ｂ淋巴细胞白血病和淋巴瘤ꎬＣＴＬ０１９也有希望在未来１~２年获得ＦＤＡ批准上市[３]ꎬ这为将ＣＡＲ￣Ｔ细胞免疫治疗技术广泛推广到血液肿瘤和实体瘤中带来了体的细胞外单链可变片段(ｓｃＦｖ)、跨膜结构域和胞内结构域组成的合成受体ꎮＣＡＲ￣Ｔ细胞将单克隆抗体的抗原结合特性与Ｔ细胞的杀伤效应和自我希望ꎮ嵌合抗原受体(ＣＡＲ)是由来源于单克隆抗

１０１３

为单一试剂ꎬ不使用ＩＬ￣２或细胞化疗ꎻ然后逐渐增加ＨＥＲ２￣ＣＡＲ￣Ｔ细胞的剂量ꎬ最高的细胞剂量达１×是良好耐受的ꎮ这些细胞以剂量依赖的方式运输到肿瘤部位并以低水平持续表达６周以上[８]ꎮ在多种ＣＡＲ￣Ｔ细胞是可行的ꎻ并且ꎬ用于患有ＨＥＲ２阳性骨肉瘤患者的ＨＥＲ２￣ＣＡＲ￣Ｔ细胞的安全剂量高达１×１０８/ｍ２ꎮ虽然没有发现ＨＥＲ２￣ＣＡＲ￣Ｔ细胞扩增的细胞毒性药物化疗后ꎬ在患者外周血输注ＨＥＲ２￣１０８/ｍ２ꎮ发现高剂量的ＨＥＲ２￣ＣＡＲ￣Ｔ细胞的输注

更新能力相结合ꎬ胞内结构域通常衍生自Ｔ细胞受体ＣＤ３￣ζ链ꎬ其可与共刺激分子例如ＣＤ２８或４１ＢＢ结合[４]称为第ꎮ１代通常将仅含有ＣＡＲꎬ结合一个共刺激分子称为第ＣＤ３￣ζ链信号传导结构域２代

ＣＡＲꎬ结合两个共刺激分子称为第３代ＣＡＲ[５]ꎮ靶分子ＣＡＲ￣Ｔꎮ人表皮生长因子受体细胞在实体瘤应用中首先要选择合适的２(ｈｕｍａｎｅｐｉｄｅｒｍａｌ

ｇｒｏｗｔｈαｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ￣２ꎬＨＥＲ２)、白细胞介素１１受体酸激酶样孤儿受体链(ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣１１ｒｅｃｅｐｔｏｒ１(ｒｅｃｅｐｔｏｒα￣ｃｈａｉｎꎬｔｙｒｏｓｉｎｅＩＬ￣ｋｉｎａｓｅ￣ｌｉｋｅ１１Ｒα)、酪氨ｏｒ￣ｐｈａｎＧＤ２)ｒｅｃｅｐｔｏｒ体可能作为在骨肉瘤患者肿瘤细胞中表达１ꎬＲＯＲ１)和神经节苷脂ＣＡＲ￣Ｔ细胞有效的治疗靶点ꎮ２(ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｅ２ꎬ因此ꎬ以免疫治ꎬ这些受疗骨肉瘤并抑制肿瘤细胞转移[６ꎬ１０ꎬ１３ꎬ１６]２　靶向骨肉瘤表面抗原的ＣＡＲ￣Ｔꎮ

细胞免疫治疗的相关研究

２.１　人表皮生长因子受体２(ＨＥＲ２)

骨肉瘤的不良预后有关６０％的骨肉瘤是ＨＥＲ２ꎮ但是阳性ＨＥＲ２ꎬＨＥＲ２基因位点在这阳性可能与

种疾病中不扩增ꎬ可将ＨＥＲ２靶向免疫治疗扩展到ＨＥＲ２显示ꎬ阳性但对包含第２ＨＥＲ２代ＣＤ２８抗体不敏感的肿瘤/ＣＤ３￣ζ胞内结ꎮ构有研究域的ＨＥＲ２￣ＣＡＲ￣Ｔ的抗肿瘤活性细胞在临床前动物模型中显示出良好[６]的ＨＥＲ２￣ＣＡＲ￣Ｔꎮ能以抗原依赖的方式识别和杀死在犬骨肉瘤实验中也发现ꎬ构建ＨＥＲ２法临床应用的安全性问题仍是需要重视的阳性的犬骨肉瘤细胞系[７]ꎮ但是ꎬＣＡＲ￣Ｔꎮ一项第疗２中代ꎬ使用ＨＥＲ２的特异性ＣＡＲ含ＣＡＲ￣Ｔ有衍生细胞的自ＨＥＲ２Ⅰ/Ⅱ特期临床研究异性ＭＡｂＦＲＰ５使用超低剂量的的胞外域和ＨＥＲ２￣ＣＡＲ￣ＴＣＤ２８/ＣＤ３￣ζ细胞胞内结构域(１×１０４/ꎮｍ开始２)作

证据ꎬ但ＨＥＲ２￣ＣＡＲ￣Ｔ细胞的确在一些患者体内长时间存在ꎮ这些输注产物的持久性也决定着ＣＡＲ￣Ｔ异性的细胞治疗肿瘤及肿瘤转移的有效性[９]ＣＡＲ￣Ｔ细胞在临床研究中展现出了归巢ꎮＨＥＲ２、特一定限度的持久性和抗肿瘤的效果ꎮ改善构建后Ｔ细胞的扩增和持久性ꎬ会使ＣＡＲ￣Ｔ细胞在临床应用中有更好的治疗效果ꎮ但某些因素ꎬ如:输注给患者的ＣＡＲ￣Ｔ细胞剂量的多少ꎻ是否同时使用化疗药物和所使用的化疗药物的种类不同ꎻ是否输注了ＩＬ￣２ꎻ不同种ＣＡＲ的ＨＥＲ２特异性ｓｃＦｖ衍生自不同的单克隆抗体ꎬ其结合表位不同等ꎬ可能使治疗结果有差异ꎮ

２.２　白细胞介素１１受体α链(ＩＬ￣１１Ｒα)

治疗骨肉瘤ＩＬ￣１１Ｒαꎮ是一个有前景的治疗靶点相比于ＨＥＲ２而言ꎬＩＬ￣１１Ｒαꎬ可应用于

可能是一种治疗或抑制骨肉瘤肺转移更好的靶点ꎮ因为转移性结节的生物学特征与原发性肿瘤的生物学特征不同ꎬ而在骨肉瘤细胞肺转移中ＨＥＲ２表达较弱ꎬＩＬ￣ＣＡＲ￣Ｔ１１Ｒα高度表达化道以外治疗骨肉瘤肺转移可能效果并不佳ꎮ靶向ＨＥＲ２构建特异性的ꎬＩＬ￣１１Ｒα在正常器官组织中不表达或者ꎮ除消表达很低ꎮ但是ꎬ在骨肉瘤肺转移中过表达ꎬ是骨肉瘤肺转移的功能靶标[１０]ＩＬ￣ꎮ用ＩＬ￣１１肽来构建受体识别信号１１Ｒα￣ＣＡＲꎬꎬ使用的肽结合通过嵌合ＣＤ２８ＩＬ￣共刺激结构域和激１１Ｒα作为细胞外活Ｔ细胞的ＣＤ３￣ζ激活结构域ꎬ介导细胞内信号传导ꎻ胞内双结构域ＣＤ２８和ＣＤ３￣ζ的第２代ＣＡＲ改善了Ｔ细胞活化[１１]细胞实验中能靶向杀死ꎮＩＬ￣４１１Ｒα￣ＣＡＲ￣Ｔ个骨肉瘤细胞系细胞在体外ꎬ细胞毒性与ＩＬ￣１１Ｒα在肿瘤细胞上的表达水平相关ꎮ静脉注射ＩＬ￣１１Ｒα￣ＣＡＲ￣Ｔ细胞治疗确定有骨肉瘤肺转移的小鼠ꎬ导致了肿瘤细胞凋亡和肿瘤明显消退ꎬ并

且没有明显的毒副作用[１１]ꎮ但能否成功应用到骨ＣＡＲ￣Ｔ在Ⅰ/Ⅱ期临床研究中的有效性ꎬ对相同细胞ꎬ用ＩＬ￣１１Ｒα和ＨＥＲ２￣ＣＡＲ构建双特异性Ｔ细胞可能对治疗是有益处的ꎮ最近关于神经胶质瘤的细胞和动物实验中ꎬ构建的一种双特异性ＣＡＲ￣Ｔꎬ其并联ＨＥＲ２和ＩＬ１３Ｒα２的２个抗原识别结构域ꎬ被称为ＴａｎＣＡＲ￣ＴꎮＴａｎＣＡＲ￣Ｔ细胞明显表现出比单一特异性ＣＡＲ￣Ｔ细胞更强的抗肿瘤活性[１２]ꎮ但由１０１４

基础医学与临床　　Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ２０１８􀆰３８(７)

肉瘤患者还需要更多的临床研究ꎮ前面提到ＨＥＲ２￣

存在ＧＤ２[１６]ꎮ骨肉瘤小鼠模型中使用含有１４ｇ２ａ￣ｓｃＦｖ与ＣＤ２８、ＯＸ４０和ＣＤ３ζ信号结构域的第３代ＧＤ２￣ＣＡＲ加全反式维甲酸(ＡＴＲＡ)的联合治疗显着提高抗肿瘤效果[１７]ꎮ这种联合治疗方式在其他靶点构建的ＣＡＲ￣Ｔ细胞也可以进行尝试ꎮ但要应用到临床ꎬ还需研究清楚因为ＧＤ２广泛的表达ꎬ在靶向治疗时可能引起的不良反应以及构建的Ｔ细胞在体内有无广泛的杀伤作用等问题ꎮ

将多种治疗方法联合应用到骨肉瘤患者可能取于ＩＬ￣１１Ｒα不是１００％表达在每一个骨肉瘤细胞上ꎬ这需要有更多的研究来查明ＨＥＲ２是否在ＩＬ￣的识别和杀伤肿瘤细胞能力１１Ｒα￣ＯＳ细胞中表达ꎬ以及ꎮ

ＨＥＲ２定向的Ｔ细胞２.３　酪氨酸激酶样孤儿受体１(ＲＯＲ１)

纤维肉瘤的肉瘤细胞系中高度表达ＲＯＲ１在包括尤文肉瘤、骨肉瘤ꎬ、而且其在正常

横纹肌肉瘤和

成人组织中的表达有限ꎮ增加亲和力的ＲＯＲ１￣ＣＡＲ￣Ｔ功效[１３]细胞对骨肉瘤模型小鼠具有显著的抗肿瘤究了Ｂ细胞前体ꎮ用猕猴构建的骨肉瘤灵长类动物模型、脂肪细胞、胰腺和肺中低水平的ꎬ研ＲＯＲ１Ｔ胞在灵长类动物中是安全的细胞的存活与功能表达是否会导致毒性反应或影响ꎮ结果证明ＲＯＲ１￣ＣＡＲ￣ꎬ构建的ꎬＲＯＲ１￣ＣＡＲ￣ＴＣＡＲ￣Ｔ细胞同细样有抗肿瘤效果[１４]ＲＯＲ１ꎮ问题ꎮ在正常组织的具体表达和预防靶向的毒性等应用到临床还需进一步了解有几种可以减少ＣＡＲ￣Ｔ细胞靶毒性的策略在小鼠模型已经被证明有效ꎬ包括自杀基因的共表达ꎻ使用ｍＲＮＡ转染Ｔ细胞ꎬ限制ＣＡＲ只在转染的Ｔ和细胞中表达来减少毒性反应ＣＴＬＡ￣４的抑制性ＣＡＲ(ｉＣＡＲｓ)ꎻ以及包括基于的策略[１５]ＰＤ￣１虽不明确这些方法在临床ＣＡＲ￣Ｔ治疗已经出现毒ꎮ目前性反应的患者时能否发挥作用ꎬ但可以在治疗可能出现毒性反应的患者时ꎬ预防性地构建这些减少毒性反应的策略ꎮ

２.４　神经节苷脂２(ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｅ２ꎬＧＤ２)

景的靶点ＧＤ２ꎮ是骨肉瘤的ＧＤ２在儿童和成人多种实体瘤中过表ＣＡＲ￣Ｔ免疫治疗又一个有前

达ꎬ包括神经母细胞瘤、神经胶质瘤、成视网膜细胞

瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、小细胞肺癌、黑色素瘤和骨肉瘤中过表达ꎮ在干细胞、神经元、一些神经纤维和皮肤的基底层中也发现

得更好的治疗效果ꎮ免疫治疗方法和常规治疗方法相结合是一种治疗骨肉瘤的思路ꎻ多种免疫治疗方法的联合也有可能增强单一免疫治疗的效果ꎮ如ＣＡＲ￣Ｔ检查点抑制抗体联合使用细胞和一种或者多种用于免疫治疗的免疫ꎮ目前有Ⅰ期临床实验测试单独的ＰＤ￣１抗体或与ＣＴＬＡ￣４抗体的组合用于治疗患有骨肉瘤和其他实体瘤的儿童、青少年和年轻成人的安全性和功效ꎮ使用ＰＤ￣１和/或ＣＴＬＡ￣４抗体与ＣＡＲ￣Ｔ细胞组合用于骨肉瘤的免疫治疗的临床试验也可能在近期进行[１８￣１９]ꎮ

３　存在问题及展望

相比于传统过继性Ｔ细胞治疗ꎬＣＡＲ￣Ｔ细胞的ｓｃＦｖ的抗原呈递结构域直接结合靶细胞表位ꎮ因此ꎬＣＡＲ￣Ｔ细胞可以克服由于ꎬ并且不需要ＭＨＣＨＬＡ下调而导致的肿瘤逃逸[２０]也更加广谱ꎬ不需要繁琐的分离程序ꎮＣＡＲ￣Ｔꎬ细胞识别抗原且可以在体内长久存在ꎬ持续杀伤肿瘤细胞ꎮ这些都是传统的免疫疗法无法达到的ꎮ但是ＣＡＲ￣Ｔ细胞在实体瘤上的应用也存在着一些挑战ꎮ例如ꎬＣＡＲ￣Ｔ细胞治疗会产生不良反应ꎮ原因之一在于Ｔ细胞活化杀伤过程中释放大量细胞因子ꎬ严重时需要白细胞介素６(ＩＬ￣６)中和抗体ｔｏｃｉｌｉｚｕｍｂ来降低不良反应ꎻＣＡＲ￣Ｔ细胞治疗实体瘤时ꎬ更应该注意脱靶效应造成患者正常组织的损伤ꎮ研究如何避免这些因素的影响将会给免疫治疗骨肉瘤带来新的启示ꎮ如何明确骨肉瘤靶点ꎬ使ＣＡＲ￣Ｔ细胞具有特异性杀伤能力ꎬ准确靶向肿瘤细胞ꎻ如何使ＣＡＲ￣Ｔ细胞在体内扩增ꎬ持续产生效应等都是临床应用ＣＡＲ￣Ｔ免疫治疗肿瘤近年来已经取得了长足的发展细胞免疫治疗骨肉瘤所不能忽视的问题ꎮ

ꎬ

但是还没有达到对肿瘤治疗起决定性的作用ꎮ骨肉

童晨曦　嵌合抗原受体基因修饰的Ｔ细胞免疫治疗骨肉瘤的研究进展

瘤仍然是难以治愈的恶性肿瘤之一ꎬ攻克这一问题依然充满着挑战ꎮ但是有这么多基础和临床研究已经证明了ＣＡＲ￣Ｔ细胞免疫治疗对骨肉瘤具有较好参考文献:

１０１５

的杀伤作用ꎬ坚信随着免疫治疗手段的进一步发展ꎬ解决好临床应用中的不足ꎬＣＡＲ￣Ｔ细胞免疫疗法将对治疗骨肉瘤作出突出贡献ꎮ

[１]ＷａｎｍｅｎｔｓＪꎬｏｆＺｈａｎｇｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｉｅｓＸꎬＬｉｕＴꎬｅｔｉｎａｌｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ.Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓａｎｄ[Ｊｄｅｖｅｌｏｐ￣

[２]ＬｅｔｔꎬＲｏｂｅｒｔｓ２０１６ꎬｃｈｉｌｄｈｏｏｄＳＳꎬ１１:Ｃｈｏｕ５１１￣ＡＪꎬ５２０.

].ＯｎｃｏｌＦｒｏｎｔＣｈｅｕｎｇＯｎｃｏｌꎬＮＫ.２０１５ꎬＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ５:１８１.ｄｏｉ:

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[３]１０.３３８９Ｒｕｅｌｌａ/ｆｏｎｃ.２０１５.００１８１.

ｓａｒｃｏｍａｓ[Ｊ].Ｂｃｅｌｌｎｅｏｐｌａｓｍｓ:ＭꎬＪｕｎｅＣＨ.ｃｈｏｏｓｅＣｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒＴｃｅｌｌｓｆｏｒ

[４]ＨｅｍａｔｏｌＤａｉｍｏｄｉｆｉｅｄＨꎬＷａｎｇＭａｌｉｇＹꎬＲｅｐꎬＬｕ２０１６ꎬｔｈｅｒｉｇｈｔＣＡＲｆｏｒｙｏｕ[Ｊ].ＣｕｒｒＸꎬｅｔ１１:３６８￣３８４.

[５]ＩｎｓｔꎬＹｕ２０１６ꎬＴ￣Ｃｅｌｌｓ１０８:ｆｏｒｄｊｖ４３９.ｃａｎｃｅｒａｌｄｏｉ:ｔｈｅｒａｐｙ.Ｃｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓ

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[６]ｃｏｌꎬＡｈｍｅｄ２０１７ꎬｆｏｒｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ:ＮꎬＳａｌｓｍａｎ１０:ｔｈｅｒａｐｙ７８.ｄｏｉ:ｆｏｒｇｅｎｅｔｉｃＶＳꎬ１０.１１８６ｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ[Ｊ].ＹｖｏｎｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎＥꎬ/ｓ１３０４５￣ｅｔａｌ.ｏｆＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ

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[８]ｎｉｎｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎꎬＡｈｍｅｄＴｃｅｌｌｓ[Ｊ].ｅｘｐａｎｓｉｏｎꎬＪＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒꎬａｎｄｇｅｎｅｔｉｃ２０１４ꎬｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ３７:４０７￣４１５.ｏｆｃａ￣ｅｐｉｄｅｒｍａｌＮꎬｅｒｉｃｇｒｏｗｔｈＢｒａｗｌｅｙＶＳꎬＨｅｇｄｅＭꎬｅｔａｌ.Ｈｕｍａｎ

ａｐｙｏｆａｎｔｉｇｅｎＨＥＲ２￣ｐｏｓｉｔｉｖｅｒｅｃｅｐｔｏｒ￣ｍｏｄｉｆｉｅｄｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒＴ２Ｃｅｌｌｓ(ＨＥＲ２)￣ｓｐｅｃｉｆｉｃＪｆｏｒＣｌｉｎｔｈｅＯｎｃｏｌꎬｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ￣ｃｈｉｍ￣３３:１６８８￣１６９６.

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[９]ＤｅｒｅｎｚｏｔｈｅｒａｐｙＣｌｉｎｆｏｒＣꎬｔｈｅＧｏｔｔｓｃｈａｌｋｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＳ.ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ:Ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙｍｏｄｉｆｉｅｄａｎｕｐｄａｔｅ[Ｊ].Ｔ￣ｃｅｌｌ

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２０１２ꎬ７２:

[１２]ＨｅｇｄｅｃｅｌｌｓＭꎬＭｕｋｈｅｒｊｅｅＭꎬＧｒａｄａＺꎬｅｔａｌ.ＴａｎｄｅｍＣＡＲＴ

[１３]ｅｓｃａｐｅ[Ｊ].ｔａｒｇｅｔｉｎｇＨｕａｎｇｓｐｅｃｉｆｉｃＸꎬｓａｒｃｏｍａｓ[Ｊ].ＣＡＲＰａｒｋＪＣｌｉｎＨＥＲ２ＩｎｖｅｓｔꎬａｎｄＩＬ１３Ｒα２２０１６ꎬ１２６:ｍｉｔｉｇａｔｅ３０３６￣ｔｕｍｏｒ３０５２.

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[１４]ＢｅｒｇｅｒｔａｒｇｅｔｉｎｇＣꎬＲＯＲ１ＳｏｍｍｅｒｍｅｙｅｒｉｎｐｒｉｍａｔｅｓＤꎬＨｕｄｅｃｅｋｗｉｔｈｃｈｉｍｅｒｉｃＭꎬｅｔａｎｔｉｇｅｎａｌ.Ｓａｆｅｔｙｒｅｃｅ￣

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[１５]Ｆｅｄｏｒｏｖ２０６￣ｐｔｏｒ￣ｍｏｄｉｆｉｅｄ２１６.

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[１６]ＳｕｚｕｋｉａｐｅｕｔｉｃＭꎬｔａｒｇｅｔＣｈｅｕｎｇｆｏｒＮＫ.ＤｉｓｉａｌｏｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｅＧＤ２ａｓａｔｈｅｒ￣

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ｄｉｓｅａｓｅｓ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＴｈｅｒ

[１７]ｗｉｔｈａｌｌ￣ｔｒａｎｓＡＨꎬＨｉｇｈｆｉｌｌｒｅｔｉｎｏｉｃＳＬꎬａｃｉｄＣｕｉｉｍｐｒｏｖｅｓＹꎬｅｔａｌ.ＩｍｍｕｎｏｌＣＡＲＲｅｄｕｃｔｉｏｎＲｅｓꎬｔｈｅｒａｐｙｏｆ２０１６ꎬｅｆｆｉｃａｃｙ

ＭＤＳＣｓ

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[１８]Ｌｕｓｓｉｅｒ８６９￣ｆｏｒｓａｒｃｏｍａｓ８８０.

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[１９]Ｌｕｓｓｉｅｒ３８:９６￣１０６.

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ｐｌｅｔｅｂｌｏｃｋａｄｅｃｏｎｔｒｏｌｏｆｐｒｅｖｅｎｔｓｍｅｔａｓｔａｔｉｃｉｍｍｕｎｅｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ[Ｊ].ｅｓｃａｐｅａｎｄａｎｄα￣ＰＤ￣Ｌ１ｌｅａｄｓａｎｔｉ￣ＪＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒｔｏｃｏｍ￣[２０]ＳｈａＣａｎｃｅｒꎬＨＨꎬ２０１５ꎬＷａｎｇＤＤꎬ３:２１.Ｙａｎｄｏｉ:ＤＬꎬ１０.１１８６ｅｔａｌ./Ｃｈｉｍａｅｒｉｃｓ４０４２５￣０１５￣ａｎｔｉｇｅｎ００６７￣ｚ.

ｃｅｐｔｏｒＴ￣ｃｅｌｌｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｔｕｍｏｕｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].Ｂｉｏｓｃｉ

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Ｒｅｐꎬ２０１７ꎬ３７:ＢＲＳ２０１６０３３２.ｄｏｉ:１０.１０４２/ＢＳＲ２０１６０３３２.[１０][１１]