工艺验证的一般原则和方法

工艺验证的一般原则和方法

（讨论稿）

目 录

一、 前言.................................................................1

二、 背景.................................................................1

三、 对企业的建议.........................................................3

（一）工艺验证的一般考虑.................................................3

（二）药品生命周期中工艺验证的具体阶段与内容.............................3

1、第一阶段——工艺设计...............................................3

2、第二阶段——工艺评价...............................................5

3、第三阶段——持续工艺确证...........................................8

四、文件整理..............................................................9

五、分析方法.............................................................10

附注.....................................................................11

工艺验证的一般原则和方法

一、前言

本指南概述了工艺验证的一般原则与方法，这些原则与方法是对生产化学药品以及生物制品，包括活性药用成份（API ）或原料药的工艺进行验证的适用要素，所生产的对象在本指南中统称为药物或产品。本指南综合了一般的原则和方法，所有的生产企业都可以将这些原则和方法应用于生产工艺的验证。

本指南将工艺验证与产品生命周期概念以及现有FDA 指南【1】进行了整合。生命周期这一概念将产品与工艺开发、规模化生产工艺的确认以及保持工艺在日常规模化生产中的可控状态连结在一起。本指南提倡现代化的生产原则，工艺改进和创新， 以及合理的科学。

本指南没有具体说明哪些信息应包括在注册提交文件中，注册申请人可以参照相关指南确定哪些信息应包括在内。

本指南也没有专门讨论自动化工艺控制系统的验证（例如计算机硬件和软件平台），这些常整合到现代药物生产设备中。当然，本指南也是与那些生产中包括自动化设备在内的工艺验证相关的。

二、背景

本指南是对工艺验证的现行思考，与FDA1987年发布的工艺验证的一般指导原则的基本原则一致，本指南提供了能反映出FDA 倡议的“21世纪制药cGMP - 基于风险的方法”中某些目标的建议，特别是关于在药品生产中使用先进技术，以及实施现代风险管理和质量体系的工具和概念。

根据相关法规应当对生产工艺进行设计和控制，以确保生产过程中的物料和终产品满足其预定的质量标准，而且产品应具有质量的可靠性和重现性。

有效的工艺验证对保证产品质量有重要贡献。质量保证的基本原则是药物生产应符合其预期使用目的；这一原则整合了对下列情况的认知：

∙ 药品的质量、安全性和有效性系通过设计或构建而“注入”产品。

∙ 仅仅对过程和终产品进行检查或测试，药品质量不能得到充分的保证。 ∙ 对每一步的生产工艺进行控制，以确保终产品符合所有设计特性，以及包括质量标准在内的质量参数。

本指南将工艺验证定义为收集并评估从工艺设计阶段一直到生产的数据，用

这些数据确立科学依据以证明该工艺能够始终如一地生产出优质产品。工艺验证涉及到了在产品生命周期及生产中所开展的一系列内容。本指南将工艺验证活动描述为三个阶段。

∙ 第1阶段 – 工艺设计：在该阶段，基于从开发和工艺放大过程中得到的经验确定商业化生产工艺。

∙ 第2阶段 - 工艺评价：在这一阶段，对已经设计的工艺进行确认，证明其能够进行重复性的商业化生产。

∙ 第3阶段 – 持续工艺确证：工艺的可控性在日常生产中得到持续地保证。

本指南描述了每一阶段的典型工作内容，但实际上，有些内容在不同的阶段可能会重叠。

在上市销售给消费者使用前，生产企业应该已确认对该生产工艺性能有高度保证，即它将始终如一地生产出满足有关鉴别、含量、质量、纯度和效价的参数要求。这些保证应该从产品的小试、中试和/或规模化生产研究的客观信息和数据中得到。这些信息和数据应该能够证明该规模化生产工艺有能力在规模化生产条件下，也包括那些造成工艺失败的高风险条件下，始终如一地生产出符合要求的优质产品。

一个成功的验证程序取决于来自产品与工艺开发的信息与经验，这种经验与理解是建立适合生产工艺的某一控制方法的基础。生产企业应当：

∙ 了解变化来源

∙ 监测变化的存在与程度

∙ 理解变化对工艺以及最终对产品参数的影响

∙ 使用与工艺和产品中出现的风险相适应的方法控制变化

每个生产企业应当判断是否已经对此获得了足够的理解，即对其生产工艺提供一个高度保证，从而证明其产品上市销售的可行性。如果不对生产工艺加以重视而仅注意于资质的努力，就不可能带来对质量的全面保证。在工艺建立并确认后，即使材料、设备、生产环境、人员和生产工艺发生变更，生产企业也必须保证该工艺在其生命周期内处于受控状态，即在药品生产过程中所使用的方法和设施应当在充分的受控状态下操作并保持这种状态，以确保药品的特性、剂量、纯度及质量与质量标准中的要求相符。

三、对企业的建议

（一）工艺验证的一般考虑

在产品生命周期的各个阶段，良好的项目管理与在生产获得的科学信息将使得工艺验证更加有效和高效率。这些规范应确保统一收集和评估有关生产过程工艺信息，减少对多余信息的收集与分析，在后期的产品生命周期里加强利用这些资料。

建议以整合【2】团队的方式进行工艺验证，其中包括来自于各个不同的专门学科（包括制药工程、工业制剂学、分析化学、微生物学、统计学、生产和质量保证）的专家。项目计划以及来自于高级管理层的全力支持是必不可少的成功要素。

在整个产品生命周期中，可以开展各种研究以便发现、观察与之关联或确认有关的产

品和工艺的信息。所有研究应该按照可靠的科学原则进行策划、实施并妥善记录，并且应当按照在适当的产品生命周期阶段建立的书面程序进行审批。

（二）药品生命周期中的工艺验证阶段与实施

下面的小节描述了推荐的阶段和具体实施。

1、第一阶段——工艺设计：

（1）建立和获得工艺知识与理解

工艺设计是定义在商业化生产工艺的研究，该过程能较好的反映在药品生产和主控文档中。这个阶段的目标是设计一个适合于日常商业化生产的工艺，该工艺能够始终如一地生产出满足其关键质量属性的产品。

一般来说，早期工艺过程设计实验不需要在cGMP 条件下进行。但是，早期的工艺设计应当按照合理的科学方法和原则，包括良好的文件规范实施。该建议与ICH-Q10行业指南“药品质量体系”是一致的。控制过程的各种决策以及依据应该充分地记录归档并进行内部审核，以便核实和保存其价值，从而在以后的工艺与产品生命周期里使用。

当然，也有例外的情况。例如，清除病毒与杂质的清除会直接影响药物的安全性，即便是小规模地实施，也应当在cGMP 条件下进行。质量部门应如同对待典型的规模化生产，参与这些研究。

产品开发的研究为设计阶段提供了关键的数据，如剂型选择、质量属性以及一般的生产途径。从产品开发阶段得到的制备过程信息，在工艺设计阶段可以为规模化生产的工艺设计提供实验依据。当然，在该阶段获得的所有信息和参数是

否能较好的满足规模化生产工艺的设计，仍不可预测，应考虑大生产设备的功能性和限制性，以及生产中设定的不同成分批号、不同生产操作者、不同环境条件以及不同计量系统所带来的变异的情况。同时，可设计代表规模化工艺的小试或中试规模的模型以评估这些变异。但是，这种小规模的工艺设计并不仅是注册申请的期望（除非该过程设计失败），这种工艺设计应该包括在商业化生产的工艺控制范围内。同时也应该包含在具有很高风险的多种生产状态下。

能否设计一个有效的工艺以及一个有效的工艺控制方法取决于对制备工艺的深入了解。实验设计（DOE ）研究通过揭示工艺设计的相互关系，包括在可变输入（例如成分【3】特性或工艺参数）与结果输出（例如在线的中间物料、中间体或终产品）之间多种因素的相互作用，可以帮助对工艺知识的理解。风险分析工具可用于筛选DOE 研究中的潜在变量，实现以最小化的实验总数以获取最大化的知识。DOE 研究结果可以作为建立未来的成分质量、设备参数以及中间物料质量属性范围的依据。

其他的研究，如实验室规模或中试规模的实验或证明，可以对某些特定条件进行评估，并对规模化工艺的性能进行预测。这些研究还可以提供能够用于模拟规模化生产的过程信息。计算机化或模拟某些单元操作及其动态，能提供对工艺的理解并避免大规模生产时出现问题。重要的是要了解这些模型能在多大程度上代表规模化工艺，包括任何可能存在的不同，因为这可能会对来自于这些研究信息的相关性有影响。

至关重要的是，要把这些了解产品的研究和研究记录在案。档案文件应当能反映出对工艺进行决断的基础所在。例如，生产企业应当记录针对某一单元操作进行研究的变量以及为何将它们标记为重要变量的基本原则，这些信息在随后的工艺确认及持续的工艺核实阶段也是有用的，尤其是当进行设计修正或对控制策略进行优化或变更的时候更为有用。

（2）建立工艺控制策略

对工艺知识与理解是为了每个单元操作与总体过程建立一个工艺控制方法的基础。工艺控制策略的设计可以减少变异输入，在生产中调整输入变异（并以此减少对输出的影响），或将两种方法结合起来。

工艺控制需关注变异性以确保产品质量。工艺控制可以由物料分析及对重要处理环节的设备监控构成。通过工艺的控制，可以确保产品的质量在可控制的范

围内。需要注意的是，下列情况下，通过操作参数限度和在线实时的工艺监测对工艺的控制是必不可少的：1）由于取样或检测的限制，产品的属性不容易被检测（例如病毒的清除或微生物污染）；2）当中间体和产品不能够很好鉴别，其影响质量的特性参数不能很好确定，这些控制应包括在生产过程的主控文档与控制记录中。

更先进的过程控制策略，如过程分析技术（PAT ），用于实时分析与控制回路来调整工艺条件，可使输出保持不变。这种类型的生产系统可以提供更高程度的工艺控制。在PAT 战略中，工艺确认的方法将不同于其他的工艺设计。关于PAT 工艺的进一步信息参见FDA 的PAT 工业指南“创新的医药开发、生产及质量保证框架”【4】。

已经计划的规模化生产与控制记录（包含操作限度与工艺控制的总体战略），应转到下一阶段进行确认。

2、第二阶段——工艺评价：

在工艺验证的工艺评价阶段，工艺设计被确认为能够进行重复性的规模化生产。这个阶段有两个要素：设施设计、设备与公用系统的确认，以及性能确认（PQ ）。在这一阶段，必须遵守符合 cGMP的程序。

（1）设施设计、公用系统与设备的确认

生产设施应当按照cGMP 法规正确设计。至关重要的是，要采取行动以保证适当的设施设计以及在PQ 之前的试车调试。所开展的用以证明公用系统及各个设备适合于其预期用途且运行正常的活动，在指南草案中被称为是“评价”。这些活动一定要先于产品的商业化规模生产。

公用系统与设备的评价一般包括以下方面：

基于是否适合于其特定的用途，选择公用系统与设备的建造材料、操作原则以及性能特征。

核实公用系统与设备已按照其设计标准进行安装（例如用适当的材料按设计建造，正确地连接和校验）。

核实公用系统与设备的操作是否按工艺要求在所有预期的操作范围进行操作。这应包括对设备或系统的功能在负荷条件下的挑战试验，将其与日常生产中的预期相比较。还应包括在日常生产过程中可能存在的干预、中断以及重启功能。操作范围应有根据日常生产的需要进行调节的能力。

公用系统与设备的评价可以作为单一的方案或整体项目方案的一个部分。这个方案应当考虑使用的需要，而且能够结合风险管理区分某些活动的优先次序，并能辨识评价活动中性能与文档的投入水平。该方案应当辨识：1）所用的研究或试验；2）用于评估结果的适当标准；3）确认活动的时间限定；4）责任；5）用于归档或审核该确认的程序。该方案还应包括公司对变更进行评估的要求。确认活动应记录在案，撰写报告进行总结，并有与接受标准对照的结论。质量控制单位必须审核并批准该确认的方案与报告。

（2）性能评价方法

PQ 是第二阶段工艺评价的第2个要素。PQ 将实际设施、公用系统、设备（每件为已确认好的）以及训练有素的人员与商业生产工艺、控制程序以及各种成分结合在一起，生产商业化批号的产品。一个成功的PQ 将会确认工艺设计并证明商业化生产工艺已按预期实施。

这一阶段的成功是产品生命周期的重要里程碑，它需要在生产企业开始规模化生产和销售之前完成。决定开始上市销售应该从规模化批次中得到数据的支持。从实验室和中试研究中得到的数据可以提供额外的保证。

PQ 的方法应当基于合理的科学知识以及生产企业对产品及工艺的总体理解水平。应使用从相关研究中累积的数据（例如实验的设计、小试、中试及商业批次）建立PQ 的生产条件。例如，为了对规模化工艺有足够的了解，生产企业需要考虑批量对生产工艺的影响。当然，如果有其他的数据可以提供保证，探索完整的规模操作范围也不总是必须的。先前类似的产品和相似的生产工艺，其可信的经验也可加以考虑。此外，建议公司采用客观方法（如统计图表分析）以实现充分的保证。

大多数情况下，PQ 将会有一个更高标准的取样、额外的测试，以及更严格检查工艺性能。监控和检测的水平应足以确认加工批号产品的质量均一性。如果可能的话，随着较高水平的取样而进行的更严格的审查，应该贯穿于工艺评价的全过程。

对于一些物料如树脂柱或分子过滤介质，可重复使用，对于其在多大程度上对产品质量没有不良影响，这类物料可在相关的实验室研究中进行评估，其使用寿命应该通过规模化生产中持续的PQ 方案进行证实。

使用PAT 的生产工艺可以保证有一个不同的PQ 方法。这种工艺被设计成对

在线控制的物料属性进行实时测定并及时控制回路来调整工艺，以便工艺保证所设计的输出物料的质量。该工艺设计与工艺评价阶段应该聚焦于测量系统和控制回路。无论如何，目标是相同的：建立科学的证据证明工艺可以重现并能始终如一地提供优质产品。

（3）性能确认方案

一个规定了生产条件、控制、检测及预期结果的书面方案，在工艺验证的这个阶段是

必不可少的，建议该方案应探讨：

生产条件，包括操作参数、工艺限度以及成分（原材料）的投入。

待收集的数据，以及何时、怎样对其进行评估。

每一个重要工艺步骤应做的检测（中间控制、放行和产品特征）以及验收标准。

每一单元操作与获得属性步骤的取样计划，包括取样点、样本数量以及取样频率，样本数量应足够，以便提供充分的批内与批和批之间产品质量的统计学置信区间。所选择的置信水平可以建立在与考察中的特定属性相关的风险分析之上。这个阶段的取样应该比典型的日常生产中的取样更广泛。

工艺是否能始终生产出优质产品的判定标准应包括以下内容：

用于分析所有已采集数据的统计方法的描述（例如用于定义批内及批间变异性的统计矩阵）。

解决预期条件之外偏差的规定及对不符合数据的处理。对于PQ 项目而言，如果没有证明文件和科学基础上的判定，数据不应在做进一步的考虑前被排除。

设施的设计与系统和设备的质量确认、人员培训与资质以及物料（原材料与容器/密闭材料）来源的核实（如果先前没有完成的话）。

检测工艺、中间物料与产品所使用分析方法的验证情况。

适当部门与质量单位的审核与批准。

（4）方案实施与报告

方案只有经过所有的相应部门包括质量单位的审核与批准后方可实施。偏离既定的方案，必须按照方案中既定的程序或规定进行处理。这种偏离的纠正措施在实施前也必须经过所有相应的部门以及质量单位的批准。

必须遵循大规模生产的工艺与常规程序。PQ 批号的产品应当是在正常条件下，由那些预期的日常实施每一步单元操作的人员来生产。正常操作条件应包括

整体系统（例如空气处理和水净化）、物料、人员、环境和生产步骤。

方案完成后，记载和评估书面方案执行情况的报告应当及时完成，该报告应：

讨论并交叉参考方案的各个方面。

按照方案的规定，汇总所收集的数据并进行分析。

评价任何预期之外的观察结果以及方案中没有规定的额外数据。

总结和讨论所有生产中的不符合项，如偏差、异常检测结果或与工艺验证相关的其他

信息。

充分、详细地描述对现有程序与控制方法所采取的任何纠正行动或变更。 明确地陈述结论，说明数据是否表明了这一工艺与方案中建立的条件相符合，以及工艺是否可视为处于足够的可控状态。否则，该报告应阐明在能得出这样一个结论前还应当做些什么。该结论应该建立在有证明文件的判定理由之上。考虑到从设计阶段到工艺确认阶段所获得的整个知识及信息的汇编，这种理由也是批准该工艺并放行该验证批次产品所需的。

包括所有适当的部门与质量单位的审核与批准。

3、第3阶段——持续工艺确证：

验证中第三阶段的目标是持续保证工艺能保持在大规模生产中的可控性（即验证的状态）。完成这个目标至关重要的是要有一个或多个系统，用于探测与所设计工艺的非计划性的偏离。恪守cGMP 要求，尤其包括收集与评估关于工艺性能的信息和数据，就可探查出工艺的漂移程度。而评估应确定是否须采取措施以防止工艺因漂移而失去控制。

必须建立一个持续的程序收集和分析与产品质量相关的产品与工艺数据。所收集的数据应包括有关的工艺趋势以及引入物料或成分、中间物料及成品的质量数据。这些数据应进行趋势统计并由经过培训的人员进行审核。所收集的信息应该能够证明产品的关键质量属性在整个工艺过程中处于可控状态。

建议由统计专家或经过充分培训的人员开发制定用于衡量与评价工艺稳定性和兼容性的数据收集方案、统计方法和程序。程序中应说明如何进行趋势分析和计算，还应当防止

对单一事件的过度反应以及工艺漂移无法探查。应当收集生产数据以便评估工艺的稳定性与兼容性。质量部门应当审核这些资料。如果做法得当，这些努力能够识别出工艺或产品的变异性，这些信息可以用于警告生产企业应对该工艺加以完善。

好的工艺设计与开发应该能预见重要的变异来源，并建立适当的探查、控制 或缓和策略，以及相应的警告与行动限度。当然，某一工艺可能会遭遇到这样的 变异来源，即该变异是以前未曾探查到的或该工艺以前没有暴露出的。许多工具 和技术，某些统计以及其他更多定性的方法，可用于探查变异，识别它，并确定 其根本原因。建议生产企业使用一切可行的定量、统计的方法。同时建议详细检 查批内与批间的变异，以此作为一个全面的“持续工艺确证”项目的一部分。 应在已建立的工艺评价阶段的水平上进行持续监测和/或取样， 直到获得足够 的数据用于评估显著性的变异。一旦发现了变异，取样和/或监测应当调整至统 计学上适当的、有代表性的水平。工艺变异应当进行定期评估，取样和/或监测 也应作相应调整。 发现变异也可通过对缺陷投诉、OOS 数据、工艺偏差报告、工艺收率变异、 批记录、到货原料记录以及不良事件记录的定时评估。应当鼓励生产线操作人员 与质量部门工作人员提供工艺性能的反馈信息。对操作者的失误也应当进行追 踪，以便评估培训计划的质量，辨识操作者的执行问题。查看潜在的批记录、程 序和/或工艺改进都将有助于减少操作者的失误。质量部门可定期与生产人员会 面，以便评估数据，讨论可能的工艺趋势或漂移，并协调对生产操作的纠偏或后 续行动。 通过改变工艺或生产的某些方面，例如操作条件（范围与控制点） 、工艺控 制、成分或中间物料特性，本阶段收集到的数据可用于改进和优化工艺。对于计 划变更的描述以及证明该变更的理由是合理的、 实施计划以及实施前质量单位的 批准等情况都必须记录在案。基于其对产品质量的重要性，对其修改可能需要按 照注册管理规定和相关技术要求，实施额外的工艺设计与工艺评价工作。 设施、公用系统及设备的维护是确保一个工艺保持其

可控状态的另一个重要 方面。一旦建立，其质量保证状况必须通过例行监测、维护与校验程序和时间表 来保持（21CFR 第 211 部分之 C 与 D） 。这些数据应当进行定期评估，以确定是 否需要重新评价质量以及重新评价的程度。 维护和校验的频率应根据这些活动的 反馈信息进行调整。 四、文件整理 在工艺验证周期的每一阶段，为了对这一复杂、漫长和多学科的项目开展有 9

效沟通，文件整理是至关重要的一环。文件对于在工艺验证周期每个阶段的其他 人员来说也是重要的， 它所记载的关于产品和工艺的知识使他们可以利用并易于 理解。除作为遵循科学方法的基本原则外，信息透明与可用性也是必不可少的， 这也能方便工艺负责单位做出明智的、有科学依据的决定，最终支持产品的商业 放行。 第二阶段工艺评价以及第三阶段持续工艺确认中的文件重要程度与类型是 最高的。 即使在最小规模下，对病毒与杂质的清除研究也有必要与日常大规模生产的 要求相同，由质量单位进行全面的监督。 大规模生产的 cGMP 文件 （如最初的大规模主控批次生产和控制记录及支持 程序]是第一阶段工艺设计的关键输出。建议企业绘制完整的工艺流程图，流程 图应说明每个单元操作，以及其在整个工艺中的位置、监测与控制点、原材料及 其他工艺物料的输入（如工艺助剂）以及预期的产出（即中间物料与成品） 。这 也有助于生成和保存作为工艺改进的各规模的工艺流程图， 从而便于比较和判断 各流程图间的可比性。 五、分析方法 工艺知识的获得依赖于准确和精密的测算技术， 这些技术用于检测和检验药 品原料、中间物料以及成品的质量。对于预测工艺输出结果有价值的数据，至关 重要的是所用的分析方法应科学合理。 尽管并未要求在产品和工艺的开发过程中 所用的分析方法需经过验证，但方法应当科学合理（例如专属性、灵敏度及准确 度） 、适用且可靠地用于其特定目的，并应保证适当的设备用于实验室研究。分 析方法和设备维护程序、 文件整理以及支持工艺开发工作的校验管理都应记录或 描述。 10