肠道微生物及其代谢产物与心力衰竭相关性研究进展

黏膜屏障功能受损，使细 、代谢产物蓄积而 微生物可能成为

机 心

反 的靶点。，加速心 者病情进展。 微生物群在心力衰竭病理生理中发挥重要的作用，其代谢途径三甲胺/氧化三甲胺、短链脂肪酸、胆酸途径等都与心脏

一定的 ，因

关键词】 微生物;微生 ；心 ；相关性［中图分类号】R547.6 ［文献标识码】AHaoResearch progress on the relationship between intestinal microbes and their metabolites and heart failure

longjiang Province, Harbin 154000 , ChinaCorresponding autOoo: Qu Xiufen, E-mah: hydxxgnk@ 163. comJiahui, Yin Dechun, Qu Xiufen. Departmeni of Cardiology, the First ^filiated Hospital of Harbin Medical University, Hei­

FunCing asfram： China PostOoctorai Science Foondatioo ( 2013M231050 - ; Hedongjiaag PostOoctorai Science Foundatioo

(LBH-Z797)[Abstrcct i Heart failure is the terminal sOge of various heart diseases, with a high reapmission rate and fatality oW.

Systemic ciou/Wry congestion, intesti—1 wall edema ； and intesti—1 mucosal barrier function are impaired, causing bacterial

toudcatOn and accumu/Con of meobodtes, leaping the body to an iUlammatop oac/on state ； and acce/of— the proyres- sion of heart failure pafents. The intestinal micobioO p/ps an imporOnt ole in the pathophysioOdp of heart failure. Rs meta­

bode pathways such as trimethy/minc/trimethy/minc oxide, shop-chain fatty acids, and bke acid pathways are all re/ted to

heart failure. Therefore , intesti—1 microbes map bc used to treat heart failure. DepleO new Oryets.【Key word] Intesti—1 micooryaUsm； Microbial meObodsm； Heart failure； Corre/fon心 （HF）对于全球公共卫生来说是一项艰展进程中起到重要的调节作用［5］。肠道微生物与心

的发生发展密切相关，因此,

心

望成为巨的挑战，每年 超过72万人住院,每月患者的再构或功能性疾血，临床表住 25%［］。HF是各种心

干预的 点。病 心室充盈和/或射血能力受损，器官、组织血液人类的肠道在出生时是相对无菌的，当持续暴露

灌注不足，同时 主要为呼 的推移，心

难、2

者

和// 在环境中，肠道就会迅速地被大量非致病菌占据。研

究 ，2 40万亿个常驻微生物细胞，远超过 细胞总数量1 ］。虽然大多数微生物存在受限和水肿。随着时间淤血、炎性反应和氧化志物升高［00］,加逐渐增加,血液中

微生

2

的 后果。近年来研究发现，一些 -产 化、高血压、心力衰病、2

1

，但也广

等部位［0］。由 含量

咽、口腔、肺、2 子宫颈化道各部位酸碱度的差异,其细菌不尽相同。 的/H较低，其包含的微到1017 ~1012一种“共生”病等疾病密切相关［4］。，产生的

产物生物相 少;小肠中存在大量的耐氧菌，主微生

微生 作为一个独特的

菌和乳杆菌;结肠的微生物密度更 /ml［7］。

作为信 子参与机 ，在机体心血管疾病的发机

疑难病杂志 2021 年（月第 20 卷第（期 Chin J Diffie and Compi Cas, January 2021: Vol. 20 No. 1• 71 •关系，肠道微生物既促进维生素K合成和关键营养素 系统产生有害影响。相关研究对比发生了心肌梗死、

卒中或死亡的患者与未发生上述事件患者的代谢组学 分析结果，发现TMAO与动脉粥样硬化性血栓性疾病

的吸收，又作为潜在的病原体，如幽门螺杆菌和大肠杆

菌等可致病。肠道微生物的组成处在动态变化之中，

同一个体在不同时间、不同生理状态下,微生物的构成

不同。最近的证据也表明，肠道菌群可能在维持人类

发生 相 。Cui等J4］研究表明，当肠道菌群正常的小鼠被喂

以富含胆碱的食物时，循环中的TMAO水平升高，导 致泡沫细胞聚集，促进动脉粥样硬化斑块形成。研究

健康和疾病中发挥重要作用。肠道微生物参与心血管 系统炎性反应、氧化应激及纤维化，有可能为HF识别

的 和

。发现,TMAO可以诱导主动脉缩窄大鼠模型发生心脏

肥大和心肌纤维化，使心房利钠肽和0-myosin重链的

1肠道微生物与心力衰竭正常人肠道里有500多种不同的微生物菌种，以 表达增加J4］o 此外，TMAO 通过 SIRT3-SOD2-mt/OS

及更多的微生物菌株。人体有6万亿-100万亿个

微生物（主要是肠道里的细菌-，数量远远超过人体细

胞。人体肠道微生物群主要由厚壁菌I'1、拟杆菌I'1、放

线菌门、变形菌门等组成。其中厚壁菌门和拟杆菌门 为优势菌群,约占肠道菌群总数的97%以上,其余菌 群占肠道菌群总数的比例不足1% ［1428］。虽然一些肠

道微生物菌群的结构及功能特征在妊娠时就“遗传”

了，但肠道菌群的组成在个体之间存在很大差异，除了 宿主基因外，个性化的环境暴露，包括饮食、外源性和 药物治疗也发挥重要的作用。急性体液失衡、慢性肠

道缺血缺氧、酸碱失衡、胃肠动力减弱、营养缺乏等因

素都可能使肠道菌群发生改变。采用10 s rRNA基因 扩增序列对粪便样本进行测序发现，急性失代偿性和 射血分数下降的心力衰竭（HFrEF）患者，其肠道菌群 丰富度明显下降。Pashi等J/］研究发现，与健康对照

组相比，慢性心力衰竭患者肠道致病菌如念珠菌、弯曲 杆菌、志贺氏菌、沙门氏菌等均有所增加。HF患者肠

道细菌和真菌数量增加、肠道黏膜屏障破坏，肠壁通透

性增加，导致细菌移位和体循环内毒素增加，导致心力 衰竭患者发生潜在炎性反应，进一步加重心力衰竭。2肠道微生物及其代谢产物对心力衰竭的影响越来越多的研究发现，肠道微生物及其代谢产物 与心血管疾病密切相关。肠道微生物群通过糖代谢和

氨基酸代谢产生大量氧化三甲胺（TMAO）、短链脂肪 酸（SCFA）、胆汁酸、硫酸盐（XUS）等物质，其与心

力衰竭的发生、发展密切相关。此外尿毒症患者中 XUS的蓄积具有一定毒性，并且通过氧化应激损伤心 脏 J5］。2.1 TMAO与心力衰竭 饮食和肠道菌群之间的相

互作用可能通过共同或独立的机制导致动脉粥样硬

化、急性冠状动脉综合征和心力衰竭。肉类食物中存 在大量的左旋肉碱和胆碱，经肠道微生物代谢生成三

甲胺（TMA）,进一步在肝脏中通过黄素单加氧酶

（FMO）氧化为TMAO,多项研究表明TMAO对心血管

途径激活NLRP3炎性受体，促进炎性反应基因的表 达，导致血管炎性反应J3B0］。动物模型研究表明, TMAO途径可直接导致心肌对抗性重构和心力衰竭表

型的发展。在主动脉弓缩窄模型致心力衰竭大鼠的实

验中,TMAO可促进心肌细胞及血管纤维化，导致心室 重塑，降低心脏泵血功能［2 ］。Savi等J1 ］在体外实验中发现,TMAO的存在使心

肌细胞收缩力明显恶化。Robeds等］研究发现，胆

碱饮食小鼠的洗涤血小板本身反应性并未发生改变, 当血浆中TMAO升高时导致血小板高反应性,Cv2+染

色确定了 TMAO介导胞内Ca八激活物依赖性释放，导

致血小板高反应性，增加血栓形成的风险。TMAO增

加动脉粥样硬化和血栓形成，这两种疾病在病因中相

互交织，从而导致心力衰竭的发展。慢性心力衰竭患

者血浆TMAO水平明显高于健康人群,高血浆TMAO 水平也是远期死亡的独立预测因素［2/ ］。对于急性心

力衰竭患者，其1年死亡/心力衰竭再入院风险随血浆

TMAO的升高而增加，联合TMAO和N端B型利钠肽

（NT-ymBNP）能改善患者危险分层］。2.0 SCFA与心力衰竭 一些膳食纤维、抗性淀粉及

蛋白质不能在近端肠道消化吸收，通过远端肠道内的 肠道微生物菌群进行发酵，产生1 ~6个碳的SCFA,这

细胞的主 营养来源。

中产生的 SCFAs大部分是含2、3及4个碳原子的短链脂肪酸，主

要包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，其通过G蛋白偶联

受体（GPCRS）如 GPR41、GPR43、GPR109A 等及 0并78 受体进行信号的传递，是维持肠道稳态及肠道黏膜屏 障的重要调节因子［3］。Tan/等［2］的最近研究表明,

产酸细菌可能是治疗高血压、心肌肥厚及纤维化的潜

在性干预手段。在高血压小鼠模型中，高纤维及醋酸

盐喂养可显著降低小鼠血压，减少心肌纤维化,改善心

脏功能。HF患者由于心输出量下降和交感神经兴奋，刺激

外周及内脏血管收缩，导致肠道灌注下降及肠黏膜屏

-90 -疑难病杂志 2021 年、月第 20 卷第、期 Chin J Diffie and Compl Cas Januag 2021 , Vol. 20 No. 1障受损,微生物群和内毒素移位进入血液循环,加剧全 身炎性反应，进一步破坏黏膜屏障功能和加重心力衰

竭。大量研究发现,SCFAs在机体免疫系统中发挥重 要的作用，如丁酸盐通过抑制组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)调节基因表达，增加Tup细胞的数量，增强

纤维饮食可以促进产生醋酸盐的细菌生长,降低血压, 抑制心肌肥厚和纤维化J4]。(2)益生菌疗法:益生菌

主要包括双歧杆菌、酵母菌、乳酸菌等,可抑制炎性反

应，保护和修复肠黏膜屏障,改善肠功能。研究表明, 益生菌能减少高血压大鼠心肌细胞凋亡，改善心室重

构。(3)TMA裂解酶抑制剂：利用胆碱类似物抑制 TMA合成中的关键酶CutV/D,从而通过降低小鼠血

其功能，达到抗炎的目的［2］。此外，丁酸盐能促进肠

上皮细胞的增殖和分化，修复受损肠黏膜，减少细菌等

外源性物质及其代谢产物进入血液循环，降低炎性反

应。SCFAs还可通过诱导梗死周围区CX1CR1+单核 细胞浸润促进梗死后心脏修复［4］。综上所述，SCFAs

浆氧化三甲胺水平来降低心血管疾病的风险J5]。(9)

中草药干预。研究表明，小青龙汤可预防心肌细胞肥

大和纤 化, 通过 成 善 黏膜可以通过多种机制对血压进行调控、抑制炎性反应，改 善心肌纤维化，控制心力衰竭的发生发展。2.3胆汁酸与心力衰竭胆汁酸由胆固醇在肝脏内

合成初级胆汁酸,初级胆汁酸与甘氨酸和牛磺酸结合 生成次级胆汁酸，每日经过“肠肝循环”分泌的胆汁酸

被排出的不足5%。心力衰竭患者初级胆汁酸与次级 胆汁酸的比例下降，在单因素分析中,这种关联往往与

患者整体生存率降低有关,但在调整临床特征和NT- ymBNP后，这种关联并不显著［7］。此外,TMAO能够

降低胆汁酸合成关键酶，以及多个胆汁酸排泄相关转

运体的排泄水平,动物实验发现TMAO饮食小鼠的胆

汁酸池明显减少，提示TMAO能够抑制胆汁酸的合成

和排泄过程，进而减少胆固醇通过胆汁酸途径的清除。研究发现,胆汁酸通过与法尼酯X受体(FXR)结

合，影响心血管内皮功能、心率及多种代谢途径。法尼 酯X受体配体有2种:一种是WAY-C42452,这是一种

强有力的FXR激动剂，在预防高脂肪饮食诱导的动脉

粥样硬化、减少斑块形成中具有重要作用，在载脂蛋白 E缺乏小鼠模型中与心血管疾病进展相关的几个炎性

标志物方面显示出了积极作用J4］;另一种是G-蛋白 偶联胆汁酸受体(TGR5)，其通过抑制核因子kB(NF-

kB)来拮抗炎性反应,NF-sB信号转导可独立于高血

压等过程而导致心肌肥大，这为FXR靶向治疗改善心

力衰竭提供了间接证据。TGR5激动剂可诱导心肌细

胞的应激改变，改善小鼠对生理性、变力性及血流动力 学应激的反应J6］。因此,TGR5激动剂和FXR可能成 为未来治疗心力衰竭的新靶点。1肠道微生物的干预近年的研究发现，肠道菌群失调与HF的病理生

理过程密切相关。降低肠道代谢水平或改变肠道菌群

构成可能降低HF的发生风险。因此,通过对肠道微

生物进行干预有望成为心力衰竭新的治疗靶点。(6 饮食干预:饮食主要以水果、蔬菜、全谷物和低脂奶制

品为主，尽量避免红肉、鱼、家禽、坚果和添加脂肪;高学。虫草多糖可以改善肠道菌群和完整性，减少代谢

性内毒素和炎性反应。火山石斛多糖可以通过刺激细

胞因子的产生和 细胞的发 来屏障功能。黄罠通过抑制炎性细胞因子的表达，减轻 肠黏膜损伤,促进组织修复J/]。9小结与展望肠道微生物及其代谢产物与心力衰竭的发生发展

密切相关。肠道微生物代谢产物TMAO、胆汁酸、SC-

FA、、—S等与菌群失调、肠道屏障破坏、肠道菌群移位

而引起的慢性炎性反应及心肌纤维化的关系已经得到

验证。 但 微生 如 心 相 发症的作用机制研究仍不足。因此，需要进一步了解肠 道菌群在心力衰竭中的作用，以更好地促进心力衰竭

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