分类号：密级：单位代码：学号：１０１１４ＧＸＪＳ０８０２３Ｔｈｌ７细胞、ＩＬ一１７、ｌＬ－２１与非小细胞肺癌的相关性研究研究指导教师：三挂茎熬援申请学位门类级别：医堂亟±专业名称：鱼瘥堂研究方向：胜疸免疫所在学院：基趟医堂院２０１２年３月１７日／／／／学位论文独创性声明本人赵树强声明，所呈交的学位论文系在导师指导下本文完成的研究成果。文中任何引用他人的成果，均已做出明确标注或得到许可。论文内容未包含法律意义上己属于他人的任何形式的研究成果，也不包含本人已用于其他学位申请的论文或成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示谢意。本文如违反上述声明，愿意承担以下责任和后果：１、交回学校授予的学位证书；２、学校可在相关媒体上对作者本人的行为进行通报；３、本文按照学校规定的方式，对因不当取得学位给学校造成的名誉损害，进行公开道歉。４、本人负责因论文成果不实产生的法律纠纷。论文作者签名：‘益盘立耋鸳日期：垫！竺年—Ｌ月二２日学位论文版权使用授权书本人完全了解山西医科大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山西医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表或使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时，署名单位仍然为山西医科大学。（保密论文在解密后应遵守此规定）论文作者签名：三丛姆．芋匕导教师签名：雄笈日期：竺！＝年—兰月ｊ￡日日期．塑！竺年上月Ｚ日（本声明的版权归山西医科大学所有，未经许可，任何单位及任何个人不得擅自使用山西医科大学硕士学位论文目录中文摘要…………………………………………………………………………………Ｉ英文摘要…………………………………………………………………………………Ⅲ缩略词表…………………………………………………………………………………ｖ论文正文…………………………………………………………………………………１—１￡・—Ｊ－匍『舌…………………………………………………………………………………１材料和方法………………………………………………………………………………２结果…………………………………………………………………………………７讨论…………………………………………………………………………………ｌＯ结论…………………………………………………………………………………１２参考文献…………………………………………………………………………………１３附图…………………………………………二…………………………………………一１５综：述………………………………………………………………………………………１８个人简介…………………………・．………………………………………………．２３致＇ｉ封……………………………………………………………………………………………２４山西医科大学硕士学位论文Ｔｈｌ７细胞、ＩＬ．１７、ＩＬ．２１与非小细胞肺癌的相关性研究摘要目的：探讨非小细胞肺癌（ｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）患者外周血Ｔｈｌ７细胞、几．１７、ＩＬ－２１在其发展进程中的作用。方法：荔别礴乡院２０１０年１月＂一２０１０年１２月住院的ＮＳ（兰ＬＣ患者，入组标准：经细胞学或病理学、影像学检查确诊的原发初治ＮＳＣＬＣ患者（无手术、放疗、化疗及生物治疗史），其中男性３４例，女性１４例，年龄３９～７０岁，中位年龄５６岁。以同期健康志愿者２０例为对照组，其中男性１４例，女性６例，年龄３８－一７２岁，中位年龄５４岁，年龄、性别构成与ＮＳＣＬＣ组相近。２．依据美国联合癌症分类委员会（ＡＪＣＣ）和国际抗癌联盟（切［ＣＣ）２００２年制定的ｎ蹦分期标准ｎ１，同时结合纤维支气管镜、胸部ｃＴ、腹部ＣＴ、或ＭＲＩ等将入选病例进行分组：其中Ｉ期叁堕ＩＩ期型，Ⅲ期（ＩＲＡ＋ＢＩＢ）兰型，Ⅳ期型。３．采用流式细胞术检测外周血Ｔｈｌ７细胞占ＣＤ３＋Ｔ细胞的比例，ＥＬＩＳＡ法检测血清几．１７、几．２ｌ的浓度。４．运用ＳＰＳＳｌ３．０软件完成统计工作。所有结果以ｘ±ｓ表示，均数比较采用ｔ检验、单因素方差分析，相关分析应用ＰｅａｒｓｏｎＣｏｒｒｃｌａｔｉｏｎ检验，所有资料以ｐ＜Ｏ．０５为有统计学意义。结果：１．ＮＳＣＬＣ患者外周血的Ｔｈｌ７细胞占ＣＤ３十Ｔ细胞的比例高于正常对照：１．２７±０．４２％ＶＳ１．０５＋０．２８９６湫０．０５）。血清几－１７和ＩＬ－２１浓度分别高于正常对照：２１．５２士８．４２ｐｇ／ｍｌｖｓ１７．０４士５．６６ｐｇ／ｍｌ（ｐ＜０．０５），８２．１１＋１７．０５ｐｇ／ｍｌｖｓ７２．４２土１２．７８ｐｇ／ｍｌ（ｐ＜０．０５）。２．鳞癌患者外周血Ｔｈｌ７细胞、ＩＬ－１７、ＩＬ－２１的表达水平均高于腺癌患者的表达水平（ｇｏ．０５）。３．ＮＳＣＬＣ患者外周血Ｔｈｌ７细胞、ＩＬ－１７、ＩＬ－２１的表达水平与其年龄、性别均无关（分０．０５）。４．ＮＳＣＬＣ患者外周血Ｔｈｌ７细胞、几一１７、ＩＬ－２１的表达水平均随着帷床分期的进展呈下降趋势（仄０．０５）。山西医科大学硕士学位论文５．ＮＳＣＬＣ患者外周血Ｔｈｌ７细胞比例与血清ＩＬ－１７（严Ｏ．６０４，仄０．０１）、ＩＬ－２１（瑚．５３９，仄０．０１）水平呈正相关，血清ＩＬ－１７与ＩＬ－２１（瑚．７０３，仄Ｏ．０１）呈正相关。结论：１．ＮＳＣＬＣ患者外周血Ｔｈｌ７细胞、ＩＬ－１７、ＩＬ－２１的表达均高于健康对照，可能与肿瘤微环境下刺激有关。２．ＮＳＣＬＣ患者外周血Ｔｈｌ７细胞、ＩＬ－１７、ＩＬ－２１随临床分期的进展呈下降趋势，在鳞癌患者的表达要高于腺癌患者，表明三者与ＮＳＣＬＣ的恶性程度有关。３．Ｔｈｌ７细胞、几．１７和ＩＬ－２１均呈正相关，表明三者在ＮＳＣＬＣ的发生发展中作用是一致的。关键词：ＮＳＣＬＣ，流式细胞术，Ｔｈｌ７细胞，ＩＬ－１７，ＩＬ．２１Ⅱ山西医科大学硕士学位论文ＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｏｆＴｈｌ７ｃｅｌｌ，ＩＬ－１７，ＩＬ－２１ｉｎｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒＡｂｓｔｒａｃｔＯｂｊｅｃｔ：ＴｏｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆＴｈｌ７ｃｅｌｌｓ，ｌＬ－１７ａｎｄｌＬ－２１ｉｎｔｈｅｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄａｎｄｉｔｓｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）．Ｓｈａｎｘｉｄｉａｇｎ—Ｍｅｔｈｏｄｓ：１．４８Ｍｅｄｉｃａｌｃａｓｅｓｏｆｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇＧａｎＧｅｒｉｎＦｅｎｙａｎｇＨｏｓｐｉｔａｌａｆｆｉｌｉａｔｅｄｔｏＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｆｒｏｍＪａｎｕａｒｙ２０１０ｔｏＤｅｃｅｍｂｅｒ２０１０ａｓｗｅｆｅ鲥ｅｅｔｅｄ，ｗｈｏｗｏｒｅａｌｌｏｓｅｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｌｙｎｅｗ－ｏｎｓｅｔｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ（２９ｅａｓｅｓ）ｏｒ＃ａｎｄＧａｎＧｅｒ（１９ｅａｓｅｓ）ａｎｄ１４ｆｅｍａｌｅｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｔｈｅｍｅｄｉａｎａｇｅａｎｄｈａｄｎｏｔｒｅｃｅｉｖｅｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ３４ｍａｌｅｗａｓ５６ｙｅａｒｓｏｌｄｗｉｔｈａｇｅｓｐａｎｆｒｏｍ３９ｔｏ７０ｙｅａｒｓｏｌｄ．２０ｈｅａｌｔｈｙｐｅｒｓｏｎｓａｆｔｅｒｃｈｅｃｋ－ｕｐｗｅｒｅｓｅｌｅｃｔｅｄａｓｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐｉｎｃｌｕｄｉｎｇ１４ｍａｌｅａｎｄ６ｆｅｍａｌｅ，ｗｈｏｓｅｍｅＡｉａｎａｇｅｗａｓ５４ｙｅａｒｓｏｌｄ，ｗｉｔｈｔｈｅａｇｅｓｐａｎｆｒｏｍ３８ｔｏ７２ｙｅａｒｓｏｌｄ．Ｔｈｅｉｒａｇｅｇｃａｎｃｅｒｇｒｏｕｐ’ｓ．２．Ｔｈｅｓｅｌｅｃｔｅｄ１４ａｎｄｇｅｎｄｅｒｓｔｒｕｃｔｕｒｅｗａｓｓｉｍｉｌａｒｔｏｔｈｅｌｕｎ－ｇａｓｅｓｗｅｒｅｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｆｏｕｒｇｒｏｕｐｓ：Ｉｐｅｒｉｏｄｗｉｔｈ４ｅａｓｅｓ，ＩＩｐｅｒｉｏｄｗｉｔｈｐｅｒｉｏｄｗｉｔｈＧａｓｅｓ，Ⅲｐｅｄｏｄ（ｍＡ＋ⅢＢ）ｗｉｔｈ２１ｃａ！溺，ＩＶ９伽溺．ＢａｓｅｄｏｎｔｈｅＴＮＭｓｔａ＃ｎｇｓｔａｎｄａｒｄｓｓｅｔｂｙＡＪＣＣａｎｄＵＩＣＣｉｎ２００２ｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ［１】ｗｉｔｈｃｌｉｎｉｃａｌｃｈｅｅｋ，ｃｈｅｓｔＣＴ，ｆｉｂｅｒｏｐｔｉｃｂｒｏｎｃｈｏｓｃｏｐｙ，ａｂｄｏｍｉｎａｌＣＴｏｒＭＲＩ．３．ＴｈｅｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎｏｆＴｈｌ７Ｃｅｌｌ（ＦＣＭ），ｔｈｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆｌＬ－１７ｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔｉｎＣＤ３Ｔ－ｃｅｌｌｗａｓｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙｍｅａｎｓｏｆｆｌｏｗｃｙｔｏｍｅｔｒｙａｎｄＩＬ－２１ｗ舔ｍｅａｓｕｒｅｄｂｙｍｅａｎｓｏｆｅｎｚｙｍｅ—ｌｉｎｋｅｄｉｍｍ—ａｓｓａｙ（ＥＬＩＳＡ）．ａｒｅ４．ＳＰＳＳ１３．０ｓｏｆｔｗａｒｅｗａｓｕｓｅｄｔｏｄｏｔｈｅｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｗｏｒｋ．Ａｌｌｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎｔｈｅｆｏｒｍｏｆｘ＋ｓ，ａｎｄａｖｅｒａｇｅｏｆｖａｒｉａｎｃｅ．ＴｈｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓＵｓｅＳｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ．ｃｏｍｐａｒｅｅｍｐｌｏｙｓｔｔｅｓｔａｎｄｓｉｎｇｌｅｆａｃｔｏｒａｎａｌｙｓｉｓＰｅａｒｓｏｎｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ，ｗｉｔｈＰ＜Ｏ．０５ｂｅｉｎｇｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙＲｅｓｕｌｔｓ：１．ＴｈｅＴｈｌ７ＣｅｌｌｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎｉｎＣＤ３Ｔ—ｃｅｌｌｉｎｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｏｆＮＳＣＬＣｐａｔｉｅｎｔｓｉｓｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈｅｎｏｒｍａｌｃｏｎｔｒｏｌ：１．２７：Ｌ－０．４２％ＶＳ１．０５士Ｏ．２８％ｔｐ＜ｏ．０５）．ＴｈｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎＶＳｏｆＳｅｒｕｍＩＬ一１７ａｎｄＩＬ－２１ｉｓｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈｅｎｏｒｍａｌｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ：２１．５２－＋－８．４２ｐｇ／ｍｌ１７．０４４－５．６６ｐｇ／ｍｌ＠＜ｏ．０５），８２．１１士１７．０５ｐｇ／ｍｌＶＳ７２．４２士１２．７８ｐｇ／ｍｌ０＜０．０５）．Ⅲ出西医科大学硕士学位论文２．ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｓｏｆＴｈｌ７ｃｅｌｌｓ，ＩＬ—１７，ＩＬ－２１ｉｎｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｏｆＳｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａｐａｔｉｅｎｔｓａｌｅａｌｌｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈｅａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｐａｔｉｅｎｔｓ，ｓＯ＜０．０５）．３．ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＴｈｌ７ｃｅｌｌｓ，ＩＬ一１７，ＩＬ－２１ｉｎｐ，ｅｆｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｏｆｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎＧ钮－ｐａｔｉｅｎｔｓｉｓｕｎｒｅｌａｔｅｄｔｏａｇｅａｎｄｇｅｎｄｅｒ（ｐ＞０．０５）．４．Ａｓｃｌｉｎｉｃａｌｓｔａｇｅｉｎｃｒｅａｓｅｓ，ｔｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆＴｈｌ７ｃｅｌｌｓ，ＩＬ－１７ａｎｄＩＬ－２１Ｗｇｌ＇ｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｄｏｗｎｔｒｅｎｄ（ｐ＜０．０５）．５．ＴｈｅｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎｏｆＴｈｌ７ｃｅｌｌｉｎＰｅａｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｈａｓａｐｏｓｉｔｉｖｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｔｈｅｌｅｖｅｌｏｆＳｅｒｕｍＩＬ－１７驴＝０．６０４，ｐ＜０．０１）＇ＩＬ－２１（间．５３９，ｅ＜０．０１）’ａｎｄＳｏｒｕｍＩＬ－１７ａｎｄＩＬ－２１（，。０．５０８，Ｐ＜０．０５）ａｒｅｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ．Ｃｏｎｄｕｓｉｏｎ１．ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｓｏｆＴｈｌ７ｃｅｌｌｓ，ＩＬ－１７，１１．－２１ｉｎｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｏｆＮＳＣＬＣｐａｔｉｅｎｔｓｉｓｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈｅｎｏｒｍａｌｃｏｎｔｒｏｌ，ｗｈｉｃｈｉｓｐｒｏｂａｂｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｆｒｏｍｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｏｍｍｅｎｔ．２．Ａｓｄｉｎｉｃａｌｓｔａｇｅｉｎｃｒｅａｓｅｓ，ｔｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆＴｈｌ７ｃｅｌｌｓ，ＩＬ－１７，ＩＬ－２１ｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｄｏｗｎ．ｅｎｄ，ａｎｄｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｓｉｎｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｏｆＳｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａｐａｔｉｅｎｔｓａｒｅａｌｌｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈｅａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｐａｔｉｅｎｔｓ’ｓ，ｗｈｉｃｈｉｎｄｉｃａｔｅｓｔｈｅｙａｌｅｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｍａｌｉｇｎａｎｔｄｅｇｒｅｅｏｆＮＳＣＬＣ．３．ＴｈｅＴｈｌ７ＣｅｌｌａｎｄＩＬ－１７ａｎｄＩＬ－２１ｉｓｐｏｓｉｔｉｖｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ，ｗｈｉｃｈｉｎｄｉｃａｔｅｓｔｈｅｒｏｌｅｏｆｔｈｅｍｉｓｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔｉｎｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＮＳＣＬＣ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ，Ｆｌｏｗｃｙｔｏｍｅｔｒｉｃ，Ｔｈｌ７ｃｅｌｌｓ，ＩＬ－１７，ＩＬ－２１鞠英文缩略词英文缩写英文全称中文名称ＮＳＣＬＣＩＬＩＦＮ－ＴＵ哩ＣＣ，Ｉ］闯ⅥＣＴＦＣＷＥＬＩＳＡＯＤＰＢＳＴＧＦｑ３ＥＣＤＦＩＴＣＰＥＣＴＬｓＰＭＡＶＥＧＦ—ＣＬＶＤｎｏｎｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａＩｌｃｅｒｉｎｔｅｒｌｅｕｌｄｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ＴＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＵｎｉｏｎＡｇａｉｎｓｔＣａｎｃｅｒＴｕｍｏｒ（Ｔ）Ｎｏｄｅ（№Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ（Ｍ）ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄｔｏｍｏｓｃａｎｎｉｎｇｆｌｏｗｃｙｔｏｍｅｔｒｙｃｈａｉｎｅｎｚｙｍｅｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔａｓｓａｙｏｐｔｉｃａｌｄｅｎｓｉｔｙＰｈｏｓｐｈａｔｅＢｕｆｆｅｒｅｄＳａｌｉｎｅｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ－ｂａｔａＰｈｙｃｏｅｒｙｔｈｆｉｎＴｅｘａｓｒｅｄｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅｐｈｙｃｏｅｌＴｌＪａｒｉｎｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙＴｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓＰＨＯＲＢＯＬ１２小ｄ陧ＲＩＳＴＡ】习巳１３一ＡＣＥＴＡ蟹ＥｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒＣｌｙｍｐｈａｔｉｃｖａｓｃｕｌａｒｄｅｎｓｉｔｙＶ非小细胞肺癌白介素干扰素一Ｙ国际抗癌联合会国际ＴＮＭ分期法计算机断层扫描流式细胞仪酶链免疫吸附法光密度磷酸盐缓冲液转化生长因子ｐ藻红蛋白一得克萨斯红异硫氰酸荧光素藻红蛋白细胞毒性Ｔ淋巴细胞佛波酯血管内皮细胞生长因子Ｃ淋巴管密度．＾．‘．—－刖吾肺癌（１ｕｎｇｃａｎｃｅｒ）是当今世界对人类健康危害最大的肿瘤之一，半个世纪以来，世界各国肺癌的发病率和病死率都有明显增高的趋势。肺癌５年生存率仅有１０９６－１５９６嘲，临床治疗效果和中位生存期都不令人满意。因而，研究肺癌的发生发展对其治疗和预后有着重要的意义。肺癌的病因和发病机制迄今尚未明确。传统的观点认为肺癌的发病与吸烟、家族遗传、职业致癌因子、空气污染、电离辐射、癌基因的活化及抑癌基因的失活等有关ｎ３。然而，越来越多的资料显示，在肿瘤的发生发展过程中，细胞免疫起着非常重要的作用时３。Ｔｈｌ７细胞是最近发现的一种新的效应性ＣＩＭ＋Ｔ细胞亚群，以分泌几．１７为特征，还可分泌几一２１、ＩＬ－２２和ＩＬ－２６等多种细胞因子，并在防御胞外细菌感染、介导慢性炎症和自身免疫性疾病、肿瘤等过程中发挥重要作用睁刀。目前，Ｔｈｌ７细胞及ＩＬ－１７对肿瘤的作用仍存在争议。研究发现，ＩＬ－１７可以选择性上调ＮＳＣＬＣ一些血管源性因子如ＣＸＣＬｌ、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６和ＣＸＣＬ８的产生，从而促进肿瘤相关的新血管生成，使肿瘤体内微血管的数量和密度显著增加，更有利于肿瘤的生长、转移和浸润旧１。有研究表明，ＩＬ—１７表达水平增高与肺癌嘲、肝癌呻１的预后差有关。但也有研究者发现，与Ｔｈｌ处理组相比，Ｔｈｌ７细胞比Ｔｈｌ细胞对清除小鼠黑素瘤Ｂ１６更加有效，Ｔｈｌ７细胞处理组的小鼠存活时间更长，而且Ｔｈｌ７的肿瘤清除作用主要是依赖于卫卟Ｈｍｌ。研究发现，Ⅱ，２ｌ具有抗肿瘤作用ｍ删。目前，关于Ｔｈｌ７细胞在ＮＳＣＬＣ外周血的研究鲜有报道，本研究旨在从该病的临床分期、病理类型等方面寻求三者的相互关系，为ＮＳＣＬＣ的肿瘤免疫研究提供实验依据。山西医科大学硕士学位论文材料和方法１标本来源１．１标本采集对象选择从２０１０．卜２０１０．１２山西医科大学附属汾阳医院住院的ＮＳＣＬＣ患者４８例（鳞癌２９例，腺癌１９例）。其中男性３４例，女性１４例，年龄３９岁～７０岁，中位年龄５６岁。健康体检者２０例，其中男性１４例，女性６例，年龄３８岁～７２岁，中位年龄５４岁，年龄、性别构成与ＮＳＣＬＣ组相近。入选和排除条件如下：（１）ＮＳＣＬＣ组：经细胞学或病理学、影像学检查确诊的原发初治ＮＳＣＬＣ患者（无手术、放疗、化疗及生物治疗史）。（２）对照组：所有受试对象均为汉族人，相互之间均无血缘关系。所有入选对象均排除慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘等疾病及各种急慢性感染，排除肝炎病史及多发性硬化症、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病，同时排除肿瘤等恶性疾病。所有参与本研究的ＮＳＣＬＳ患者和健康志愿者均获得知情同意（因考虑肿瘤患者的特殊情况，ＮＳＣＬＳ患者未告知所患肿瘤）。１．２分组方法依据美国联合癌症分类委员会（ＡＪＣＣ）和国际抗癌联盟（ＵＩＣＣ）２００２年制定的ＴＮＭ分期标准ｎ１，同时结合纤维支气管镜、胸部ＣＴ、腹部ＣＴ、或ＭＲＩ等将入选病例进行分组：其中Ｉ期４例，Ⅱ期１４例，Ⅲ期（ⅢＡ邶ⅡＢ）２１例，Ⅳ期９例。２标本处理空腹采集肝素钠抗凝的静脉血４ｍｌ，室温下（２５℃左右）水平放置，８小时内进行流式细胞术的测定前处理；同时干燥管采集静脉血３－４ｍｌ，凝固后离心，取血清５００ｕｌ置于ＥＰ管中，－２０℃保存备用。３主要实验仪器和试剂３．１主要实验仪器１）上海求精可调式移液器上海艾研生物科技有限公司２）ＳＣ一２５４６台式低速离心机科大创新股份有限公司中佳分公司３）流式细胞仪ＥＸＰ０３２ＡＢＣ美国ＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒ公司４）一２０℃低温冰箱中科美菱低温科技有限责任公司５）Ｓａｔｏｒｕｓ电子天平美国Ｓａｔｏｒｕｓ公司６）恒温水浴箱江苏金坛市医疗仪器厂７）Ｃ０２孵育箱上海跃进医疗器械厂８）超净工作台苏州净化设备工程有限公司９）肝素钠抗凝管广州阳普医疗科技股份有限公司１０）２４孔细胞培养板美国ＣｏｍｉｎｇＣｏｓｔａｒ公司１１）ＳＭ－３型全自动酶免分析仪北京天石天星科技有限公司２山西医科大学硕士学位论文１２）ｚ麟一９８８Ｂ型全自动洗板机北京天石天星科技有限公司１３）４℃冰箱青岛Ｈａｉａｒ公司１４）蜗旋混和器上海环字公司其他：硅化试管、ｅｐｐｅｎｄｏｒ管、计数板等。３．２试剂及配制３．２．１主要试剂ＲＰＭＩ—１６４０ＧＩＢＣＯ，ＵＳＡＳｏｌａｒｂｉｏＳｃｉｅｎｃｅ佛波酯（ＰＭＡ）Ｓｉｇｍａ，ＵＳＡ离子霉素（Ｉｏｎｏｍｙｃｉｎ）Ｓｉｇｍａ，ＵＳＡ莫能星（Ｍｏｎｅｎｓｉｎ）Ｓｉｇｌａ，ＵＳＡＩｎｔｒａＰｒｅｐＴＭ（包括Ｆｉｍａｉａａａｇｅｍｔ，Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙａｇｅｎｔ）美国Ｂｅｃｈ锄ＣｏｕｌｔｅｒＥＣＤ＿抗人ＣＤ３美国ＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒＦＩＴＣ－抗人ＣＤ８ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，ＵＳＡＰＥ一抗人ＩＬ一１７ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，ＵＳＡＭｏｕｓｅＩｇＧｌ，ＰＥｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，ＵＳＡＨｕｍａｎＩＬ－１７ＥＬＩＳＡｋｉｔ美国Ｒ＆Ｄ公司ＨｕｍａｎＩＬ－２１ＥＬＩＳＡｋｉｔ美国呦公司ＰＢＳ液友华志科科技有限公司（北京）ＦｌｏｗＣｈｅｃｋ荧光微球美国Ｂｅｃｈ柚Ｃｏｕｌｔｅｒ３．２．２胞内细胞因子的试剂配制：（１）ＰＭＡ：贮存液：ＰＭＡ溶于无水乙醇，浓度０．１ｍｇ／ｍｌ，－２０℃保存工作液：贮存液ｌ：１００稀释于ＲＰＭｌｌ６４０（不含小牛血清椰ｓ）中，此时为１ｕｇ／ｍ１，４℃保存。（２）Ｉｏｎｏｍｙｃｉｎ贮存液：Ｉｏｎｏｍｙｅｉｎ溶于无水乙醇，浓度ｌｍｇ／ｍｌ，一２０℃保存工作液：贮存液ｌ：２０稀释于ＲＰＭｌ１６４０（不含小牛血清椰ｓ）中，此时为５０ｕｇ／ｍｌ，４℃保存。（３）Ｍｏｎｅｎｓｉｎ贮存液：Ｍｏｎｅｎｓｉｎ溶于甲醇，浓度５０ｍｇ／ｍｌ，４＂Ｃ保存。工作液：贮存液ｌ：５００稀释于ＲＰＭｌ１６４０（不含小牛血清—ＦＢｓ）中，此时为０．１ｍｇ／ｍｌ，４℃保存。３山西医科大学硕士学位论文４实验方法４．１ＴｈＩ７细胞检测４．１．１操作步骤（１）在测定孔中加入４００ｕｌ全血＋４００ｕｌＲＰＭＩ１６４０混匀，分别加入Ｐ姒、ｌｏｎｏｍｙｃｉｎ、Ｍｏｎｅｎｓｉｎ（终浓度分别为２５ｎｇ／ｍＬ、ｌｕｇ／ｍＬ、１．７ｕｇ／ｍ１．）；对照孔中加入４００ｕｌ全血＋４００ｕｌＲＰＭＩ１６４０混匀，加入Ｍｏｎｅｎｓｉｎ（终浓度为１．７ｕｇ／ｍＬ）。分别混匀后，３７＂Ｃ、５％０３２孵箱避光孵育４小时。（２）测定管（Ａ）、对照管（Ｂ）中分别加入２０ｕｌＥｃＤ＿抗人ＣＩ）３、２０ｕｌＦＩＴＣ＿抗人ｃＤ８；测定孔与对照孔中取２００ｕｌ稀释全血分别加至Ａ、Ｂ管，蜗旋混和器混匀ｌｏ秒，室温避光孵育１５分钟（因ＰＭＡ刺激会使细胞表面ＣＤ４抗原表达迅速下调，而ＣＤ８不受佛波酯影响，只能用ＣＤ３／ＣＤ８设门ｎ４｜，故用ＣＩ）３＋ＣＤ８一ＩＬ－１７＋细胞群来确定Ｔｈｌ７细胞）。（３）每管分别加入２００ｕｌＦｉｘａｔｉｏｎａｇｅｎｔ，蜗旋混和器混匀ｌｏ秒，室温避光孵育１５分钟。每管加入３ｍｌＰＢＳ，转速为１２００转／分钟，离心５分钟后小心移除上清。（４）每管加入２００ｕｌＰｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙａｇｅｎｔ，禁止震荡，让其自然分布至血球中，室温下避光孵育１５分钟。（５）Ａ管中加入ＰＥ一抗人ＩＬ＿１７试剂２０ｕｌ，Ｂ管中加入ＭｏｕｓｅＩｇＧｌ，ＰＥ试剂２０ｕｌ，蜗旋混和器混匀１０秒，室温下避光孵育１５分钟。（６）每管加入３ｍｌＰＢＳ，转速为１２００转／分钟，离心５分钟后小心移除上清。加入４００ｕｌＰＢＳ，重悬细胞，检测上机。４．１．２检测（１）打开流式细胞仪，预热。（２）打开ＥＸＰ０３２ＡＤＣ软件，通过检测质控ＦｌｏｗＣｈｅｃｋ荧光微球校准：①将ＦｌｏｗＣｈｅｃｋ在室温下放置１０分钟②点击ＰＲＯＴＯＣＯＬ，点击ｓＥＬＥｃ．ｒ，选择ＦｌｏｗＣｈｅｃｋ，按ｏＫ。③取５滴ＦｌｏｗＣｈｅｃｋ放入１２Ｘ７５ｍ的试管，加入０．５ｍｌ水，混匀。将试管放在样品台上进样检测，取数３０００。④记录ＦＳ及荧光ＦＬＩ＂－－ＦＬ４的呻Ｃｖ值，核对＜２时，检测系统可正常运行；若ｃｖ值＞２，按主机上ＰＲＩＭＥ键，排除气泡干扰后重测，选择ＣＬＥＡＮＩＮＧＰＡＮＥＬ清洗机器后重测。（３）输入相关信息建立ＰＲＯＴＯＣＯＬ，调节荧光补偿、电压补偿。（４）运行标本①选择ＰＲＯＴＯＣＯＬ，插入流式管，开始收集数据。②收集结束后，输入样本号。逐个标本进行检测，保存数据。分析Ｔｈｌ７细胞占ＣＤ３＋Ｔ细胞的百分率。４山西医科大学硕士学位论文４．２酶联免疫吸附试验（ＥＬｌｓＡ）检测ｌＬ＿１７／ＩＬ－２１应用ＥＬＩＳ＾技术检测ＮＳＣＬＣ患者及正常对照血清中ＩＬ—１７和ＩＬ＿２ｌ的浓度。ＥＬＩＳＡ试剂盒购于美国Ｒｇｄ）公司，ＩＬ－１７、ＩＬ一２１最低检测限度分别为０．１ｐｇ／ｍｌ、１．Ｏｐｇ／ｍ１。ＥＬＩＳＡ检测按试剂说明书进行操作，具体如下：４．２．１标本处理工作：使用干燥管无菌采集静脉血３—５ｍｌ，以２５００ｒｐｍ离，ｂｉＤ分钟，取血清检测，或将血清冻存于－２００Ｃ冰箱保存，应避免反复冻融。４．２．２检测前准备工作：（１）提前２０分钟从冰箱中取出试剂盒，平衡至室温。（２）洗涤液配制：将ＷａｓｈｉｎｇＢｕｆｆｅｒ用ｄｉｓｔｉｌｌｅｄｗａｔｅｒ稀释（１：５０）。（３）标准品稀释：于Ｂｌ、Ｂ２、Ｃ１、Ｃ２、Ｄｌ—Ｄ２、Ｅ１、Ｅ２、Ｆｌ、Ｆ２孔中分别加入ＳｔａｎｄａｒｄＤｉｌｕｅｎｔＳＯｕｌ，取ｌＯＯｕｌＳｔａｎｄａｒｄ加至Ａ１、Ａ２孔中，从Ａｌ、Ａ２孔中分别取５０ｕｌ加至Ｂ１、Ｂ２孔，混匀后取５０ｕｌ加至Ｃｌ、Ｃ２孔。依次加至Ｆｌ、Ｆ２孔，各弃去５０ｕｌ，于Ｇｌ、Ｇ２孔中分别加ＢｌａｎｋＣｏｎｔｒｏｌ５０ｕｌ。（ＩＬ－１７标准曲线浓度：１００、５０、２５、１２．５、６．２５、３．１２、０Ｐｇ／ｍｌ；ＩＬ一２１标准曲线浓度：３００、１５０、７５、３７．５、１８．５、９．２５、０ｐｇ／ｍｌ。）稀释的标准品不得重复使用。（４）标本稀释：将血清样本用ＳａｍｐｌｅＤｉｌｕｅｎｔ做ｌ：ｌ稀释。４．２．３操作步骤：（１）从已平衡至室温的密封袋中取出所需板条，其它板条密封放回４＂Ｃ冰箱。（２）分别将标本或不同浓度标准品（ＳＯｕｌ／孔）加入相应孔中，将生物素标记物（５０ｕｌ／孔）加入相应孔中，用封板胶纸封住反应孔，３７℃孵箱孵育６０分钟。（３）洗板：每孔加洗涤液３００ｕｌ，静置３０秒后再次洗涤，洗板５次。最后在厚迭吸水纸上拍干。（４）加入特异性酶液至相应孔中（８０ｕｌ／孔）。用封板胶纸封住反应孔，３７℃孵箱孵育３０分钟。（５）洗板：重复步骤（３）。（６）每孔分别加入Ａ液、Ｂ液（５０ｕｌ／孔），３７。Ｃ孵箱避光孵育ｌＯ分钟。（７）每孔分别加入终止液（５０ｕｌ／孔），混匀后即刻采用双波长（４５０ｎｍ／６２０ｎｍ）测定ｏＤ值。４．２．４结果判断：使用ＥＬＩＳＡＣａｌｃ软件，进行曲线拟合（二次曲线回归），根据标准曲线（附图Ⅱ）计算出待测样品中的浓度值，乘以稀释倍数得到最后结果。山西医科大学硕士学位论文５统计学分析运用ＳＰＳＳｌ３．０软件完成统计工作。所有结果以ｘ±ｓ表示，均数比较采用ｔ检验、单因素方差分析，相关分析应用ＰｅａｒｓｏｎＣｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ检验，所有资料以ｐ＜Ｏ．０５为有统计学意义。６结果１ＮＳＣＬＣ组与对照组外周血ＴｈＩ７细胞、ＩＬ－１７、ＩＬ－２１水平的比较通过ＦＣＭ检测ＮＳＣＬＣ组与对照组Ｔｈｌ７细胞占ＣＤ３１．细胞的百分比（图ｌＡ－Ｄ），结果表明，ＮＳＣＬＣ组外周血中Ｔｈｌ７细胞（ＣＤ３＋ＣＤ８一ＩＬ－１７＋细胞）比例（１－２７±Ｏ．４２）％显著高于对照组（１．０５±０．２８）％汉０．０５）（图ｌＥ－Ｆ），通过ＥＬＩＳ＾检测知，ＮＳＣＬＣ组血清ＩＬ－１７、ＩＬ一２ｌ均显著高于对照组（仄０．０５），见表１。表１ＮｓＣＬｃ组与对照组外周血Ｔｈｌ７、ＩＬ－１７、ＩＬ＿２１水平的比较（ｘ±ｓ）注：三者组间比较均有统计学意义，ｐｍ０５２ＮＳＣＬＣ患者Ｔｈｌ７细胞、ＩＬ－１７、ｌＬ－２１与性别的关系Ｔｈｌ７细胞、ＩＬ—１７、Ｉ卜２ｌ表达水平与ＮＳＣＬＣ患者性别之问的比较均无统计学意义（乃０．０５），见表２。表２ＮＳＣＬＣ患者外周血Ｔｈｌ７、ｌＬ＿１７、ＩＬ－２１性别问比较（ｘ±Ｊ）注：三者组闻比较均无统计学意义，ｐ＞ｎ∞３ＮＳＣＬＣ患者ＴｈＩ７细胞、ＩＬ－１７、ＩＬ－２１与年龄的关系Ｔｈｌ７细胞、ＩＬ一１７、ＩＬ－２１表达水平与ＮＳＣＬＣ患者年龄之间的比较均无统计学意义（乃０．０５），见表３。７表３ＮＳＣＬＣ患者外周血Ｔｈｌ７、ＩＬ＿１７、ＩＬ－２１不同年龄组的比较（Ｘ±ｓ）注：三者组间比较均无统计学意义，Ｊｐ炮０５４ＮＳＣＬＣ患者Ｔｈｌ７细胞、ＩＬ一１７、ＩＬ－２１表达水平与鳞癌、腺癌的关系我们发现，Ｔｈｌ７细胞、ＩＬ＿１７、Ｉ卜２ｌ在鳞癌的表达水平要高于腺癌（尺０．０５），见表４。表４ＮＳＣＬＣ患者外周血Ｔｈｌ７、ｌＬ＿１７、ＩＬ－２１病理类型的的比较（ｘ±ｓ）注：三者组间比较均有统计学意义，ｐ＜ｏ．０５）５ＮＳＣＬＣ患者ＴｈＩ７细胞、ＩＬ－１７、ＩＬ－２１表达水平与临床分期的关系５．１Ｔｈｌ７细胞、ｌＬ－１７、ＩＬ－２１与ＮＳＣＩ＿Ｃ患者临床分期的比较我们发现，Ｔｈｌ７细胞、ＩＬ＿１７、ＩＬ－２ｌ表达水平分别随ＮＳＣＬＣ患者临床分期的进展逐渐降低（尺０．０５），见表５－１。表５－１ＮＳＣＬＣ患者外周血Ｔｈｌ７细胞、ｌＬ＿仃、ＩＨｌ临床分期的比较（ｘ±ｓ）注：三者组间比较均有统计学意义（ｐｍ嘲Ｉ８山西医科大学硕士学位论文５．２ＮＳＯＬＣ患者Ｔｈｌ７细胞、ＩＬ＿１７、ＩＬ－２１与其临床分期的多重比较５．２．１ＴｈＩ７细胞除Ｉ期与Ⅱ期、Ⅲ与Ⅳ期之间差异无统计学意义外，其余各期之间均有统计学意义◇以００３，含量随临床分期的进展逐渐降低。５．２．２ｌＬ－１７除Ｉ期与Ⅱ期之间差异无统计学意义外，其余各期之间均有统计学意义ＣⅨ０．０５），随临床分期的进展逐渐降低。５．２．３ＩＬ－２１除Ｉ期与Ⅱ期之间差异无统计学意义外，其余各期之间均有统计学意义汉０．０５），随临床分期的进展逐渐降低。表锻ＮＳＯＬＯ患者Ｔｈｌ７细胞、ＩＬ－１７、ＩＬ－２１临床各期间两两比较注：｝各组间两两比较均有统计学意义。ｐｍ筋料各组间两两比较均有统计学意义，ｐｍ０１；▲各组间两两比较均无统计学意义，ｐ＞ａ０５，６ＮＳＣＬＣ患者ＴｈＩ７细胞与ＩＬ－１７、ＩＬ－２１问相关分析ＮＳＣＬＣ患者外周血Ｔｈｌ７细胞比例与血清ＩＬ＿１７（瑚．６０４，ｐ＜ｏ．０１）、ＩＬ＿２ｌ（ｒ＝Ｏ．５３９，ｐ＜ｏ．０１）水平呈正相关，血清ＩＬ＿１７与ＩＬ一２１（ｒ－－Ｏ．７０３，ｐ＜ｏ．０１）呈正相关（见图Ⅲ）。９山西医科大学硕士学位论文讨论１Ｔｈｌ７、ｌｋ－１７、ＩＬ－２１与肿瘤的关系Ｔｈｌ７细胞的发现源于对伯氏疏螺旋体的研究，研究者发现，ＩＬ－１７是由非Ｔｈｌ和Ｔｈ２的另一种ＣＤ４＋Ｔ细胞分泌，后有研究者分析了ＣＤ４＋Ｔ细胞分泌ＩＬ＿１７的信号通路，提示产ＩＬ－１７的ＣＤ４＋Ｔ细胞代表了一类新的Ｔｈ细胞的亚群∞１。目前，Ｔｈｌ７细胞、ＩＬ＿１７在肿瘤发生发展中的作用仍存在争议。体内试验表明，ＩＬ－１７可刺激肿瘤细胞表达ＩＬ－６，后者可导致巨噬细胞增加和激活，而巨噬细胞在促肿瘤生长中有重要作用［１６３．，体外试验中，ＩＬ—ｌ７可直接促进肿瘤生长，并且增强肿瘤细胞的抗凋亡能力㈣；有研究者在ＮＳＣＬＣ中发现，ＩＬ．１７与ＶＥＧＦ－Ｃ、ＬＶＩ）之间有显著的相关性［１８］ｏ上述研究认为Ｔｈｌ７细胞及ＩＬ－１７对肿瘤有促进作用。但也有大量的研究持不同观点，有研究者给小鼠接种肥大细胞瘤Ｐ８１５和浆细胞瘤Ｊ５５８Ｌ后，发现ＩＬ＿１７对这些肿瘤的生长有抑制作用，其抗肿瘤作用具有Ｔ细胞依赖性，他们认为ＩＬ－１２可能是由ＩＬ＿１７诱导巨噬细胞分泌，并可促进Ｔｈｌ细胞分化，诱导细胞毒性Ｔ细胞（ｃ．ＩＩＬｓ）活化，这些Ｔ细胞参与了抗肿瘤的免疫过程ｎ９１。Ｈｉｒａｈａｒａ等通过转染ＩＬ－１７后，可见纤维肉瘤细胞姗ｃＩ和Ⅱ类抗原表达增多，将其转入正常小鼠皮下后，可诱发特异的抗肿瘤免疫反应㈨。ＩＬ一２ｌ在Ｔｈｌ７细胞中高表达，是ＩＬ－２家族的新成员［１１］ｏ研究发现，ＩＬ一２ｌ在小鼠的许多实体肿瘤模型中具有强大的抗肿瘤作用盥¨，ＩＬ－２１可以促进弥漫性大Ｂ细胞淋巴瘤初始肿瘤细胞凋亡，但并不影响人的正常的Ｂ细胞功能别。ＩＬ－２１对Ｔｈｌ７细胞的形成有促进作用，当ＩＬ－２１／１Ｌ－２１Ｒ信号缺少时，ＴＧＦ－１３和ＩＬ＿６诱导的ＩＬ．１７生成细胞的数量将会明显减少瞄１。Ｔｈｌ７细胞能自分泌产生ＩＬ＿２ｌ来促进自身分化进程，ＩＬ－２１对Ｔｈｌ７细胞的分化有放大作用，并在Ｔｈｌ７细胞的分化中发挥着正反馈作用㈨。ＩＬ－２１与低剂量的Ｉ卜２联合治疗可在黑素瘤模型的小鼠体内产生抗肿瘤免疫及长期的疗效㈤。ＩＬ－２１具有的抗肿瘤作用已得到大多数学者的认可。ＬｉｄａＴ等发现胃癌组织中ＩＬ－１７ｎｆｌ诅Ｎ［ｈ与ＩＬ－２１ｎｄ孙Ｉｈ存在高度正相关性陆１。本研究表明，ＮＳＣＬＣ中Ｔｈｌ７细胞、ＩＬ—１７和ＩＬ＿２ｌ均呈正相关，提示三者在非小细胞肺癌的发生发展中作用是一致的。２Ｔｈｌ７、ｌｋ－１７、ｌＬ－２１在ＮＳＣＬＣ患者外周血中的表达研究发现，卵巢癌、肾癌、胰腺癌患者的外周血中，Ｔｈｌ７细胞所占比例高于正常人群㈣；在结肠癌、肝癌、ＮＳＣＬＣ等患者的肿瘤组织内检测到Ｔｈｌ７细胞比例明显高于自身正常组织内水平哺１；而在卵巢癌患者的腹腔积液中，Ｔｈｌ７细胞所占比例明显高于该患者的外周血水平ｎ０１。本研究发现，ＮＳＣＬＣ患者外周血Ｔｈｌ７细胞、ＩＬ＿１７、ＩＬ－２ｌ水平均高于正常人群，并有统计学意义，与上述报道基本一致。但白血病患者外周血中Ｔｈｌ７细胞则低于正常人群［２９］１０山西医科大学硕士学位论文研究发现，将鼠结肠腺癌细胞株ＭＣ３８细胞行皮下注射，发现ＩＬ－１７缺陷鼠比野生鼠的肿瘤生长速度更快；而ＭＣ３８细胞如果经静脉注射，则发现ＩＬ＿１７缺陷鼠肺部可出现更多的转移灶；在ＩＬ－１７缺陷鼠的肿瘤引流的淋巴结内，涨细胞、ＩＦＮ—ＹＣ１）８＋Ｔ细胞和ＩＦＮ—ｙ０）４＋Ｔ细胞的数量均低于野生鼠，且ＮＩ【和Ｔ细胞的肿瘤杀伤能力出现降低；但重组ＩＬ－１７的小鼠对ＭＣ３８细胞增殖、正常细胞周期和细胞凋亡却没有明显的作用，因而研究者认为，内源性ＩＬ一１７可以促进抗肿瘤免疫应答，从而抑制肿瘤的生长和转移啪１。Ｔｈｌ７细胞可以促进ＣＤ８’淋巴细胞的异常活化，而后者在抗肿瘤免疫中起着非常重要的作用ｍ１。研究表明，ＩＬ－２１可能是通过诱导ＣＴＬｓ活化而发挥抗肿瘤作用ｕ１｜；在肿瘤微环境中，ＩＬ－２１不仅可促进ＣＤ８＋Ｔ细胞的扩增，还能抑制５３）４Ｆｏｘｐ３Ｔｒｅｇ细胞聚集，从而发挥抗肿瘤功效№１。本研究中，Ｔｈｌ７细胞、ＩＬ一１７、ＩＬ－２１水平随着ＮＳＣＬＣ患者临床分期的进展而逐渐降低，甚至低于健康对照组水平，三者在Ｉ～Ⅲ期ＮＳＣＬＣ患者的表达均高于对照组，可能与肿瘤微环境下刺激引起其水平增高有关，随着临床分期的增加，ＮＳＣＬＣ患者免疫功能开始降低嘞制，某些与Ｔｈｌ７细胞、ＩＬ－１７起拮抗作用的力量渐增，如可能抑制Ｔｈｌ７细胞功能的Ｔｒｅｇ细胞等瞰１，造成了抗肿瘤因素减弱、促肿瘤因素增强的内环境。另外，我们发现，鳞状细胞癌患者外周血Ｔｈｌ７细胞和ＩＬ－１７的表达要高于腺癌患者，差异有统计学意义，提示二者与ＮＳＣＬＣ的恶性度密切相关。但与此不一致的是，陈曦等用免疫组化法测定ＮｓＣＬｃ组织中ＩＬ＿１７的表达，发现ＩＬ－１７高表达状态的患者表现出肿瘤进展的临床病理特征，即与吸烟状态和Ｔ瑚分期相关，而与年龄、性别、分化程度和病理学分型无关ｂ１，与本研究有差异，可能与检测方法或样本取材等多种因素有关，有待进一步综合研究探讨。本研究发现，Ｔｈｌ７细胞在ＮＳＣＬＣ组与对照组之间、鳞癌与腺癌之间、临床分期等方面的差异性不太显著，可能存在有更多的干扰因素，有待进一步详细研究。上述研究表明，Ｔｈｌ７细胞、ＩＬ＿１７在ＮＳＣＬＣ的肿瘤免疫中可能存在更加复杂的效应，ＩＬ一２ｌ作为链接二者的纽带，在对肿瘤发挥效应的过程中发挥着非常重要的作用。外周血检测Ｔｈｌ７细胞、ＩＬ－１７、ＩＬ－２ｌ的水平对ＮｓＣＬｃ恶性程度的判断提供了帮助，同时也为进一步探索ＮＳＣＬＣ的发病机制提供了实验依据，但三者在肿瘤微环境中的真正角色还有待我们进一步探寻。结论１．ＮＳＣＬＣ患者外周血Ｔｈｌ７细胞、ＩＬ－１７、ＩＬ－２ｌ的表达均高于健康对照，可能与肿瘤微环境下刺激有关。２．ＮＳＣＬＣ患者外周血Ｔｈｌ７细胞、ＩＬ－１７、Ｉ卜２ｌ随临床分期的进展呈下降趋势，在鳞癌患者的表达要高于腺癌患者，表明三者与ＮＳＣＬＣ的恶性程度有关。３．Ｔｈｌ７细胞、ＩＬ－１７和ＩＬ－２１均呈正相关，表明三者在ＮＳＣＬＣ的发生发展中作用是一致的。课题后续工作在课题研究与撰写过程中发现仍存在许多与本课题有关的方面需要给以进一步研究。１．进行Ｔｈｌ７细胞、ＩＬ＿１７、ＩＬ－２ｌ在ＮＳＣＬＣ患者的分化程度、吸烟史等方面的比较以及ＮＳＣＬＣ患者与良性肺部疾病患者进行比较研究。２．进行ＮＳＣＬＣ患者化疗前后Ｔｈｌ７细胞、ＩＬ＿１７、ＩＬ－２１的外周血水平测定，通过疗效观察，进一步探索其在ＮＳＣＬＣ发生发展中的作用机制。山西医科大学硕士学位论文参考文献【ｌ】叶任高陆再英内科学第６版ＵＶｑ．北京：人民卫生出版社，２００４：１１８．１１９【２】杨海虹，欧阳铭，郜靓？等．外周血Ｔ细胞亚群表达和晚期ＮＳｃＩ￡预后的关系明．广东医学，２００８，２９（２）：２６７－２６８【３】ｋａｓａｉａｎＭＴ，ＷｈｉｔｔｅｒｓＭＪ，ＣａｎｔｅｒＬＬ，ｅｔａ１．ＩＬ－２１ｌｉｍｉｔｓＮＫｃｅｌｌｉＩＩｓｐｏｎｇｃｓａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｓａｎｔｉｇｅｒｓｐｅｃｉｆｉｃＴｃｅｌｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎ：ａｍｅｄｉａｔｏｒｏｆｔｈｅｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｆｒｏｍｉｎｎａｔｅｔｏａｄａｐｔｉｖｏｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２００２，１６（４）：５５９－５６９【４】ＹａｇｉＨ，ＮｏｍｕｒａＴ，ＮｋａｍｕｒａＫ，ｃｔａ１．ＣｒｕｃｉａｌｒｏｌｅｏｆＦＯＸＶ３ｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎＣＤ２５＋ＣＤ４＋ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌｓＪ．ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｌ，２００４，１６（１１）：１６４３—１６５６【５】ＢｒｏｎｔｅＶ．Ｔｈｌ７ａｎｄｃａ麟ｒ：ｆｒｉｅｎｄｓＯｆｆｏｅｓＪ．Ｂｌｏｏｄ，２００８，１１２（２）：２１４【６】ＫｏｍＴ，ＢｃｔｔｃｌｌｉＥ，ＯｕｋｋａＭ，ｅｔａ１．Ⅱ，１７ａｎｄＴｈｌ７ＣｅｌｌｓＡｎｎｅＲｅｖｉｍｍｕｎｏｌ，２００９，２７：４８５．５１７【乃ＨａｒｒｉｎｇｔｏｎＬＥ，ＭａｎｇａｎＰＲ，Ｗｅ斑Ｖｇｌ＂ｃｒ．ＥｘｐａｎｄｉｎｇｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｒＣＤ４Ｔ－ｃｅｌｌｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅｔｈｅＴｈｌ７ｌｉｎｅａｇｅＣｕｒｒＯｐｉｎｉｍｍｕｎｏｌ２００６；１８（３）：３４９－３５６【８】ＮｕｍａｓａｋｉＭ，ＷａｔａｎａｂｅＭ，ＳｕｚｕｋｉＴ，ｅｔａ１．ＩＬ一１７ｅｎｈａｎｃｅｓｔｈｅｎｅｔａｎｇｉｏｇｅｎｉｅａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｉｎｖｉｖｏｇｒｏｗｔｈｏｆｈｕｍａｎｎｏｎｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃ锄ｅｆｉｎＳＣＩＤｍｉｃｅＴｈｒｏｕｇｈｐｒｏｍｏｔｉｎｇＣＸＣＲ－２－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｊｌｍｍｕｎｏｌ，２００５，１７５：６１７％６１８９【９】ＣｈｅｎＸ，ＷａｎＪ胁Ｊ．ｃｔａ１．ＩｎｃｒｅａｓｅｄＩＬ一１７－ｐｍｄｕ函．ｇｃｅｌｌｓｃｏｒｒｅｌａｔｅｗｉｔｈｐｏｏｒｓｕｒｖｉｖａｌａｎｄｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎＮＳＣＬＣｐｍｉｅｎｔｓＪＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ．２０１０，６９（３）：３４８－３５４【１０】ＺｈａｎｇＪＰ，ＹａｎＪ，ＸｕＬｅｔａ１．Ｉｎ饥＇ｅａｓｅｄｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌＩＬ－１７－ｐｒｏｄｔｍｉｎｇｃｅｌｌｓｃｏｒｒｅｌａｔｅｗｉｔｈｐｏｏｒｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｐａｔｉｅｎｔｓＪ．ＪＨｏｐａｔｏｌ，２００９，５０（５）：９８０－９８９【１１】ＭｕｒａｎｓｋｉＰ，ＢｏｎｉＡ，ＡｎｔｏｎｙＰＡ，ｏｔａ１．Ｔｕｍｏｒ－ｓｐｅｃｉｆｉｃＴｈｌＴ－ｐｏｌａｒｉｚｅｄｃｅｌｌｓｅｒａｄｉｃａｔｅｌａｒｇｅｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｍｅｌａｎｏｍａ．Ｂｌｏｏｄ，２００８，１１２：３６２－３７３【１２】ＳｐｏｌｓｋｉＲ，ＬｅｏｎａｒｄＷＪ．ＴｈｅＹｉｎａｎｄＹａｎｇｏｆｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２１ｉｎａｌｌｅｒｇｙ．ａｕｔｏｉｎｕｎｕｎｉｔｙａｎｄｃａｎｃｅｌＪ．ＣｕｒｒＯｐｉｎｈｎｍｕｎｏｌ，２００８，２０（３）：２９５－３０１【１３】Ｋｉｍ—ＳｃｈｕｌｚｅＳ，ＫｉｍＨＳ，ＦａｎＱ，ｅｔａ１．ＬｏｃａｌＩＬ－２１ｐｒｏｍｏｔｅｓＴｈｅＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｅｆｆｅｃｔｏｒＴｃｅｌｌｓｂｙｄｅｃｒｅａｓｉｎｇｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌｓｗｉｔｈｉｎＴｈｅｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔＪ．ＭｏｌＴｈｅｒ，２００９，１７（２）：３８０－３８８【１４】王书奎周振英实用流式细胞术彩色图谱ＩＭＩ．上海：第二军医大学出版社，２００４：７５【１５】ＨａｒｒｉｎｇｔｏｎＬＥ，ＨａｔｔｏｎＲＤ，ＭａｎｇａｎＰＲ，ｅｔａ１．Ｉｎｔｅｄｅｅｋｉｎ１７－ｐｒｏｄｕｃｉｎｇＣＤ４ｅｆｅｃｔｏｒＴｃｅｌｌｓｄｅｖｅｌｏｐｖｉａａｌｉｎｅａｇｅｄｉｓｔｉｎｃｔｆｒｏｍＴｈｅＴｈｅｌｐｅｒｔｙｐｅ１ａｎｄ２ｌｉｎｅａｇｅｓＪ．Ｎａｔｌｍｍｕｎｏｌ，２００５，６（１１）：ｌ１２３－１１３２【１６】ＴａｒｔｏｕｒＥ，ＦｏｓｓｉｅｚＦ，ＪｏｙｅｎｘＩ，ｅｔａ１．Ｉｎｔｅｒｌｅｎｋｉｎｌ７，ａＴ．－ｃｅｌｌ．ｄｅｒｉｖｅｄｃｙｔｏｉｄｎｅ，ｐｒｏｍｏｔｅｓｔｕｍｏ．ｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙｏｆｈｕｍａｎｃｅｒｖｉｃａｌｔｕｍｏｒｓｉｎｎｕｄｅｍｉｃｅＪ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，１９９９，５９（１５）：３６９８．３７０４【１７１ＮｕｍａｓａｋｉＭ，ＷａｍｎａｂｃＭ，ＳｕｚｕｋｉＴ，ｃｔａ１．ＩＬ－１７ｅｎｈａｎｃｅｓＴｈｅｎｅｔａｎｇｉｏｇｅｎｉｃａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｉｎｖｉｖｏｇｒｏｗｔｈｏｆｈｕｍａｎｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃ棚喇ｘ：ｆｉｎＳＣＩＤｍｉｃｅＴｈｒｍｌｇｈｐｒｏｍｏｔｉｎｇＣＸＣＲ－２－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｊ【１８】ＣｈｅｎＸ，ＸｉｅＱ，触Ｘ，ｅｔｌｍｍｕｎ０１．２００５，１７５（９）：６１７７－６１８９ａｌＲｏｌｅｏｆｉｎｔｅｄｅｕｋｉｎ－１７ｉｎｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌｌｕｎｇＯａｎｃｅｒ＂ＥｎｈａｎｃｅｄｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒＣｉｎｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ．ＪＣａＨｏＯｔＳｃｉ．２０１０，１０１（１１）：２３８４－９０［１９１ＢｅｎｃｈｅｔｒｉｔＦ，ＣｉｒｃｅＡ，ＶｉｒｅｓＶ，ｅｔａ１．Ｉｎｔｅｒｌｅｎｋｉｎ－１７ｉｎｈｉｂｉｔｓｔｌｍｌｏｒｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈｂｙｍｏａｎｓｏｆａＴ－ｃｅｌｌ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍｅｃｈａｎｉｓｍＪ．Ｂｌｏｏｄ，２００２，９９（６）：２１１４－２１２１１３山西医科大学硕士学位论文【２０］Ｈ＿袖ａｒ８Ｎ，ＮｉｏＹ，ＳａｓａｋｉＳ，ｃｔａ１．Ｉｎｏｃｕｌａｔｉｏｎｔｕｍｏｒ印凼ｉｍｍｕｎｉｔｙｏｆｈｕｍａｎｉｎｌｅｒｌｅｕｌｄｎ－１７ｇｅｎｏ－ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄＭｅＴｈ－ＡｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａｃｅｌｌｓｉｎｄｕｃｅｓＴｃｅｌｌ卅ｌｅｐｅｎｄｅｎｔｉｎｍｉｃｅＪ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００１，６ｌ（１）：７９—８９【２ｌ】ＣｏｍｅｓＡ，ＲｏｓｓｏＯ，ＯｒｅａｇｏＡＭ，ｅｔａ１．ＣＤ２５＋ｒｅｇｕｌａｔｍｙＴｃｅｌｌｄｅｐｌｅｔｉｏｎａｎｇｍｏｎｌｓｉｍｍｕｎｏＴｈｅｒａｐｙｏｆｍｉｃｒｏｍｅｔａｓｔａｓｅｓｂｙａｎＩＬ－２１－嘶ｃｅｌｌｕｌａｒｖａｃｏｉｎｅ．ＪＩｍｍｕｎ０１．２００６，１７６（３）：１７５０－１７５８【２２】ＫｒｉｓｍｐｈｅｒＡＳａｍｓｉｅｋ，ＲａｑｕｅｌＭａｌｕｍｂｒｅｓ，ＨｏｖａｖＮｅｃｈｅｓｈｔａｎ，ｅｔａ１．ＮｏｖｅｌＩＬ－２１ｓｉｇｎａｌｉｎ：ｇｐａｔｈｗａｙｕｐｍｇｕｌａ懈ｃ－ＭｙｃａｎｄｉｎｄｕｃｅｓａｐｏｐｔｏｍｏｆｄｉｆｆｕｓｅｌａｒｇｅＢ．ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｓＪＢｌｏｏｄ２０１０．１１５０）：５７０．５８０【２３】ＮｕｒｉｅｖａＲ，ＹａｎｇＸＯ，ＭａｒｔｉｎｅｚＧ，ｅｔａ１．ＥｓｓｅｎｔｉａｌｍｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｂｙＩＬ－２１ｉｎｔｈｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＴｃｅｌｌｓＪ．Ｎａｔｕｒｅ，２００７，４４８：４８０４８３【２４】ＫｏｍＴ，ＢｅｔｔｅｌｌｉＥ，ＧａｏＷ．ＩＬ－２１ｉｎｉｔｉａｔｅｓａｎａｌａａ＇ｎａｆｉｖｏｐａｔｈｗａｙｔｏｉｎｄｕｃｅｉｒｏｉｎｆｌａｎｎｎａｔｏｒｙＴｈｌ７ｃｅｌｌｓＪ．Ｎａｔｕｒｅ，２００７，４４８：４８４４８８［２５】ＨｏｎｇＨｅ，Ｐ崎ａＷ坶ｎｅｘ，ＧｕｏｊｕｎＹａｎｇｄａ１．ＣｏｍｂｉｍｘｌＩＬ－２１ａｎｄＬｏｗ－Ｄｏｓｅ也１２Ｔｈｅｒａｐｙｉｎｄｕｃｅｓａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｉｔｙａｎｄｌｏｎｇ－ｔｅａｍｃｕｒａｔｉｖｅｄ溉ｉｎａｍｕｒｉｎｅｍｏｌｍｍａｔｌｌ田ｌｌｏｒｍｏｄｅｌＪＪＴｍａｓｌＭｅｄ．２００６，４：２４［２６】ＩｉｄａＴ，１ｗａｈａｓｈｉＭ，ＫａｔｓｕｄａＭ，ｌｓｈｉｄａＴｕｍｏｒ－ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇＣＤ４＋Ｔｈｌ７ｃｅｌｌｓｐｒｏｄｕｃｅＩＬ－１７ｉｎｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｔｕｍｏｒ［嘲．ｑｉｏｎＫ，ｅｔａｌｉｎｈｕｍａｎｇ枷ｃｃｍ略瓯ＪｏｎｃｏｌＲｅｐ２０１１．１２０１【２７１ｌｌｏｎａＫＩｙ＝ｃｚｅｋ，ＳｈｕａｎｇＷｅｉ，ＬｉｎｈｕａＺｏｕ，ｅｔａｌ．Ｔｈｌ７ａｎｄＲｅｇｄａ虹ｙＴＣｅｌｌＤｙｎａｍｉｃｓａｎｄＴｈｅＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｂｙＩＬ－２ｉｎ１ｋＴｕｍｏｒＭｉｏｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔＩＪ．Ｊｌｍｍｕｎｏｌ２００７，１７８：６７３０－６７３３【２８】ＬｅＧｏｕｖｅｌｌｏＳ，Ｂａｓｔｕｊｉ—ＧｒａｉｎＳ，ＡｌｏｕｌｏｕＮ，ｃｔａ１．Ｈｉ曲ｐｒｃｖＲｌｅ皿ｃｅｏｆ唧ａｎｄ几－１７ｉｎＭＭＲ－ｐｒｏｆｉｃｉｅｎｔｃｏｌｏｍｃｔａｌＣａｒｃｉｎｏｍａｓ．Ｇｕｔ，２００８，５７：７７２—７７９【２９］苏梅芳，王昌锋，赵咏梅等，ＩＬ．１７和儿－２ｌ在急性白血病患者中的表达及意义，中国实验血液学杂志，Ｊ２０１０，１８（５）：１１４３—１１４６［３０】ＫｒｙｃｚｃｋＩ，ＷｃｉＳ，ＳｚｄｉｇａＷ，ｃｔａ１．ＥｎｄｏｇｅｎｏｕｓＩＬ－１７ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｒｅｄｕｃｅｄｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ｂｌｏｏｄ，２００９，ｌ１４：３５７．３５９【３１】Ｍａｒｔｉｎ－Ｏｒｏｚｅｏ，Ｎ，ＭｕｒａｎｓｋＰ，ＣｈｕｎｇＹｃｔａ１．Ｔｈｃｌｐ日１７ｃｅｌｌｓｌ阿ｏｍｏｔｅｃｙｔｏｌｏｘｉｃＴｃｅｌｌａｃｔｕａｔｉｏｎｉｎｔｕｍｏｒｉｍｍ咖ｉ够ＪＩｍｍ，ｍｉｔｙ２００９３ｌ（５）：７８７－７９８【３２］周晋华’流式细胞术分析不同分期的恶性肿瘤外周血Ｔ淋巴细胞亚群的变化，临床肿瘤学杂志，Ｊ２００９：７６１９４；２ｌ【３３】ＴａｋｃｎｏｙａｍａＭ，ＹａｓｕｍｏｔｏＫ，ＨａｒａｄａＭ，ｃｔａ１．Ｅ】驷嘲ｏｆａｃｔｉｖａｌｉｏｎ－ｒｅｌａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌｅｓ０１１ｒｅｇｉｏｎａｌｌｙｍｐｈｎｏｄｅｂ，一ｍｐｈｏｃｙｔｃｓｉｎｈｕｍａｎｌｕｎｇｃａｎｃｏｒＪ．Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９９６，１９５：１４０—５１【３４】ＲｏｍａｇｎａｎｉＳ．ＨｕｍａｎＴｈｌ７ｃｅｌｌｓ［ＪＪ．ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｍＴｈｅｒ，２００８，ｌｏ（２）：２０６【３５】ＪｏｎｅｓＥ，Ｄａｈｍ－ＶｉｅｋｅｒＭ，Ｃｏｌｅ，ｈｅｒＤ，ｅｔａ１．ＣＤ２５＋ｒｃｇｕ－ｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌｓａｎｄｔｕｍｏｒ妇ｍ硼【ｉｔｙＪ．ＩｍｍｕｎｏｌＬｅｔｔ，２００３，８５（２）：１４１．１４３１４山西医科大学硕士学位论文附图ＮＳＣＬＣ患者正常人胛舶ｈ■删Ｂ．１ｍ１．ＬＩ柚：鹞Ｕ－Ｉ■孳Ｕｈ・＾ＤＣ们ｍｈ■■一＾．删Ｔ堋：嚣ＵｎｆＳＵｈ．●■ＣｇｇＡＢ胛肛ｌＡ－１１Ｅｌ｝＇堋：ＦＬ！ＬａｉＲ．，１Ｉ．Ｊｍ－雕竹ＮＡ］Ｂ－１ＨＩＴ．Ｉ．Ｂｍ：ＦＬｌＬｏｓｍｂ呻一眦８ｕ●ｏｕＷ窨ｕ８ＣＤｆＦ诅川Ａ传１７上∞ＦＬ＇ｔＬ・扣ｆＬ２Ｌ的・＾Ｄ。矿Ｉ棚Ｂ・ＴＨｌ７－Ｌ皤。ＦＬｌＬ々妒垃Ｌ叼＋蝠０１∞∞乱＃～¨ｈ，，毒ｈ善｛灞譬簿ＥＦ图１ＮＳＣＬＣ患者与正常对照外周血中Ｔｈｌ７细胞占ＣＤ３＋Ｔ细胞比例图１Ａ、图１Ｂ：ＦＳ／ｓｓ散点图圈出ｃＤ３＋１’细胞门图１Ｃ、图ｌＤ：分别显示了ＮＳＣＬＣ患者和正常对照ＣＤ３＋ＣＤ８一细胞比例图１Ｅ、图ＩＦ：ＮＳＣＬＣ组外周血ｃＤ３＋ＣＤ８１＇ｈ１７＋细胞比例高于正常对照组１５山西医科大学硕士学位论文歹７／，一Ｊ／－／～／／ｌ／／Ｏ－＂，Ｆｊ－图２＿１ＩＬ－１７标准曲线图２－２ＩＬ－２１标准曲线１６曩ａ口山西医科大学硕士学位论文图３—１Ｔｈｌ７细胞百分比例与血清ｌＬ－１７呈正相关（，口０．６０４，ｐ＜Ｏ．０１）图３－２血清ＩＬ一２１与血清ｌＬ．１７呈正相关（ｒ＝Ｏ．７０３，ｐ＜Ｏ．０１）图３－３Ｔｈｌ７细胞百分比例与血清ＩＬ－２１呈正相关（，口０．５３９。ｐ＜Ｏ．０１）１７山西医科大学硕士学位论文综述・ＴｈＩ７细胞、ＩＬ－１７、ＩＬ－２１与肿瘤发生的研究进展赵树强（综述）王桂琴（审校）肺癌是当今世界对人类健康危害最大的肿瘤之一，且其发病率有不断上升的趋势。预计到２０２５年，每年将有９０万人死于肺癌，中国将成为肺癌第一大国。因此，对肺癌的研究意义重大。目前，Ｔｈｌ７细胞及其分泌的ＩＬ－１７对肿瘤的作用存在两种观点：１．具有促进作用；２．具有抑制作用。本文重点介绍Ｔｈｌ７、ＩＬ－１７、ＩＬ－２１与肿瘤的相关研究。研究发现，Ｔｈｌ７细胞及ＩＬ－１７在多发性硬化症、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病中表达增强，而在肿瘤等疾病中则发挥着不同的作用Ⅲ。近年发现，Ｔｈｌ７细胞能自分泌产生ＩＬ－２１来促进自身分化进程，ＩＬ－２１是Ｔｈｌ７细胞分化的放大信号，在Ｔｈｌ７细胞的分化过程中发挥正反馈作用晗１。一．ＴｈＩ７细胞与肿瘤的关系近来研究发现，ＣＤ４＋Ｔ细胞至少还存在Ｔｈｌ、Ｔｈ２、Ｔｒｅｇ和Ｔｈｌ７四种亚群∞１。Ｔｈｌ７细胞最早是在伯氏疏螺旋体的研究中发现的，自身免疫病的研究则进一步加深了对这种产ＩＬ—１７的ＣＤ４＋Ｔ细胞的认识。Ｔｈｌ７细胞主要分泌ＩＬ－１７、ＩＬ一２１，还可分泌ＩＬ－２２和ＩＬ一２６等多种细胞因子，其在防御胞外细菌感染、介导慢性炎症和自身免疫性疾病、肿瘤等过程中发挥重要作用Ⅲ。１．Ｔｈｌ７细胞对肿瘤的发生发展具有促进作用有研究者在卵巢癌中发现，卵巢癌患者和正常人外周血中Ｔｈｌ７细胞比例的差异无统计学意义，但在由肿瘤组织分离出的浸润性Ｔ细胞中，Ｔｈｌ７细胞的比率显著上升喳１。研究发现，结肠癌患者肿瘤组织内Ｔｈｌ７细胞比例明显高于自身正常结肠内的Ｔｈｌ７细胞水平隋１。肝细胞癌患者肿瘤组织内Ｔｈｌ７细胞表达水平高于非肿瘤组织ｎ３。上述研究均提示Ｔｈｌ７细胞对肿瘤的发生发展具有促进作用。２．Ｔｈｌ７细胞对肿瘤的发生发展具有抑制作用ＭｕｒａｎｓｋｉＰ等报道，Ｔｈｌ７细胞清除小鼠黑素瘤Ｂ１６的作用比Ｔｈｌ细胞更加有效，与Ｔｈｌ处理组相比，Ｔｈｌ７细胞处理组的小鼠存活时间更长，而且Ｔｈｌ７的肿瘤清除作用主要是依赖于ＩＦＮ－ｙｍ１，这与骨髓瘤患者肿瘤部位的Ｔｈｌ７细胞抗肿瘤作用是相一致的四１。有研究者认为Ｔｈｌ７细胞与ＦｏｘＰ３调节性Ｔ细胞可以减缓胃癌的疾病进程ＤＯ］ｏ在小鼠的胰腺癌模型中Ｔｈｌ７细胞可提高小鼠的生存期Ⅱ¨。上述研究均提示Ｔｈｌ７细胞对肿瘤的发生发展具有抑制作用。二．１Ｌ－１７与肿瘤的关系白介素１７（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ—１７，ＩＬ—１７）是近年来发现的一种促炎症性细胞因子，主要由１８Ｔｈｌ７细胞分泌，是含有一个Ｎ－末端信号肽的１５５个氨基酸的糖蛋白。发挥着促进炎症发展、免疫应答、造血等多种功能。目前，ＩＬ－１７对肿瘤具有促进作用还是抑制作用仍存在很多争议。ＺｈａｎｇＢ等发现，胃癌患者与健康对照相比，其外周血中Ｔｈｌ７细胞比例增高的程度与胃癌临床分期相关。相应地，血清中细胞因子ＩＬ－１７和ＩＬ－２３的浓度也有明显增高，所以研究者认为Ｔｈｌ７细胞可能促进了胃癌的病理发展ｍ１。将人重组细胞因子ＩＬ－１７和人ＮＳＣＬＣ细胞一起培育，发现ＩＬ－１７本身对癌细胞并无直接地促进或抑制作用。但ＮＳＣＬＣ动物肿瘤模型的研究表明，ＩＬ－１７在一定程度上有问接促进肿瘤生长的作用；研究发现ＩＬ－１７可以选择性上调ＮｓｃＬｃ一些血管源性因子如ＣＸＣＬＩ、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６和ＣＸＣＬ８（ＩＬ＿８）的产生，促进肿瘤相关的新血管生成，使肿瘤体内微血管的数量和密度显著增加，更利于肿瘤的生长、转移和浸润ｍ１。另有研究认为，Ｔｈｌ７细胞水平与ＨＣＣ患者的预后相关，推测Ｉ卜１７促进了肿瘤新血管生成，从而加剧了肿瘤的病理进展，导致患者预后较差、死亡率较高以及生存期缩短埔１。在ＮｓＣＬｃ肿瘤组织内ＩＬ－１７的表达要高于癌旁组织与正常组织，并与肿瘤分期相关呲１。但也有研究认为，ＩＬ－１７对肿瘤具有抑制作用。有研究者将鼠结肠腺癌细胞株ＭＣ３８细胞行皮下注射后，发现ＩＬ－１７缺陷鼠比野生鼠的肿瘤生长速度更快；而将ＭＣ３８细胞经静脉注射后，发现ＩＬ－１７缺陷鼠肺部有更多的转移灶，ＩＬ－１７缺陷鼠肿瘤引流的淋巴结内ＮＩ（细胞、ＩＦＮ—Ｙ、ＩＦＮ．ＹＣＤ８＋Ｔ细胞和ＩＦＮ－ＹＣＤ４＋Ｔ细胞的数量均低于野生鼠，且Ｎｌ（和Ｔ细胞的肿瘤杀伤能力降低；但Ｉ卜１７重组的鼠对ＭＣ３８细胞增殖、正常细胞周期和细胞凋亡却没有明显作用，因此，研究者认为内源性ＩＬ＿１７可促进抗肿瘤的免疫应答，抑制肿瘤的生长和转移ｍ１。另有研究者将肥大细胞瘤Ｐ８１５和浆细胞瘤Ｊ５５８Ｌ接种小鼠后，发现ＩＬ－１７可以抑制这些肿瘤的生长，其抗肿瘤作用具有Ｔ细胞依赖性，推测可能是ＩＬ－１７诱导巨噬细胞分泌ＩＬ－１２，而ＩＬ＿１２可促进Ｔｈｌ细胞的分化和诱导细胞毒性Ｔ细胞（ｃｙｔｏｔ—ｏｘｉｃｉｔｙＴｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ，ＣＴＬｓ）活化，这些Ｔ细胞参与了抗肿瘤的免疫过程ｎ６１。三．１Ｌ一２Ｉ与肿瘤的关系ＩＬ＿２ｌ是Ｔｈｌ７细胞中高表达的一个细胞因子，是ＩＬ＿２家族的新成员，其受体与ＩＬ一２、ＩＬ一４、ＩＬ一７、ＩＬ＿９和ＩＬ＿１５受体共享Ｙ链（ＹＣ，或∞１３２），通过自分泌途径在Ｔ细胞的分化、发育和功能上起着关键性调节作用：研究发现Ｔｈｌ７分泌的Ｉ卜２１也具有抗肿瘤作用，Ｓｈａｎ等通过逆转录病毒将ＩＬ一２ｌ基因转入到食管癌Ｔ．Ｔｎ细胞，注射入裸鼠体内，发现肿瘤的生长出现了抑制ｎ７Ｊ。另外，Ｕｇａｉ等呻１利用相同的基因转移技术将ｍｌＬ－２１基因转入胰腺癌ＡｓＰＣ－Ｉ细胞，将其注入到裸鼠和ＳＣＩＤ鼠体内，肿瘤生长出现明显抑制，用抗ＮＫ细胞单抗去除ＮＫ细胞活性后，可暂时阻断ＩＬ＿２１的抑瘤作用，而随着ＮＫ细胞的再生，肿瘤的生长又被抑制，接种鼠脾细胞毒作用增强，ＩＦＮ—Ｙ分泌增加，表明肿瘤表达的ＩＬ－２ｌ能引发依赖Ｎｌ【细胞的抗肿瘤应答，在ＱＢＴ细胞缺陷的情况下产生不依赖Ｎｌ【细胞的抑瘤作用。Ｍａ等在鼠Ｂ１６ＦＩ黑色素瘤、Ｍｅｔｈｈ纤维肉瘤模型中研究认为，ＮＩ【细胞和ＣＤ８＋Ｔ细胞是通过穿孔素介导１９山西医科大学硕士学位论文的细胞毒作用来排斥肿瘤的㈣。ＩＬ．２ｌ与转录生长因子Ｂ（ＴＧＦ－Ｂ）联用，可通过激活ＳＴＡＴ３途径增加转录因子维Ａ酸相关孤独受体Ｙｔ（ｒｅｔｉｎｏｉｄｒｅｌａｔｅｄｏｒｐｈａｎｒｅｃｅｐｔｏｒｇａｍｍａｔＲＯＲＹｔ）的表达，使童贞ＣＤ４＋Ｔ细胞产生ＩＬ－１７，从而促进童贞ＣＤ４＋Ｔ细胞向Ｔｈｌ７细胞分化陆妣¨，故ＩＬ＿２ｌ对Ｔｈｌ７细胞的形成有促进作用。当ＩＬ－２ｌ／ｌＬ一２ｌＲ信号缺少时，ＴＧＦ＿Ｂ和ＩＬ＿６诱导的ＩＬ．１７生成细胞的数量明显减少眩划。ＩＬ＿２ｌ还可形成一个自分泌环，诱导Ｔｈｌ７细胞更多地表达ＩＬ－２ｌ，由此，造成二者间互为正反馈的效应，从而更大地发挥调节作用。同时，ＩＬ－２ｌ通过Ｎｌ【细胞、ＩＬ—１７通过ＣＴＬｓ途径与肿瘤的作用都与穿孔素有关。这就启发我们更深入地去了解其在肿瘤中的作用。山西医科大学硕士学位论文参考文献【ｌ】薛海波，单忠艳等．Ｔｈｌ７细胞在自身免疫中的作用田．中国肿瘤临床，２００９，３６（３）：１９３—１８６『２１ＫｏｍＴ，ＢｅｔｔｅｌｌｉＥ，ＯｎｋｋｌｌＭ，ｅｔａ１．ＩＬ．１７锄ｄ砌７ＣｅｌｌｓＡｌｆｌｌｌｌｌｌｌＲｅｖｉｍｍｕｎ０１．２咖，２７：４８５－５１７．『３１ＺｈｕＪＦ，Ｗｉｌｌｉ锄ＥＰ．ＣＤ４Ｔｃｅｌｌｓ－ｆａｔｅｓ，ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ，ａｎｄｆａｕｌｔｓＪ．Ｂｌｏｏｄ，２００８，ｌ１２（５）：１５５７．１５６９【４】ＨａｒｒｉｎｇｔｏｎＬＥ，ＭａｎｇｎｎＰＲ，Ｗｅａｖｅｒ观ＥｘｐａｎｄｉｎｇｔｈｅｅｆｆｅｅｔｏｒＣＤ４Ｔ－ｃｅｌｌｒｅｐｅａｏｉｒｅｔｈｅＴｈｌ７ｌｉｎｅａｇｅＣｕｒｒＯｐｉｎｉｍｍｕｎｏｌ２００６，ｌ８（３）：３４９－３５６【５】ＭｉｙａｈａｒａＹ，ＯｄｕｍｉＫ，ＣｈｅｒｔＷ，ｃｔａ１．ＧｅｎｅｒａｔｉｏｎａｎｄｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎＣＤ４＋ＩＬ－１７ｐｒｏｄｕｃｉｎｇＴｃｅｌｌｓｉｎｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒＪ．ＰｒｏｅＮａｉｌＡｅａｄＳｅｉＵＳＡ，２００８，１０５（４０）－１５５０－１５５ｌ【６】ＬｅＧｏｕｖｅｉｌｏＳ，Ｂａｓｔｕｊｉ－－ＧｒｉＳ，ＡｌｏｕｌｏｕＮ，ｅｔａ１．Ｈｉｇｈｌｌ曙ｖａｌｏｎｃｅｏｆＦｏｘｐ３ａｎｄＩＬ－１７ｉｎＭＭＲ－ｏｒｏｔｉｅｉｅｎｔｅｏｌｏｒｅｅｔａｌＣｔｌＩ＇ＣｉｌｌＯＩＩＩＩａＳ．Ｇｕｔ，２∞８，５７：７７２．７７９【７】ＺｈａｎｇＪＰ，ＹａｈＪ，ＸｕＪ，ｏｔａ１．ＩｎｃｒｅａｓｅｄｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌＩｔ．－１７－ｐｒｏｄｕｃｉｎｇｃｏｉｌｓｃｏｒｒｅｌａｔｅｗｉｔｈｐＯＯｌ＂ｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｐａ（ｉａａｔｓＪ．ＪＨｅｐａｔｏｌ，２００９，５０（５）：９８０－９８９【８】ＭｕｒａｍｌｄＰ，ＢｏｎｉＡ，ＡｎｔｏｎｙＰＡ，ｅｔａ１．Ｔｕｍｏｒ－ｓｌ舱ｅｉｆｉｅＴｈｌＴ－１）ｏｌｎｒｉ捌ｃｅｌｌｓｅｒａｄｉｃａｔｅｌａｒｇｏｅｓｌａｂｌ－ｉｓｈｅｄｍｅｌａｎｏｍａ．Ｂｌｏｏｄ，２００８，１１２＝３６２－３７３．『９１ＤｈｏｄａｐｋａｒＫＭ，ＢａｒｂｕｔｏＳ，Ｍ钿ｉｈ钾鸭Ｐ，ｃｔａ１．ＤｅａｄｒｉｔｉｅｃｅｌｌｓｍｏｄｉａｔｅｔｈｅｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｐｏｌｙｆｕｎｅｔｉｏｎａｌｈｕｍａｎｌＬｌ７－ｐｒｏｄｕｅｉｎｇｅｏｌｌｓ唧７－１ｃｅｌｌｓ）ｅｍｉｅｌａｅｄｉｎｔｈｅｌｉｎｅｍｍ－ｏｗｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｙｅｌｏｍａＪ．Ｂｌｏｏｄ，２００８，１１２（７）－２８７８－２８８５『ｌＯｌＭａｒｕｙａｍａＴ，ＫｏｎｏＫ，ＭｉｚｕｋｍｉＹ，ｏｔａ１．Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｍ７ｃｅｌｌｓａｎｄＦｃ区Ｐ３ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌｓｉｎｔｔｍａｏｒ－ｉｎｆｄｔｒａｔｉｎｇｌｙｍｐｈｏｅｙｔｃｓ，ｌａｌｍｏｒ－ｄｒａｉｎｉｎｇｌｙｍｐｈｎｏｄｅｓａｎｄｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｌｙｍｐｈｏｅｙｔｅｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｇａｓｔｒｉｃＣａｌｌ∞ｌ＇．ＪＣａｎｃｅｒＳｃｉｅｎｃｅ．２０１０，１０１（９）－１９４７－１９５４【ｌｌ】ＧｌａｅｒｌｉｅｈＪＬ，ＭｉｔｅｈｏｍＪＢ，Ｗ斑ＪＳ，ｅｔａ１．ＩｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆＴｈｌ７ｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅｌｌｕｎｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｉｍｐｒｏｖｅｓｓｕｒｖｉｖａｌｉｎａｒｏｕｔｉｎｅｍｏｄｅｌｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃ卸氆溉ＪＩｍｍｎｎ０１．２０１０Ｏｃｔｌ，１８５（７）：４０６３－７１．【１２］ＺｈａｎｇＢ，ＲｏｎｇＧ，ＷｒｅｉＨ，或ａ１．‰ｐｒｏｖａｌｏｎｃｏｏｆ珊姚ｉｎｐａｔｉｏｌｌｔｓｗｉｔｈｇａｓｌａ＇ｉｅｅａｎｃ，ｅｒ［Ｊ］Ｂｉｏｅ－ｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ，２００８，３７４（３）：５３３－５３７．【１３】ＮｕｍａｓａｌｄＭ，ＷａｔａｎａｂｅＭ，ＳｕｚａｋｉＴ，ｅｔａ１．ＩＬ－１７ｅｌｄｌａｎｅｅｓｔｈｅｎｅｔａｎｄｉｎｖｉｖｏｇｒｏｗｔｈｏｆｈｕｍａｎ枷ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃ，ａｌｌＣＣｒｉｎＳＣｍｍｉｃｅＣＸＣＲ－２－ｄｅｐｏｎｄｅｎｔａｎｇ－ｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｊｉｍｍｔｍｏｌ，２００５，１７５＝６１７７－６１８９【１４】Ｃｈ锄ｇＹＨ，ＹｕＣＷ，ＬａｉＬＣ，ｅｔａｌＵｐ－酬ｏｎｎ砌ｐｒｏｍｏｔｉｎｇａｎｇｉｏｇａａｉｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＩｎｌＢ＇ｒｌｅｕｋｉｎ－１７Ｅｘｐｒ鹳＇ｉｏｎｂｙＨｕｍａｎＰａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓＴｙｐｅ１６Ｅ６ｉｎＮｏｎｓｍａｌｌＣｃｕＬ越ｎｇＣａｎｃｅｒ咖Ｃａｎｅｅｒ．２０ｌＯ，１１６（２０）：４８００－４８０９．【１５】ＫｒｙｅｚｅｋＩ，ＷｃｉＳ，ＳｚｅｌｉｇａＷ，ｅｔａ１．ＥｎｄｏｇｅｎｏｕｓＩＬ＝１７ｅｏｎｔｒｉｂｕｌｅｓｔｏｒｅｄｕｃｅｄｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ｂｌｏｏｄ，２００９，ｌ１４－３５７－３５９［１６ｌＢｅｎｅｈｅｌｒｉｔＦ，ＣｉｒｃｅＡ，ＶｉｒｅｓＶ，ｅｔａ１．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１７ｉｎｈｉｂｉｔｓｔｌＵｍＯｌｒｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈｂｙＩＤＩＩｅｌＲｌＳｏｆａＴ．ｅｄｌ－ｄｃｐｅｎｄｅｎｔｍｅｃｈａｎｉｓｍＪ．Ｂｌｏｏｄ，２００２，９９（６）－２１１４－２１２１【１７］ＳｈａｌｌＢ，ＹｕＬ，Ｓｈｉｍｏｚａ幻０，ｏｔａ１．Ｅｘｔｍ潞ｉｏｎｏｆｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ＝２１ａ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作者：
学位授予单位：
赵树强
山西医科大学
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