经验交流 靶向药物治疗在非小细胞肺癌治疗中的应用进展 黄露雯 澳门卫生局塔石卫生中心，澳门９９９００Ｑ 摘要：对ＥＧＦＲ类的靶向治疗、ＥＧＦＲ－ＴＫＩＳ特性及厄洛替尼的适用性进行了分析，认为对于在该治疗中有缓慢加重现象的病 人，可坚持用ＥＧＦＲ ＴＫｉ，或辅以别的治疗措施。而对于加重速度较快的病人，若仍用ＥＧＦＲ－－ＴＫＪ可能不适合，最好停用， 另换一种治疗办法。 － 关键词：靶向药物治疗：非小细胞肺癌：治疗；应用 中图分类号：Ｒ７３４．２ 文献标识码：Ａ 文章鳊号：１６７１—５８３７（２０１５）０６—０２００—０１ 合的。其中厄洛替尼与吉非替尼这两个药物更具有明显的治 疗作用，能够使ＥＧＦＲ－－ＴＫ的活性减弱，使肿瘤细胞不再出 现扩散，并逐渐减少乃至凋亡。ＢＲ２１的ＩＩ期临床试验中， 在恶性肿瘤中肺癌的治疗效果是最不理想的。近些年 来，我国患这种病的人数逐渐增多，有不少人因此而死亡， 其中有３／４属于非小细胞型，且大部分在到院治疗时已处于 很重的程度，错过了治疗的有利时机。对于晚期的病人，一 般都要用化疗的方法，可是采用这种方法平均仅能延长１年 的寿命。随着对这类疾病的日益重视，酪氨酸激酶抑制剂 （ＥＧＦＲ．ＴＫＩ）的靶向治疗法使肺癌治疗取得了新的进展。 ＥＧＦＲ－－ＴＫＩ这种药物对表皮生长因子受体酪氨酸激酶区有 较强的作用，可阻止酪氨酸激酶磷酸化，从而能够对肿瘤起 到抑制作用。现在有厄洛替尼与吉非替尼两个ＥＧＦＲ－－ＴＫＩ 类药物得到较多的应用。本文对靶向药物治疗肺癌的整体情 况进行了深入的探讨，具体情况如下。 １对于ＥＧＦＲ类的靶向治疗 表皮生长因子受体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ， ＥＧＦＲ）是属于突变所产生的肿瘤，对信号传导有很大的影 响，其主要是针对表皮生长因子细胞增殖而言的。它在大多 数ＮＳＣＬＣ中高表达，如在鳞癌中ＥＧＦＲ表达率为８５％，腺 癌和大细胞癌为６５％，并对细胞增殖、存活、迁移和血管生 成具有较强的改善效果【４】。所以阻止ＥＧＦＲ信号传导被看作 是对ＮＳＣＬＣ治疗的主要环节。现在已经得到应用的ＥＧＦＲ 类分子靶向药物有两类：即人工合成的单克隆抗体 （ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙ，ＭＡｂ）与ＥＧＦＲ酪氨酸激酶抑制剂 （ＥＧＦＲ ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＥＧＦＲ．ＴＫＩｓ），后者可使 ＥＧＦＲ胞内区酪氨酸激酶的活性减弱。前者能够和ＥＧＦＲ胞 外区连在一起，防止ＥＧＦＲ的活化。 ２ ＥＧＦＲ一’Ｉ’ＫＩＳ 在ＥＧＦＲＴＫＩｓ类药物中，厄洛替尼与吉非替尼的疗效属 于最好的，它们能够减轻晚期ＮＳＣＬＣ病人的痛苦，尤其是 对于出现ＥＧＦＲ突变的病人更具有明显的效果。在有ＥＧＦＲ 突变的病人里，采用ＥＧＦＲ ＴＫＩｓ治疗与单纯化疗相比，前 者可更多地延长生存时间【５ｌ６Ｊ。但是若病人没有出现突变则 情况相反。 吉非替尼为首个口服ＥＧＦＲ酪氨酸激酶抑制剂，于２００３ 年５月被美国ＦＡＤ批准单药用于治疗常规化疗失败的晚期 非小细胞肺癌。但吉非替尼与化疗药物联合使用并不增加治 疗效果［８】。厄洛替尼通过选择性抑制ＥＧＦＲ相关的ＴＫ活性 及阻止磷酸化，并能避免细胞出现扩散、将信号的传导终止， 最终使肿瘤细胞受到抑制。 ３厄洛替尼的适用性 厄洛替尼一般是用在基因扩增的ＮＳＣＬＣ病人治疗上， 在实际治疗当中会出现皮肤干燥、腹泻、皮疹等现象，通常 在皮疹现象消失后，该药的作用也就消失了。尽管厄洛替尼 与吉非替尼这两个药物可较好地治疗ＥＧＦＲ突变阳性的肺 癌，可是耐药性也会伴随着时间的增长而逐渐增强。现阶段 其耐药机制主要有以下几种，即Ｔ７９０Ｍ突变、继发耐药、 原发耐药与原癌基因ＭＥＴ的扩增，另外有３０％，，－４０％的耐药 机制未知。在肺癌晚期治疗中采用分子靶向类药物是最为适 ２００ ２０１５年６期 发现继发性的ＥＧＦＲ突变一一Ｔ７９０Ｍ，它使得ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ和 ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ不能有效地抑制ＥＧＦＲ的激酶活性，第２种主要的 抗药机制是原癌基因肝细胞生长因子受体（ＭＥＴ）的扩增， 在ＥｃＦＲ突变的肺癌中，ＭＥＴ基因扩增激活ＥＲＢＢ３／Ｐ１３Ｋ ／ＡＫＴ信号通路，引起对ＥＧＦＲ激酶抑制剂的抗药性。 ４结论 由上面的论述可以看出，病人若以厄洛替尼来将耐药后 的吉非替尼替代，能取得好的效果。尽管这两个药物是属于 同一类的，并对ＥＧＦＲ的作用一样，产生的效果也几乎相同， 但现在对二者间是否具有交互耐药性仍有着不同看法。通过 ＩＳＥＬ与ＢＲ２１这两个有代表性的试验在总生存率这一指标上 的差异，可以看出这两个药物之间是有潜在不同的。学者 Ｒｉｅｌｙ Ｇ Ｊ等觉得通常所讲的ＥＧＦＲ ＴＫｉ耐药并不代表整体耐 药，有一些病人由于这两个药物耐药以及出现负反应后，曾 停止了治疗，之后再用这两个药物中一个进行治疗时，并未 失去作用，仍有理想的效果。ＥＧＦＲ ＴＫｉ对肿瘤细胞的敏感 性，在疾病发展时也仍然没有消失。Ｙｏｋｏｕｃｈｉ Ｈ等据此指出 在没有服用ＴＫｉｓ的时间内，部分耐药基因将不存在，然后 可对另一种ＴＫｉｓ很好的治疗。 一些研究者通过３种影像学手段评价了一线使用 ＥＧＦＲ＿一ＴＫｉ治疗失败的患者在停药后，再恢复使用 ＥＧＦＲ－－ＴＫｉ的疗效。人组标准包括至少使用吉非替尼或厄洛 替尼治疗６个月或以上，吉非替尼或厄洛替尼治疗很理想， 出现ＥＧＦＲ相关的一些突变，根据Ｐ￣ｃｌＳＴ要求来判断肿瘤 情况，在病情加重后即终止ＥＧＦＲ＿一１ 治疗。不少病人在 停药半个月后，有ＳｕＶ值上升及肿瘤增大的情况。这时，仍 然使用ＥＧＦＲＴＫｉ治疗大约半个月后，可看到许多病人ｓｕＶ 值减小，肿瘤也变小，提示在肿瘤加重后，可仍服用 ＥＧＦＲ－－ＴＫＩ直至变轻。可这一说法并不是对所有病人都适 用的，究竟适用于哪部分病人，现在还不清楚。我们觉得对 于在该治疗中有缓慢加重现象的病人，可坚持用ＥＧＦＲ—ＴＫｉ， 或辅以别的治疗措施。而对于加重速度较快的病人，若仍用 ＥＧＦＲ－－ＴＫｉ可能不适合，最好停用，另换一种治疗办法。 参考文献 ［１］郑克文，李汉忠，李永强等．肾癌骨转移患者应用靶向药 物治疗的生存分析［Ｊ】．中华泌尿外科杂志，２０１４，３５（１１）： ８１１培１４． ［２】罗鹏（综述），黄石安（审校），何建国（审校）等．动脉型 肺动脉高压靶向药物治疗的中国证据［Ｊ１．中国循环杂志， ２０１４（７）：５５２ ５５４． ［３］庄梦琪．晚期非小细胞肺癌靶向药物治疗失败模式的临床 分析【Ｄ】．济南：山东大学，２０１４．
