维普资讯 http://www.cqvip.com ·２２０· 国际内科学杂志２００７年４月第３４卷第４期 西地那非治疗肺动脉高压的研究进展 蒋雷服综述；殷凯生审校 摘要：本文综述西地那非治疗肺动脉高压的临床应用进展。西地那非是一种选择性的磷酸二酯酶抑 制剂，通过减少环鸟苷酸（ｃＧＭＰ）的降解发挥其治疗作用。研究表明西地那非和吸入一氧化氮一样可 以用于急性血管舒张试验。西地那非单独应用或者和其它药物联合应用已经证明对于各种类型的肺 动脉高压具有一定疗效，而且因其价格比前列环素类药物及内皮素受体拮抗剂便宜，因此其临床应用 前景是引人注目的。然而在西地那非治疗肺动脉高压的临床应用方面目前尚缺乏多中心、大例数的研 究资料。 关键词：西地那非；肺动脉高压；一氧化氮；磷酸二酯酶 中图分类号：Ｒ５４３．２文献标识码：Ａ文章编号：１００４—２３６９（２００７）０４－０２２０－０４ Ｎｅｗ ａｃｈｉｅｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ＪＩＡＮＧ Ｌｅｉ—ｆｕ，ＹＩＮ Ｋａｉ—ｓｈｅｎｇ．Ｄｅ— ｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｔｈｅ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｎａｎｊｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２１００２９， Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ：ｒＩ１｝ｌｅ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｒｅｖｉｅｗ ｄｉｓｃｕｓｓｅｓ ｔｈｅ ａｃｈｉｅｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｓｉｌ— ｄｅｎａｆｉｌ ｉｓ ａ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒｓａｓｅ ｔｙｐｅ ５ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｗｈｉｃｈ ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｂｒｅａｋｄｏｗｎ ｏｆ ｃＧＭＰ ｔｏ ｅｎｈａｎｃｅ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ，ｃＧＭＰ—ｍｅｄｉａｔｅｄ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｖａｓｏｄｉｌａｔｉｏｎ．ｒＩ１｝ｌｅ ｕｓｅ ｏｆ ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ，ａｌｏｎｅ ｏｒ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ ｏｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ—ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｈａｓ ｂｅｅｎ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｅｍｏｄｙ— ｎａｍｉｃ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｓｔａｔｕｓ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ；Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ；Ｎｉｔｉｃ ｏｘｉｒｄｅ；Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ （Ｉｎｔ Ｊ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ，２ｏｏ７，３４：２２０－２２３） 西地那非（Ｓｉｌｄｅｎａｉｆｌ），商品名万艾可或伟哥 均肺动脉压降低１０ ｍｍ Ｈｇ以上，并且使平均肺动 脉压降低至４０ ｒａｉｎ Ｈｇ以下，而且心输出量正常，则 预示长期应用常规血管舒张剂（如钙通道阻滞剂） 会对患者产生疗效，并且预示患者会有较好预 后 。 （Ｖｉａｇｒａ⑧）对于男性性功能障碍的治疗作用已经广 为人知。近年来的研究表明它还可以用于治疗肺动 脉高压。目前治疗肺动脉性肺动脉高压的三条主要 途径是：前列环素途径、内皮素途径以及一氧化氮途 径 。一氧化氮可弥散通过细胞膜，在肺血管平滑 肌细胞内激活可溶性鸟苷酸环化酶，升高环鸟苷酸 （ｃＧＭＰ）水平，从而发挥舒张肺血管平滑肌、降低肺 血管阻力的作用。ｃＧＭＰ主要被５型磷酸二酯酶 （Ｐｈｏｓｐｈｏｄｆｅｓｔｅｒａｓｅ－５，ＰＤＥ－５）降解。西地那非是一 现在已有研究表明西地那非也可用于急性血管 舒张试验。Ｌｅｕｃｈｔｅ等 比较吸人一氧化氮（４０ ｐｐｍ）、雾化伊洛前列素（Ｉｌｏｐｒｏｓｔ，一种可吸人的前列 环素制剂）或Ｅｌ服西地那非（１００ ｍｇ）对于原发性肺 动脉高压（根据世界卫生组织２００３年临床分类现 称为特发性肺动脉高压）患者急性血管舒张试验的 影响。证明三种药物均可引起平均肺动脉压和肺血 管阻力降低、轻度增加心输出量，而对系统血压和血 种选择性的ＰＤＥ．５抑制剂，通过减少ｃＧＭＰ的降解， 而发挥治疗作用 。 Ｉ急性血液动力学测定 ＷＨＯ推荐在患者首次进行右心导管检查时应 当应用短时效血管舒张剂（如吸人一氧化氮）进行 急性血管舒张试验，评定患者对于舒张剂的反应性， 从而指导治疗，评价预后。如果应用血管舒张剂后 平均肺动脉压和肺血管阻力降低２０％以上，或者平 收稿日期：２００６—１２－０５：修回日期：２００７－０１－０５ 作者单位：南京医科大学第一附属医院呼吸科，江苏南京２１００２９ 管阻力无明显影响。Ｍｉｃｈｅｌａｋｉｓ等 评估吸人一氧 化氮（８０ ｐｐｍ）、口服西地那非（７５ ｍｇ）或两者合用 对于肺动脉性肺动脉高压患者血液动力学和血清 ｃＧＭＰ浓度的影响。发现一氧化氮和西地那非均可 降低肺血管阻力，两者合用比单用一氧化氮更有效。 维普资讯 http://www.cqvip.com 国际内科学杂志２００７年４月第３４卷第４期 ·２２１· 单纯吸人一氧化氮不增加心脏指数，而单用西地那 非或两者合用可增加心脏指数。吸人一氧化氮增加 ２长期临床治疗应用 Ｍｉｋｈａｉｌ【７ｊ应用西地那非治疗１０例肺动脉高压 肺毛细血管楔压，而西地那非趋向降低肺毛细血管 楔压。两者对系统血压均无明显影响，且均可增加 ｃＧＭＰ浓度。认为西地那非和一氧化氮均是有效 的、选择性的肺血管舒张剂，西地那非可能优于一氧 化氮，因为它可以增加心输出量而不增加肺毛细血 患者（９例肺动脉性肺动脉高压，１例慢性血栓栓塞 性疾病并肺动脉高压患者）。给予西地那非５０ ｍｇ 一日３次，治疗３个月。３个月后发现心功能改善、 ６ ａｒｉｎ步行距离增加、血液动力学指标有所改善。 Ｍｉｃｈｅｌａｋｉｓ¨ 应用口服西地那非（每８ ｈ ５０ ｍｇ）治疗 管楔压。Ｍｉｋｈａｉｌ 在急性血管舒张试验中静脉应 用西地那非，起始剂量为每小时２ ｍｌ（１ ｍｇ／ｍ１），然 ５例肺动脉性肺动脉高压患者（４例原发性肺动脉 高压，１例艾森曼介综合征），疗程为３个月。西地 后增至每小时９ ｍｌ和１６ ｍｌ，分别达到血清浓度 １００，３００和５００ ｎｇ／Ｌ（相当于口服２５，５０和１００ ｍｇ 西地那非的峰值血药浓度）。每一剂量滴注２０ ｍｉｎ。应用右心导管测定基础值及每一剂量末的血 液动力学指标。发现静脉滴注西地那非对于平均肺 动脉压、肺血管阻力和心输出量有明显效应，此效应 与药物浓度有关。Ｉｋｅｄａ等 调查合并应用贝前列 素（Ｂｅｒａｐｒｏｓｔ，一种口服的前列环素制剂）和西地那 非对于血液动力学和血中ｃＧＭＰ，ｃＡＭＰ含量的影 响。试验第一天，在应用右心导管测定基础血液动 力学指标后，给予患者Ｂｅｒａｐｒｏｓｔ ４０ Ｉｘｇ，分别于０， １５，３０，６０，１２０，２４０和３６０ ｍｉｎ时测定血液动力学指 标并采血测定ｃＧＭＰ、ｃＡＭＰ含量。试验第二天，给 予患者Ｂｅｒａｐｒｏｓｔ ４０ Ｉｘｇ和西地那非２５ ｍｇ，并进行相 似测定。证明两药合用比单用Ｂｅｒａｐｒｏｓｔ更能明显 降低平均肺动脉压和肺血管阻力，而对血中ｃＧＭＰ， ｃＡＭＰ含量无明显影响。Ｇｈｏｆｒａｎｉ 比较西地那非、 一氧化氮和依前列醇（Ｅｐｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ；静脉应用的前 列环素制剂）对于肺纤维化伴肺动脉高压患者的急 性血液动力学效应。发现三者均可降低肺血管阻 力。但Ｅｐｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ降低动脉氧分压，加重通气灌 注失衡。而西地那非和一氧化氮维持通气灌注比 例，且西地那非可以升高动脉氧分压。表明西地那 非不但可以发挥肺血管舒张作用而且可以改善气体 交换功能。 Ｌｅｐｏｒｅ等¨。。评价应用西地那非及吸人一氧化 氮对于左心室功能障碍引起的肺动脉高压的急性血 液动力学效应。在心导管检查时单独应用西地那非 （５０ ｍｇ）或单独吸人一氧化氮（８０ ｐｐｍ）或两者合 用，证明西地那非单独应用降低平均肺动脉压 １２％，肺血管阻力１６％，肺毛细血管楔压１２％，增加 心脏指数１４％。合并应用一氧化氮和西地那非降 低肺血管阻力５０％，增加心脏指数３０％。两者合用 的效果大于单独应用其中任一。且西地那非可以延 长吸入一氧化氮的血管舒张效应。 那非治疗期间无视觉异常、肝脏酶变化等明显副作 用。３个月后，纽约心功能分级改善、肺血管阻力指 数降低、心脏指数增加、６ ｍｉｎ步行距离增加。磁共 振和超声心动图检查示右心室缩小、左室射血分数 改善。治疗前病理性室间隔移位被反转。他们并且 证明磷酸二酯酶．５存在于人类肺动脉平滑肌细胞， 西地那非可以舒张离体肺动脉环。鉴于西地那非有 效、安全、便宜，建议进行大例数、多中心的研究以比 较它与其它现已应用于临床治疗肺动脉高压药物的 疗效。 西地那非可以和其它药物联合应用治疗肺动脉 高压。Ｓｉｔｅｂｅｌｌｅｈｎｅｒ¨ 评价长期添加西地那非（５个 月）对于正接受持续静脉应用Ｅｐｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ的肺动 脉高压患者的疗效。他们观察３例患者，２例为原 发性肺动脉高压，１例为房缺术后伴肺动脉高压患 者。３例患者均正接受持续静脉Ｅｐｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ治疗。 其中２例也接受吸人Ｉｌｏｐｒｏｓｔ治疗。加用西地那非 治疗５个月后，患者的平均肺动脉压分别降低 １４％，４１％和２２％；其中２例患者肺血管阻力降低 ５２％和５５％；６ ｍｉｎ步行距离分别增加３４％，６％和 ２９％。无明显体循环低血压，动脉血氧饱和度未降 低。认为西地那非对于正接受长期持续静脉 Ｅｐｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ的肺动脉性肺动脉高压患者是有益处 的。Ｇｈｏｆｒａｎｉ¨ 对于那些虽然正在接受长期吸人Ｉｌ— ｏｐｒｏｓｔ治疗，然而症状仍然恶化的严重肺动脉性肺 动脉高压患者，加用西地那非。并且连续应用９至 １２个月。发现联合应用Ｉｌｏｐｒｏｓｔ和西地那非可以增 加６ ｍｉｎ步行距离、改善心功能、降低肺血管阻力。 认为结合应用前列环素和西地那非对于治疗肺动脉 高压提供一种新方法。Ｈｏｅｐｅｒ等¨ 对于波生坦 （Ｂｏｓｅｎｔａｎ；内皮素受体拮抗剂）治疗效果不理想的 特发性肺动脉高压患者加西地那非，这些患者治疗 前的６ ｍｉｎ步行距离为３４６ Ｍ，Ｂｏｓｅｎｔａｎ治疗３个月 后为４０３ Ｍ，然而疗效维持不佳，１１个月后降至２７７ Ｍ，加用西地那非３个月后增加至３９２ Ｍ。随访９个 维普资讯 http://www.cqvip.com ·２２２· 国际内科学杂志２００７年４月第３４卷第４期 月后，仍维持此疗效。治疗中未出现严重副作用，肝 转氨酶无异常。当加用西地那非时，患者有轻微头 痛和面部潮红，然而几天后症状消失。认为结合应 用Ｂｏｓｅｎｔａｎ和西地那非对于治疗特发性肺动脉高 压是有效的、安全的。Ｗｉｌｋｉｎｓ等 比较西地那非 或Ｂｏｓｅｎｔａｎ治疗肺动脉性肺动脉高压的疗效。西 地那非先给予５０ ｍｇ每日２次，治疗４周，然后５０ 列环素或内皮素受体拮抗剂，但是因为副作用没有 成功。因为她的年龄和系统性硬皮病的状况，也不 适合作肺移植。在没有其它合适治疗情况下，开始 应用西地那非（５０ ｍｇ，一日４次）。结果发现患者 收缩期和平均肺动脉压均降低，心输出量增加，心功 能分级改善至３级，６ ｍｉｎ步行距离增加，雷诺氏现 象改善。更为重要的发现是血清脑利尿钠肽（Ｂｒａｉｎ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｅ ｐｅｐｔｉｄｅ，ＢＮＰ），一项预示右心衰竭预后的 ｍｇ每日３次；Ｂｏｎｓｅｎｔａｎ先给予６２．５ ｍｇ每日２次， 治疗４周；然后１２５ ｍｇ每日３次，在治疗ｌ６周时评 指标，明显降低。认为西地那非可以为系统性硬皮 价疗效，他们除了测定６ ｍｉｎ步行距离、气急指数 外，还应用磁共振测定右心室肥大程度，结果证明 Ｂｏｎｓｅｎｔａｎ和西地那非均可改善６ ｍｉｎ步行距离和 心脏指数等指标。 Ｓａｓｔｒｙ等 进行一项随机、安慰剂对照、双盲研 究以比较西地那非对于原发性肺动脉高压患者的疗 效。他们应用运动平板评估患者的运动耐量、应用 多普勒超声心动图评估患者肺动脉压和心输出量、 并且使用调查表了解患者的生活质量。发现西地那 非增加患者的运动耐量、增加心输出量并且明显改 善气急及乏力症状。肺动脉压有所降低。治疗过程 中未发现严重副作用。 ’Ｍａｄｄｅｎ等Ⅲ 应用西地那非治疗４例ＣＯＰＤ和 ３例特发性肺纤维化老年患者。应用右心导管、二 维超声心动图检查；并且测定患者６ ｍｉｎ步行距离。 治疗８周后右心导管检查示其中６例患者肺血管阻 力降低，二维超声心动图估计肺动脉压降低、右心室 收缩功能改善，６ ｍｉｎ步行距离增加。提示西地那 非可能对于ＣＯＰＤ伴肺动脉高压患者也有一定疗 效。 Ｓｉｎｇｈ等¨ 进行一项随机、双盲、安慰剂对照研 究，观察西地那非治疗特发性肺动脉高压和Ｅｉｓ— ｍｅｇｅｒ综合征的疗效，共治疗２０例患者，治疗持续６ 周，主要观察指标为６ ｍｉｎ步行距离，次要指标为肺 动脉压、多普勒超声、临床表现、纽约心功能分级等。 结果显示治疗６周后，患者６ ｍｉｎ步行距离改善，肺 动脉压降低，心功能改善，无严重副作用。 系统性硬皮病的死亡率在很大程度上取决于是 否影响肺脏。无肺异常的患者，５年生存率为９０％， 而伴有肺动脉高压者，平均生存期仅为１年。 Ｒｏｓｅｎｋｒａｎｚ等 报道１例６５岁女性患者，患有系统 性硬皮病伴肺纤维化，肺动脉压明显升高（平均肺 动脉压５０ ｍｍ Ｈｇ），纽约心功能分级４级，伴严重的 雷诺氏现象。该患者的治疗包括吸氧、皮质激素、硫 唑嘌呤及钙通道阻滞剂。曾尝试加用吸入或口服前 病伴肺动脉高压患者和雷诺氏现象提供一种新的治 疗手段。 门脉高压患者合并肺动脉性肺动脉高压称之为 门肺动脉高压（Ｐｏｒｔｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ， ＰＰＨＴＮ）。诊断标准包括：门脉高压，平均肺动脉压 （ｍＰＡＰ）大于２５ ｍｍ Ｈｇ，平均肺动脉阻断压小于ｌ５ ｍｍ Ｈｇ。严重度可以分为轻度：ｍＰＡＰ（２５～３５）ｍｍ Ｈｇ，中度ｍＰＡＰ（３５～４５）ｍｍ Ｈｇ，重度ｍＰＡＰ大于或 等于４５ ｍｍ Ｈｇ。多数情况下，肝硬化患者仅有轻至 中度肺动脉压升高，没有肺动脉高压的症状，不需要 特殊治疗。然而有些患者的肺动脉高压呈进展性， 伴有临床症状并可导致右心衰竭。这些患者的预后 很差，１年死亡率为２４％～６０％＿２ 。Ｃｈｕａ等 应 用西地那非治疗１例丙型肝炎引起的肝硬化并发门 脉高压，肺动脉高压和右心衰竭患者。超声心动图 示右室肥大、扩张、伴中度三尖瓣反流；估计肺动脉 收缩压为６９ ｍｍ Ｈｇ。右心导管示肺动脉压８１／３２ ｍｍ Ｈｇ，平均肺动脉压为５１ ＩＢｍ Ｈｇ，肺毛细血管楔 压为１０ ｍｍ Ｈｇ，肺血管阻力９５０ ｄｙｎｅｓ·ｓｅｅ·ｃｍ。， 心脏指数为２．５ Ｌ·ｍｉｎ。。·ｍ。。他们准备对此患者 进行肺移植手术，然而考虑到患者的肺血管阻力很 高，手术会有很大的风险，因此尝试应用药物控制其 肺动脉高压。应用氨氯地平（Ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ），精氨酸 和利尿剂后没有明显疗效。然而应用西地那非１个 月内，症状即明显改善，右心室扩张减轻。西地那非 治疗９个月后右心导管复查示明显的血液动力学改 善：平均肺动脉压降为４４ ｍｉｌｌ Ｈｇ，肺血管阻力降至 ４７１ ｄｙｎｅｓ·ｓｅｅ·ｅｍ ，心脏指数增至３．６ Ｌ·ｍｌ ｎ ＿２ ‘ｍ。 ３结语 综上所述，西地那非已经应用于各种类型的肺 动脉高压的急性血液动力学测定和治疗，而且其价 格比前列环素类和内皮素受体拮抗剂便宜。因此西 地那非的临床应用前景是引人注目的。然而与其它 肺动脉高压治疗药物（如前列环素类，内皮素受体 维普资讯 http://www.cqvip.com 国际内科学杂志２００７年４月第３４卷第４期 ·２２３· 拮抗剂）相比，目前尚缺乏多中心，大例数的研究。 我们期待在不久的将来会看到此类研究结果，从而 对西地那非治疗肺动脉高压有深入的了解。 参考文献： １ Ｈｕｍｂｅｒｔ Ｍ，Ｓｉｔｂｏｎ ０，Ｓｉｍｏｎｎｅａｕ Ｇ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｕｌｍｏ— ｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００３，１０８：２０６６—２０６９． １ ２ Ｓｔｉｅｂｅｌｌｅｈｎｅｒ Ｌ，Ｐｅｔｋｏｖ Ｖ，Ｖｏｎｂａｎｋ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｏｒａｌ ｓｉｌｄｅｎａｆｔｌ ｉｎ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｔｏ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ＩＶ ｅｐｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎ— ｓｉｏｎ．Ｃｈｅｓｔ，２００３，１２３：１２９３—１２９５． １３ Ｇｈｏｆｒａｎｉ ＨＡ，Ｒｏｓｅ Ｆ，Ｓｃｈｅｒｍｕｌｙ ＲＴ，ｅｔ ａ１．Ｏｒａｌ ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００４，３５１：１４２５— ａｓ ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ ａｄｊｕｎｃｔ ｔｈｅｒａｐｙ ｔｏ ｉｎｈａｌｅｄ ｉｌｏｐｒｏｓｔ ｉｎ ｓｅｖｅｒｅ １４３６． ２ Ｇｈｏｆｒａｎｉ ＨＡ，Ｐｅｐｋｅ—Ｚａｂａ Ｊ，Ｂａｒｂｅｒａ ＪＡ，ｅｔ ａ１．Ｎｉｔｉｒｃ ｏｘｉｄｅ ｐａｔｈｗａｙ ａｎｄ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅ— ｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｉｌ Ｃａｒｄｉｏｌ，２００４，４３：６８Ｓ一７２Ｓ． ３ Ｎａｅｉｊｅ Ｒ．Ｖａｃｈｉｅｒｙ Ｊ『Ｊ．Ｍｅｄｉｃａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒ— ｔｅｎｓｉｏｎ．Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｓｔ Ｍｅｄ，２００１，２２： ５１７．５２７． ４ Ｂａｒｓｔ ＲＪ，ＭｃＧｏｏｎ Ｍ，Ｔｏｒｂｉｃｋｉ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｄｉｆ－ ｆｅｒｅｎｔｉａｌ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ，２００４，４３：４０Ｓ－４７Ｓ． ５ Ｌｅｕｃｈｔｅ ＨＨ，Ｓｃｈｗａｉｂｌｍａｉｒ Ｍ，Ｂａｕｍｇａｒｔｎｅｒ ＲＡ，ｅｔ ａ１．Ｈｅ— ｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ，ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ，ａｎｄ ｉｌｏｐｒｏｓｔ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｃｈｅｓｔ，２００４，１２５：５８０— ５８６． ６ Ｍｉｃｈｅｌａｋｉｓ Ｅ，Ｔｙｍｃｈａｋ Ｗ，Ｌｉｅｎ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｏｒａｌ ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｉｓ ａｎ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｖａｓｏｄｉｌａｔｒｏ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｉｎ— ｈａｌｅｄ ｎｉｒｔｉｃ ｏｘｉｄｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００２，１０５：２３９８—２４０３． ７ Ｍｉｋｈａｉｌ ＧＷ，Ｐｒａｓａｄ ＳＫ，Ｌｉ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｈａｅｍｏ— ｄｙｎａｍｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｉｎ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ａ— ｃｕｔｅ ａｎｄ ｍｉｄ—ｔｅｒｍ ｅｆｆｅｃｔｓ．Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ，２００４，２５：４３１－４３６． ８ Ｉｋｅｄａ Ｄ，Ｔｓｕｊｉｎｏ Ｉ，Ｏｈｒｉａ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ａｄｄｉｔｉｏｎ ｏｆ ｏｒａｌ ｓｉｌｄｅ— ｎａｆｉｌ ｔｏ ｂｅｒａｐｒｏｓｔ ｉｓ ａ ｓａｆｅ．ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｏｐｔｉｏｎ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａ— ｃｏｌ，２００５，４５：２８６—２８９． ９ Ｇｈｏｆｒａｎｉ ＨＡ，Ｗｉｅｄｅｍａｎｎ Ｒ，Ｒｏｓｅ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ａ ｒａｎ— ｄｏｍｉｓｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａ１．Ｌａｎｃｅｔ．２００２．３６０：８９５—９００． １０ Ｌｅｐｏｒｅ ＪＪ，Ｍａｒｏｏ Ａ，Ｂｉｇａｔｅｌｌｏ ＬＭ，ｅｔ ａ１．Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ ｈｅａｒ ｆａｉｌｕｒｅ ａｎｄ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ｃｏｍｂｉｎｅｄ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｉｎｈａｌｅｄ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ．Ｃｈｅｓｔ，２００５，１２７：１６４７—１６５３． １ １ Ｍｉｃｈｅｌａｋｉｓ ＥＤ，Ｔｙｍｃｈａｋ Ｗ，Ｎｏｇａ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｏｒａｌ ｓｉｌｅｄｎａｆｉｌ ｉｓ ｓａｆｅ ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃａｐａｃｉｔｙ ａｎｄ ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅ一 ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｉｌ Ｃａｒｄｉｏｌ，２００３， ４２：１５８—１６４． １４ Ｈｏｅｐｅｒ ＭＭ，Ｆａｕｌｅｎｂａｅｈ Ｃ，Ｇｏｌｐｏｎ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｂｏｓｅｎｔａｎ ａｎｄ ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｉｎ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ，２００４，２４：１００７—１０１０． １５ Ｗｉｌｋｉｎｓ ＭＲ，Ｐａｕｌ ＧＡ，Ｓｔｒａｎｇｅ ＪＷ，ｅｔ ａ１．Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｖｅｒｓｕｓ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｆｏｒ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ （ＳＥＲＡＰＨ）ｓｔｕｄｙ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，２００５，１７１： １２９２—１２９７． １６ Ｓａｓｔｒｙ ＢＫ，Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ Ｃ，Ｒｅｄｄｙ ＮＫ，ｅｔ ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｆｉ— ｅａｃｙ ｏｆ ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ａ ｒａｎ— ｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄ，ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ ｓｔｕｄ— Ｙ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｉｌ Ｃａｒｄｉｏｌ，２００４，４３：１１４９—１１５３． １７ Ｍａｄｄｅｎ ＢＰ，Ａｌｌｅｎｂｙ Ｍ，Ｌｏｋｅ ＴＫ，ｅｔ ａ１．Ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｏｆｒ ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｖａｓｃｕｌ Ｐｈａｒｍａ— ｃｏｌ，２００６，４４：３７２—３７６． １８ Ｓｉｎｇｈ ＴＰ，Ｒｏｈｉｔ Ｍ，Ｇｒｏｖｅｒ Ａ，ｅｔ ａ１．Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅ— ｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｄｏｕｂｌｅｂｌｉｎｄ，ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ ｓｔｕｄｙ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ ｅｆｉｆｃａｃｙ ｏｆ ｏｒａｌ ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｓｅｖｅｒｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ａｍ Ｈｅａｒｔ Ｊ，２００６，１５１：８５１ ｅｌ－５． １９ Ｒｏｓｅｎｋｒａｎｚ Ｓ，Ｄｉｅｔ Ｆ，Ｋａｒａｓｃｈ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｉｍ． ｐｒｏｖｅｄ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ａｎｄ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ｉｎ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｒａｙｎａｕｄ ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ．Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ，２００３，１ ３９：８７ １— ８７３． ２０ Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ—Ｒｏｉｓ Ｒ，Ｋｒｏｗｋａ ＭＪ，Ｈｅｒｅ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ— Ｈｅｐａｔｉｃ ｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＰＨＤ）．Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ，２００４， ２４：８６１—８８０． ２１ Ｃｈｕａ Ｒ，Ｋｅｏｇｈ Ａ，Ｍｉｙａｓｈｉｔａ Ｍ．Ｎｏｖｅｌ ｕｓｅ ｏｆ ｓｉｄｅｎａｆｉｌ ｉｎ ｈｔｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｏｒｔｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｌｕｎｇ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２００５，２４：４９８－５００． （编辑：朱小玉）
