维普资讯 http://www.cqvip.com 国际消化病杂志２ｆ）０７年４月 第２７卷第２期Ｉｎｔ Ｊ Ｄｉｇ Ｄｉｓ，Ａｐｒｉｌ ２５，２００７，Ｖｏ１．２７，Ｎｏ．２ ・ １３７・ ・综述・ 过氧化物酶体增殖物激活受体 及其配体与肝纤维化研究进展 刘庆彤师水生 摘要过氧化物酶体增殖物激活受体（ＰＰＡＲ）属核激素受体超家族成员，是调节脂肪细胞分化和能量 代谢的关键性转录因子。ＰＰＡＲ丫是其中一个亚型，在人类表达于巨噬细胞、肝星状细胞等，其生物学功能复 杂。近年来，对ＰＰＡＲ７及其配体在肝纤维化中的作用及其与肝纤维化的关系进行了较多的研究。此文就 ＰＰＡＲ丫及其配体与肝纤维化的研究进展作一综述。 关键词 过氧化物酶体增殖物激活受体ｙ；过氧化物酶体增殖物激活受体ｙ配体；肝纤维化；肝星状 细胞 Ｓｔｕｄｙ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒｓ。ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｇａｍｍａ ａｎｄ ｉｔｓ ｌｉｇａｎｄ ａｎｄ Ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｌ，Ｕ Ｑｉｎｇ—ｔｏｎｇ，ＳＨＩ Ｓｈｕｉ ｓｈｅｎｇ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＧｎ ｒｏＰ ｒ０ ０ｇ ，Ｓｅｃｄｅｎｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｓｈａｎｘｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔａｉｙｕａｎ（０３０００１），Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒｓ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇａｍｍａ（ＰＰＡＲ７）ｉｓ ａ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｎｕｃｌｅａｒ ｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｐｅｒ— ｆａｍｉｌｙ，ｉｓ ｔＯ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｔｈｅ ａｄｉｐｏｓｅ ｃｅｌｌ ｄｉｖｉｄｅ ｔＯ ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅ ｄｅｃｉｓｉｖｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｅｎｅｒｇｙ．ＰＰＡＲ７ ｉｓ ｈｙｐｏｔｙｐｅ ｉｎ ａｎ ａｍｏｎｇ ｔｈｏｓｅ ｉｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ａｔ ｍａｎｋｉｎｄ ｉｎ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ａｎｄ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌ（ＨＳＣ）ｅｔｃ，ｉｔｓ ｂｉｏｌｏｇｉｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｍｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙ．Ｉｎ ｒｅ— ｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ，ｔｈｅｒｅ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ＰＰＡＲ丫ａｎｄ ｉｔｓ ｌｉｇａｎｄ ｉｎ ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ ｉｓ ａ ｂｏｕｔ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ＰＰＡＲＹ ａｎｄ ｌｉｇａｎｄ ｉｎ ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ＰＰＡＲ７；ＰＰＡＲ７ Ｌｉｇａｎｄ；Ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ；ＨＳＣ 肝纤维化是各种病因所致的慢性肝病的共同 病理过程，是向肝硬化发展的主要中心环节ｕ］。肝 在人类ＰＰＡＲ７表达于巨噬细胞、肝星状细胞 等Ｅ６］。ＰＰＡＲ７１主要分布于脂肪、骨骼肌、心肌和 肝脏等组织，ＰＰＡＲ７２主要分布于脂肪组织， ＰＰＡＲ７３表达于巨噬细胞、脂肪组织及结肠中， 纤维化是慢性肝损伤过程中多种细胞参与，并通过 多种细胞因子、细胞外基质蛋白等相互作用，相互 影响组成的网络来调控。其中肝星状细胞（ＨＳＣ） 的激活是核心事件¨２ 。近年的研究表明过氧化物 ＰＰＡＲ７４的组织分布目前还不清楚 一。 ＰＰＡＲ７的生物学功能复杂，包括调控脂肪和糖 代谢、脂肪细胞终末分化、能量平衡；诱导肿瘤细 胞分化和凋亡；促进排卯；抗动脉粥样硬化、降血 脂和降血压；改善心功能衰竭和心室重构；控制单 核细胞分化成熟、抑制炎症反应；具有抗肝脏纤维 化的作用。 １．２ ＰＰＡＲ７配体 酶体增殖物激活受体７（ＰＰＡＲ７）对ＨＳＣ的激活起 重要调节作用，对其配体的研究也为肝纤维化的治 疗提供新的途径。本文就ＰＰＡＲ７及其配体与肝纤 维化的最新研究作一综述。 １ ＰＰＡＲｙ及其配体 １．１ ＰＰＡＲ７结构、组织分布和功能 过氧化物酶体增殖物激活受体（ＰＰＡＲ）属Ⅱ型 核激素受体超家族成员，是调节脂肪细胞分化和能 ＰＰＡＲ７转录后的调控作用依赖于配体的结合， 目前已知的配体有天然配体和合成配体两类。天 量代谢的关键性转录因子。一，分为ＰＰＡＲａ、 （或Ｂ）、 ７ ３种类型。ＰＰＡＲ７又可分为４种亚型：７１、７２、 ７３、７４ｌ５］。然配体：（１）脂肪酸及其代谢衍生物：亚油酸、花生 四烯酸、二十炭五烯酸等；（２）前列腺素衍生物：１ ５一 脱氧前列腺素Ｊ２（１ ５ｄ—ＰＧＪ２），是ＰＰＡＲ７强有力的 天然配体。合成配体：（１）抗糖尿病药物：噻唑烷二 酮类如曲格列酮（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、罗格列酮（ｒｏｓｉｇｌｉ— ｔａｚｏｎｅ）、吡格列酮（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）等；（２）非甾体类 ＰＰＡＲ７包括Ａ或Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ或Ｆ ４个 功能区，Ａ或Ｂ区对ＰＰＡＲ７活性功能发挥调控作 用，ｃ区为编码ＤＮＡ结合区，Ｄ区为铰链区，Ｅ区 为配体结合区，Ｆ区为配体依赖性活性区。 药物：消炎痛、布洛芬等；（３）白三烯Ｄ４受体拮抗 作者单位：０３０００１ 山西医科大学第二医院消化科 剂ＬＹ１７１８８３。 维普资讯 http://www.cqvip.com ・ １３８ ・ 国际消化病杂志２００７年４月第２７卷第２期Ｉｎｔ Ｊ ＤｉｇＤｉｓ，Ａｐｒｉｌ ２５，２００７，Ｖｏ１．２７，Ｎｏ．２ ２ ＰＰＡＲ￣／及其配体与肝纤维化的关系 ２．１ ＰＰＡＲＹ与肝纤维化的关系 肝纤维化的发生是肝纤维组织形成和降解失 衡的结果。研究发现ＨＳＣ激活是肝纤维化形成的 中心环节 ］，而ＨＳＣ增殖、活化及合成细胞外基质 又与肝损伤时炎性细胞产生的细胞因子密切相关。 肝损伤时，Ｋｕｆｆｅｒ细胞被激活，巨噬细胞浸润，此时 Ｋｕｆｆｅｒ细胞、受损伤而变性的肝细胞以及血小板等 产生ＴＧＦ—ｌ３、ＰＤＧＦ、ＨＧＦ、ＴＮＦ—ｄ以及未知的细胞 因子。这些细胞因子使ＨＳＣ表达相应的受体，同 时ＨＳＣ这种前体细胞被激活，并经历表型转变：由 原来静止的表型转变为具有高度增殖能力的纤维 母细胞样表型。同时，活化的ＨＳＣ分泌血小板衍 化生长因子（ＰＤＧＦ）、转化生长因子（ＴＧＦ）ａ和ｌ３、 纤维生长因子（ＧＦ）、内皮素（ＥＴ）和胰岛素样生长 因子一１（ＩＧＦ一１）等细胞因子，促进已被激活的ＨＳＣ 快速转化为肌纤维母细胞，同时又激活静止状态的 ＨＳＣ。这些细胞因子在肝纤维化的不同时期对肝 纤维化的发生和发展起促进或抑制作用。有效抑 制ＨＳＣ的活化和增殖，治疗肝纤维化从而阻断肝 硬化的发生和发展，成为肝纤维治疗的重要策略之 一。近年的研究表明ＰＰＡＲ是重要的肝脏代谢功 能调节因子，其中ＰＰＡＲｙ对ＨＳＣ的激活起重要调 节作用。Ｍｉｙａｈａｒａ等 证实，正常小鼠ＨＳＣ表达 ＰＰＡＲＴ１ｍＲＮＡ，ＰＰＡＲｙ２ｍＲＮＡ特异性表达于脂 肪细胞而不表达于ＨＳＣ，肝纤维化小鼠的ＨＳＣ ＰＰＡＲｙｌｍＲＮＡ表达明显减少。他们进一步证实 在活体内激活的ＨＳＣ表达ＰＰＡＲ丫也明显减少。 Ｍａｒｒａ等 对人的ＨＳＣ进行细胞体外培养研究证 实静止状态的人类ＨＳＣ表达ＰＰＡＲｙ，活化状态的 ＨＳＣ表达ＰＰＡＲｙ明显减少。研究表明肝损伤过程 中炎症介质的释放和纤维化的进展与ＰＰＡＲ丫的表 达量减少和功能异常有关＿１ ，ＰＰＡＲｙ可能在维持 ＨＳＣ静止状态的表型具有重要作用，其表达减少与 ＨＳＣ激活密切相关。推论ＨＳＣ受到损伤时， ＰＰＡＲｙ表达降低，引起一些关键基因的活化，诱导 ＨＳＣ结构基因表达，引起表型改变，向活化型转化， 从而使肝脏向纤维化转变。 ２．２ ＰＰＡＲｙ配体与肝纤维化的关系 研究表明，ＨＳＣ的激活在肝纤维化发病机制中 起重要作用＿】 ，ＰＰＡＲｙ的表达减少与ＨＳＣ的激活 关系密切。能否用ＨＳＣ激动剂（即配体）诱导ＨＳＣ 表达ＰＰＡＲ丫增加来抑制肝纤维化形成或逆转肝纤 维化呢？Ｍｉｙａｈａｒａ等 一用ＰＰＡＲ丫激动剂１ ５ｄ— ＰＧＪ２和ＢＲＬ４９６５２作用于体外培养的ＨＳＣ研究表 明，激动剂能使ＨＳＣ激活所产生的标志性产物明 显减少，包括ａ１（Ｉ）型前Ｉ胶原、ａ一平滑肌激动蛋 白（０ｔ－ＳＭＡ）、单核细胞趋化蛋白－１（ＭＣＰ－１）ｍＲＮＡ、 ＭＭＰ３和ＣＤ３６。不可逆性拮抗剂Ｃｗ９６６２阻断 ＰＰＡＲ丫作用，１５ｄ—ＰＧＪ２对激活的ＨＳＣ合成胶原 的抑制效应明显减低，表明ＰＰＡＲ丫激动剂确能抑 制ＨＳＣ活化作用，且这种作用通过ＰＰＡＲｙ介导。 用表达ＰＰＡＲ丫的质粒转染ＨＳＣ的动物模型，证实 ＰＰＡＲｙ能有效阻止ＰＤＧＦ对ＨＳＣ的激活增殖作 用。Ｇａｌｌｉ等 用人的ＨＳＣ在体外培养研究，并以 ＨＳＣ＿ＤＮＡ合成动力学作为直接观察指标，证实 ＰＰＡＲｙ激动剂能大大抑制ＰＤＧＦ对ＨＳＣ活化增 殖效应。Ｋａｚｕｙｏｓｈｉ等 发现应用ＰＰＡＲｙ合成配 体抗糖尿病药物一噻唑烷二酮类（吡格列酮）可显著 降低由急性ＣＣＬ４诱导的ａ—ＳＭＡ的产生，也能抑制 由ＣＣＬ４诱导产生的肝脏炎症和坏死＿１ ，预防早期 肝纤维化。因此，有理由相信应用ＰＰＡＲｙ配体上 调肝星状细胞表达的ＰＰＡＲｙ可抑制肝星状细胞的 激活和增殖，从而抑制肝脏炎症介质的释放和肝纤 维化的进展。 ３ 结语 目前研究表明，ＰＰＡＲｙ及其配体与肝纤维化的 一 关系已取得许多新进展，但还有不少领域尚未完全 清楚，甚至知之甚少（如ＨＳＣ激活的分子机制等）。 有些研究仅停留在动物实验及其离体阶段。相信 随着相关学科的共同发展和众多研究者的共同努 力，ＰＰＡＲｙ及其配体的研究将进一步深入，为诊断 和治疗肝纤维化提供新的策略和新的切入点。 一～～一一维普资讯 http://www.cqvip.com 垦 盘查 ！生 旦 箜２７卷第２期Ｉｎｔ Ｊ Ｄｉｇ Ｄｉｓ，Ａｐｒｉｌ ２５，２００７，Ｖｏ１．２７，Ｎｏ．２ ・ １３９ ・ ７ Ｓｕｎｄｖｏｌｄ Ｈ，Ｌｉｅｎ Ｓ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆ— Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｋ，Ｓｈｉｒａｔｏｒｉ Ｋ，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ ｉｎ— ｅｔａｔｏｒ—ａｃｔｉｖｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＰＰＡＲ７ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｉｎ ｍａｎ ａｎｄ ｔｒａｎｓａｃｔｉ— ｈｉｂｉｔｓ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｒｏｆｉｂｒｏ— ｖａｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＲＯＲａ１．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｏｈｙｓ Ｒｅｓ ｇｅｎｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ ｖｉａ ａ ＰＰＡＲ—－ｇａｍｍａ—－ｉｎ—— Ｃｏｍｍｕｎ，２００１，２８７：３８３ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．Ｐａｎｃｒｅａｓ，２００４，２９：６７—７４ ８ Ｌａｍｉｖｅａｕ Ｔ，Ｄｅｓｍｏｕｌｉｅｒｅ Ａ，Ｂｉｏｕｌａｃ—Ｓａｇｅ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ Ｋａｚｕｙｏｓｈｉ Ｋｏｎ，Ｋｅｎｉｃｈｉ Ｉｋｅｊｉｍａ，Ｍｉｙｏｋｏ Ｈｉｒｏｓｅ，ｅｔ ａ１．Ｐｉｏｇｌｉ— ｏｆ ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｇｅｎｓｉｓ．Ａｒｃｈ Ｐｅｄｉａｔｒ，２００２，９：３９２—４０５ ｔａｚｏｎｅ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｅａｒｌｙ—ｐｈａｓｅ ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｃａｒ— ９ Ｍｉｙａｈａｒａ Ｔ，Ｓｃｈｒｕｍ Ｉ ，Ｒｉｐｐｅ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆ ａｃｔｉ— ｂｏｎ ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｉｄｅ．Ｂｉｏｃｈｅｒａｉｃｈ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｒｎ— ｖａｔｅｄ ｒｅｃｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌ ａｃｔｕｖａｔｉｏｎ，Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｒｎ， ｍｕｎｉｃａｔｉＯｎｓ２９１．２００２．５５－６１ ２０００，２７５：３５７１５－３５７１２ Ｌｅｅ ＳＹ，Ｋａｎｇ ＥＪ，Ｈｕｒ ＧＹ．ｅｔ ａ１．Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ ａｃｔｉ— １（） Ｍａｒｒａ Ｆ，Ｅｆｓｅｎ Ｅ，Ｒｏｍａｎｅｌｌｉ ＲＧ，ｅｔ ａ１．Ｌｉｇａｎｄｓ ｏｆ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ｛ｇａｍｍａ）（ＰＰＡＲ｛ｇａｍｍａ｝）ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｃｉｇａｒｅｔｔｅ ｐｒｏｌｉｆ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｐｔｏｒｙｍｏｄｕｌａｔｅ ｐｒｏｆｉｂｒｏｇｅｎｉｃ ａｎｄ ｐｒｏｉｎｆｌａｍ— Ｓｍｏｋｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ—ｉｎｄｕｃｅｄ Ｍｕｃｉｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｉｒｗａｙ ｅｐｉ— ｍａｔｏｒｙ ａｃｔｉｏｎｓ ｉｎｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０００， ｔｈｅｌｉａｌ（ＮＣＩ—Ｈ２９２）ｃｅｌｌｓ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ， １１９：４６６—４７８ ２００６．２７ Ｍｅｎｄｅｚ，Ｍａｒｉｅｌａ，ＬａＰｏｉｎｔｅ，ｅｔ ａ１．ＰＰＡＲ［ｇａｍｍａ］Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ （收稿日期：２００６—０６—１２） ｏｆ Ｃｙｃｌ００ｘｙｇｅｎａｓｅ一２ ＰＧＥ２ Ｓｙｎｔｈａｓｅ ａｎｄ Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ （本文编辑：姜培乐） Ｓｙｎｔｈａｓｅ ｉｎ Ｃａｒｄｉａｃ Ｍｙｏｃｙｔｅｓ Ｖｏｌｕｍｅ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏ— ｃｉａｔｉｏｎ，２００３，８４４—８５０ ２ ３ ４ （上接第１２２页） ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｔｅｍｐｌａｔｅ ｉｎ 样才能治愈肝炎，从而减少肝硬化和肝癌的发病率 ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｃｈｉｍｐａｎｚｅｅｓ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２００４，１０１： 与致死率。研究人员曾提出两种免疫机制来介导 ２１２９—２１３４ Ａｄｄｉｓｏｎ ＷＲ，Ｗａｌｔｅｒｓ ＫＡ，Ｗｏｎｇ ＷＷ，ｅｔ ａ１．Ｈａｌｆ－ｌｉｆｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｃｃＤＮＡ清除：（１）通过细胞溶解机制，清除感染的 ｄｕｃｋ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ ｃｌｏｓｅｄ ｃｉｒｃｕｌａｒ ＤＮＡ ｐｏｏｌ ｉｎ ｖｉ— 细胞并且被来自非感染谱系的细胞取代；（２）非细 ｖｏ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｖｉｒａｌ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ．Ｊ Ｖｉｒｏｌ，２００２，７６： 胞溶解机制，诱导细胞因子”消除”感染细胞＿１ 。动 ６３５６—６３６３ 物模型提示，需要采用两种机制以及一种协调作用 ９ Ｔｈｉｏ ＣＬ．Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ—ｉｎ— 来解决患者中的慢性感染。关于ｃｃｃＤＮＡ的半衰期 ｆｅｃｔｅｄ ｐａｔｉｅｎｔ：ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ｎａｔｕｒａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ，ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ． Ｓｅｍｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ，２００３，２３：１２５—１３６ 和从已感染的肝脏中预防ｃｃｃＤＮＡ的形成或减少已 １Ｏ Ｙｕｅｎ ＭＦ，Ｗｏｎｇ ＤＫ，Ｓａｂｌｏｎ Ｅ，ｅｔ ａ１．ＨＢｓＡｇ ｓｅｒｏｃｌｅａｒａｎｃｅ ｉｎ 形成的ｃｃｃＤＮＡ的抗病毒策略等问题仍需解决。 ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｈｉｎｅｓｅ：ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ，ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ，ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｓｐｅｃｔｓ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００４，３９：１６９４—１７０１ 参 考 文 献 Ｇｕｏ ＪＴ，Ｐｒｙｃｅ Ｍ，Ｗａｎｇ Ｘ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｕｃｋ 陈智．乙型肝炎病毒ｃｃｃＤＮＡ研究现状．中华传染病杂志， ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｉｎ ｈｅｐａｔｏｍａ ｃｅｌｌｓ．Ｊ Ｖｉｒｏｌ，２００３，７７： ２００３，２Ｉ：８一１０ １８８５—１８９３ ２ Ｃｈｅｎ Ｙ，Ｓｚｅ Ｊ，Ｈｅ ＭＩ ．ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔ￣ｓｅｒａ ａｓ ａｎ ｉｎ— １２ Ｃｈｅｎ ＣＪ．Ｔｉｍｅ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｖｅｎｔｓ ｉｎ ｎａｔｕｒａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ ｏｃｃｕｌｔ ｄｉｃａｔｏｒ ｆｏｒ ＨＢＶ ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎ ｅａｒｌｙ ｓｉｎｇａｌ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｄａｍ— ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：ｔｈｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ—ｂａｓｅｄ ａｇｅ．Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００４，１ ０：８２—８５ ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ ｆｏｌｌｏｗ—ｕｐ ｓｔｕｄｙ ｗｉｔｈ ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ，Ｊ Ｈｅｐ— ３ Ｔｈｅｒｍｅｔ Ａ，Ｒｏｉｌｉｅｒ Ｃ，Ｚｏｕｌｉｍ Ｆ，ｅｔ ａｌ。Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ＤＮＡ ｖａｃｃｉｎｅ ａｔｏｌ，２００５，４２：４３８－４４０ ｆｏｒ ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ．Ｖａｃｃｉｎｅ，２００３，２１： １３ Ｃｈｏｕ ＹＣ，Ｊｅｎｇ ＫＳ，Ｃｈｅｎ ＭＬ，ｅｔ ａ１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐ— ６５９—６６２ ｔｉｏｎａｌ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ ｃｌｏｓｅｄ ｃｉｒｃｕｌａｒ ４ 赵克开，缪晓辉．乙型肝炎病毒ｃｃｃＤＮＡ检测的方法与临床意 ＤＮＡ ｂｙ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ—－ＰＣＲ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｒｅｓｔｒｉｃ—－ 义．中华肝脏病杂志，２００５，４：３１５－３１７ ｔｉｏｎ ｅｎｚｙｍｅ ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ．Ｊ Ｖｉｒｏｌ，２００５，７９：１８１３－１８２３ ５ Ｚｏｕｌｉｍ Ｆ．Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔ ｏｎ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ ｆｒｏｍ ｔｈｅ １４ Ｌｅｕｎｇ Ｎ．Ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ａｎａ— ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ ｖｉｒａｌ ｃｃｃＤＮＡ．Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，２００５，４２： ｌｏｇｕｅｓ．Ｍｅｄ Ｊ Ｍａｌａｙｓｉａ，２００５，６０：２２—２７ ３０２—３０８ Ｚｏｕｌｉｍ Ｆ．Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ Ａｎｔｉｖｉｒａｌｓ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ６ Ｌｉｕ Ｍｃ，Ｙｕ Ｍ，Ｚｈａｎｇ ＮＬ，ｅｔ ａ１． Ｄｙｎａｍｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，２００２，３６：７９９—８０４ ｖｉｒｕｓ ＤＮＡ ａｎｄ ｉｔｓ ａｎｔｉｇｅｎｓ ｉｎ ２．２．１ ５ ｃｅｌｌｓ．Ｊ Ｖｉｒａｌ Ｈｅｐａｔ， （收稿日期：２００６—０１—０４） ２００４，１１：１２４—１２９ （本文编辑：李瑞芳） ７ Ｗｉｅｌａｎｄ ＳＦ，Ｓｐａｎｇｅｎｂｅｒｇ ＨＣ，Ｔｈｉｍｍｅ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ａｎｄ
