降钙素药理与临床应用进展

安徽医药Ａｎｈｕｉ　Ｍｅｄｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　２００６　Ｏｃｔ；１０（１　０）　。７７７。　◇小专论◇　降钙素药理与临床应用进展　曹芙萍　（安徽省合肥市第一人民医院药剂科，安徽合肥２３００６１）　关键词：降钙素；药理；进展　降钙素（Ｃａｌｅｉｔｏｎｉｎ，ＣＴ）是甲状腺滤泡旁细胞（Ｃ细胞）　分泌的一种３２肽激素，由Ｈｉｒｓｈ首次发现并证明它具有钙一　磷代谢调节功能。后来发现，哺乳动物的甲状腺滤泡旁细胞　分泌降钙素，脊椎动物中比哺乳动物低等者，比如鱼类的后部　鳃腺也能分泌降钙素，Ｃｏｐｐ等人就从鲑鱼的后部鳃腺提取得　到活性很强的降钙素。目前能够人工合成的ＣＴ有４种，即鲑　鱼降钙素（ｓＣＴ）、鳗鱼降钙素（ｅＣＴ）、人降钙素（ｈＣＴ）和猪降　钙素（ｐＣＴ），前两种更为常用，且活性比人降钙素强数十　倍　Ｊ。本文对降钙素的药理、临床应用及相关研究进展综述　如下。　１降钙素的药理作用　１．１降低血钙高钙血症时ＣＴ分泌增加，其能抑制骨钙释　放入血液和细胞外液，而血钙仍继续进入骨内，从而降低血　钙。　１．２抑制骨吸收，降低骨转换　张秀珍等通过对体外培养　的破骨细胞加入不同浓度的降钙素，发现破骨细胞的数量减　少，且呈剂量依赖关系。其作用机制是：降钙素可使破骨细胞　分裂为单核细胞，使破骨细胞寿命缩短，或通过阻止骨髓单核　细胞（即前破骨细胞）的融合而降低破骨细胞的形成率。目　前认为降钙素对破骨细胞的作用是借助于破骨细胞膜上高亲　和力降钙素受体（ＣＴＲ），其基因的多态性与骨密度有关　。　降钙素抑制骨吸收的作用明显，因而被广泛应用于以骨吸收　增加及骨量丢失为特点的原发性及继发性骨质疏松症。　１．３调节钙磷代谢ＣＴ抑制肾脏近曲小管对钙、磷的重吸　收，使尿钙／磷排泄增加，血钙／磷降低，ｃＴ还可以增加钠、镁　和氯的排泄；小剂量ＣＴ可抑制肠钙的吸收，而大剂量则能增　加肠钙吸收。　１．４止痛作用　降钙素是中等以上骨痛患者的首选药物，但　其抑制骨痛的机理尚不完全明了。有人认为，ＣＴ止痛作用可　能与其能抑制前列腺素的合成有关，后者可以刺激组织产生　炎性反应，导致疼痛的发生。另外，ＣＴ能降低血钙进而凋节　疼痛受体的敏感性从而提高痛阈。还有人认为ＣＴ能通过中　枢神经系统直接导致中枢性镇痛作用。也有人认为其止痛作　用与其具有Ｂ．内啡肽作用有关。除此以外，ｃＴ尚能抑制枸　橼酸和乳酸溶酶体酶等疼痛诱导因子的释放，并能增强其他　止痛剂的效果　。　１．５对软骨的作用　生长板（骺板）和二次骨化中心软骨内　骨化是骨生长的主要部位。关节软骨在肌肉骨骼系统中也具　有很重要作用，其黏弹性在活动及肌肉功能中能减轻振荡。　软骨的另一种功能是形成骨痂，除了应用坚强内固定外，骨折　愈合均通过软骨内骨化而完成。Ｌｙｒｉｔｉｓ曾对５日龄大鼠给予　ｓＣＴ０．２　ＩＵ／ｄ，发现与对照组相比，生长板厚度、生长板细胞　柱的软骨细胞数目、胫骨长度及体重均增加。Ｐａｚｚａｇｌｉａ等应　用低浓度ＣＴ（０．５％）体外培养软骨细胞，发现细胞增殖增加　２倍，葡糖胺聚糖也有相当增加。另有报道，应用ＣＴ治疗者，　其骨基质成分有ＰＧ及ＩＩ型胶原形成。对已成熟的骨，ｃＴ作　用于干骺端可提高骨干皮质骨的质量　。　１。６对骨折愈合的促进作用　动物实验性骨折后给与ＣＴ　无论在组织学、生化、免疫组化以及影像学上均有正性作用，　ＣＴ能刺激软骨内骨化，增加软骨性骨痂并加快成熟。临床应　用ＣＴ治疗四肢骨骨折，ｘ线显示骨痂形成加快。一些报道还　显示，使用ＣＴ后，临床四肢骨折早期临床或ｘ线表现有改　善，骨痴形成加速，Ｐａｇｅｔ病多数骨折也有进步。对骨移植、骨　囊肿充填植骨及骨折迟延愈合局部注射ＣＴ也能取得一定疗　效：特别是对发生不久的椎体骨折止痛效果更为明显　。　１．７其他作用ＣＴ对一些代ｉ身｝性骨病的疗效也很明显，特　别是Ｐａｇｅｔ病、高钙血症、骨转移瘤及多发性骨髓瘤等。还有　研究发现，ＣＴ通过其“血液分流”机制，能缓解椎管狭窄症的　神经症状，改善行走能力　。　２降钙素药理作用研究进展　２．１　ＣＴ药理作用的脱逸ＣＴ的药理作用是抑制骨吸收，但　这种抑制作用并不持久，易出现脱逸现象。组织培养观察到，　给ＣＴ后先是骨吸收被抑制，但随后即使仍给最大抑制效应　的ＣＴ浓度，也不再出现抑制效应，这种脱逸的机理尚不明　确。研究表明，破骨细胞和破骨细胞前体存在特异性结合位　点（ＯＣ—ＣＴＲ）。大鼠破骨细胞存在两种亚型ＣＴＲ，即Ｃ１ａ和　Ｃ１ｂ，ＣＩ　ａ含量明显高于Ｃ１ｂ。Ｔａｋａｈａｓｈｉ用硫氰双胍氯化铯方　法通过破骨细胞瘤细胞提取ＲＮＡ，利用ＲＴ．ＰＣＲ技术检测　ＣＴＲ的ｍＲＮＡ水平，发现ＣＴ治疗后ＣＴＲ　ｍＲＮＡ水平即明显　下降，停止治疗后ＣＴＲ　ｍＲＮＡ水平又逐渐恢复。而Ｅｌｉａｍ的　研究表明，低钙、无维生素Ｄ饮食、血钙降低，可引起血ＣＴ水　平下降，继而引起ＣＴＲ数目的上升（即受体的上升调节）。因　此，骨对ＣＴ反应的逐渐减弱可能是由于受体的降调节。即降　低了特异激素受体的数量和敏感性所致。许多临床研究也证　实，持续应用ＣＴ治疗，其效果是先好而后逐渐下降。如果间　断性应用ＣＴ冶疗，其效果明显优于持续性。还有学者报道，　ＣＴ临床使用１２～ｌ８个月后，４０％～７０％患者可产生ＣＴ抗体　和中和抗体，从而使药效降低。体外试验见到联用糖皮质激　素可预防ｃＴ的脱逸现象　。总之目前对ｃＴ药理作用的脱　逸现象及其对策的研究结果不相一致。　２．２　降钙素受体基因多态性与绝经后妇女骨质疏松的相关　性国内外研究表明，降钙素受体（ＣＴＲ）具有基因多态性。　ＣＴＲ基因有７个潜在的区域在７种组织中表达，ＣＴＲ基因在　第１　３７７个核苷酸表达纯脯氨酸（ＣＣ型）、纯亮氨酸（ＴＹ型）．　脯氨酸与亮氨酸杂交型（ＴＣ型）。在日本人最能代表ＣＴＲ基　因型的是ＣＣ型，最不代表ＣＴＲ基因型的是１丫ｒ型；而在意大　利和法国人中最能代表ＣＴＲ基因型的是ＴＣ和ＴＩ’型。Ｍａｓｉ　等对３０７名意大利绝经后妇女进行了降钙素基因多态性分　维普资讯 http://www.cqvip.com

・７７８・　安徽医药Ａｎｈｕｉ　Ｍｅｄｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｊｏｕｙｎａｌ　２００６　Ｏｃｔ；１０（１０）　析，发现１Ｔｒ、ｃｃ，Ｔｃ型分别为２．６％、７７．０％和２０．４％；１５２名　日本妇女的降钙素基因多态性分析发现ＴＩ＂、ＣＣ、ＴＣ型分别为　２．６％、７７．０％和２０．４％。北京２１６名汉族妇女ＴＩ＂、ＣＣ、ＴＣ型　分别为０．９０％、９０．８％和８．３％；上海１９９名绝经后、１８４名绝　大肠杆菌Ｇ１　７２４，在色氨酸的诱导下得到可溶性高效表达，纯　化的融合蛋白可保留活性６０％，而其免疫原性比天然ｓＧＴ却　降低了５５％左右　。　２．５降钙素与肿瘤细胞　研究发现，ＣＴ能抑制某些癌细胞　经前妇女ＴＦ、ＣＣ、ＴＣ型分别为１．０％、８６．０％、１３．０％和　２．０％、８１．５％、１６．３％。但崔学文等　采用聚合酶链反应　生长、诱导其凋亡。这取决于降钙素受体在某些肿瘤组织中　的选择性分布。赵丽等观察了鲑鱼降钙素在体外对乳腺癌细　胞系细胞周期和凋亡的影响，结果显示乳腺癌细胞的数量减　少，透射电镜观察到凋亡小体，ＤＮＡ电泳出现梯状条带，细胞　凋亡率由３．７２％升高至２３．３７％，Ｇ２期细胞比例由０．８８％升　（ＰＣＲ）限制片段长度多态性（ＲＦＬＰ）技术，检测了６５例绝经　后骨质疏松的老年妇女ＣＴＲ基因型，发现山东省泰安地区绝　经后的老年妇女ＣＴＲ的基因型只有ＣＣ型，这与日本人的研　究结果相似，但与欧洲人的研究结果有一定的差异。　降钙素受体基因型在预测骨折的危险性方面的ｌ临床价值　报道不一。法国Ｔａｂｏｕｌｅｔ等通过对１２３名无骨质疏松性骨折　的妇女和９２例有１处或多处骨质疏松性骨折的妇女研究发　现，ＴＹ、ＣＣ基因型与ＴＣ基因型的妇女比较，骨折的发生率明　显增高。章振林等分析了６６例绝经后骨质疏松伴骨折妇女，　并与６１名健康妇女比较，降钙素受体基因型频率分布差异无　显著性，且上述基因型与绝经后妇女值也无关联，因此认为对　汉族妇女早期检测降钙素受体基因型，在预测发生骨质疏松　或骨折的危险性方面可能无临床价值　。　２．３降钙素给药系统的研究ＣＴ属于蛋白肽类药物，作为　大分子多肽类药物，由于在胃肠道易被降解，膜透过率低，所　以ＣＴ口服给药的生物利用度很低。目前ＣＴ主要以注射剂　为主，血药浓度波动大，病人依从性差，极大地限制了其临床　应用。鼻喷剂虽无需注射给药，但同样存在生物利用度较低　（约为３％），且长期使用有鼻黏膜炎、鼻干、头痛、喷嚏等副作　用的问题。　北京大学王智瑛、张强等研制了鲑鱼降钙素大鼠肺部给　药系统，该研究的ｓＣＴ溶液采用直接滴注入肺的方法，生物利　用度达到１２１．０％。同时发现Ｂ　７８（合成醚类表面活性剂）　对ｓＣＴ的促渗效果最显著　。国￣＇ｂｘ，－ｊ－ＣＴ口腔颊膜给药也进　行了研究。Ｃｕｉ等使用薄膜复合技术（ｔｈｉｎ—ｉｆｌｍ　ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ，　ＴＦＣ）给新西兰兔进行口腔颊膜给药，发现其相对生物利用度　为（４３．８±１０．９）％，可达到临床治疗水平。但目前对ＣＴ新　型给药系统，特别是胃肠给药系统的研究还仅处于实验室研　究阶段。　２．４降钙素的结构修饰研究人工合成的ｓＣＴ或ｅＣＴ虽药　效强，作用较持久，但与人降钙素（ｈＣＴ）仍有１６个氨基酸的　不同，Ｎ端１７个氨基酸中有８个不同，故可能对人具有免疫　原性。临床试用表明，５０％的患者应用ｓＣＴ半年后出现低滴　度抗体。但ｈＣＴ生物学活性低，仅为ｓＣＴ活性的１／３，而且在　体内易于降解，故严重影响其临床应用。因此，研制具有低免　疫原性和高生物活力的ｈＣＴ类似物以及研制高活性、低免疫　原性并与ｈＣＴ有较高同源性的ｓＣＴ制品，成为当前肽类药物　研究的热点之～。日本村山荣五郎认为ＣＴ对人体产生不良　反应的序列在Ｎ端，活性部分主要在ｃ端，并认为动物ＣＴ的　Ｎ端１６个氨基酸至少要被ｈＣＴ序列取代１０个，才能消除其　不良反应。他们设计合成了一系列杂种ＣＴ，其原则是包含两　个多肽系列片段，其一是Ｎ端１～１０位的氨基酸序列，其二　包括动物ＣＴ的ｃ端氨基酸序列。经过优选，认为ｈＣＴ　Ｎ端１　～１６位序列和鲑鱼、鳗鱼等动物１７～３２位序列组成的杂种　ＣＴ较为理想，并申请了专利。刘深基等设计了１１～１７位人　源化的杂种ＣＴ，合成基因并克隆于表达载体ｐＴｒｘＦｕｓ中，转人　高至４．１３％　。　３降钙素临床应用进展　３．１　骨质疏松　现在临床上可用于治疗骨质疏松症的药物　有雌激素、ＣＴ、维生素Ｄ　等，正在研发的新药有氟化物、二膦　酸盐及骨细胞生长因子等。雌激素是女性骨质疏松症患者的　首选药物，但雌激素长期作用的利弊正面临着诸多争议。维　生素Ｄ　虽能增加机体对钙的吸收，但不一定会使钙有效地沉　积到骨组织中，有时还会引起高钙血症及高钙尿症。二膦酸　盐（如依替膦酸钠和阿仑膦酸钠）能进入骨基质羟磷灰石晶　体中，但有蓄积作用。最新的治疗药物如雷诺昔芬（ｒａｌｏｘ—　ｉｒｅｎｅ）能增加血栓的风险。因此ＣＴ对骨质疏松症的治疗则　具有疗效好、副作用小的优点。　何勇等　观察了鲑鱼降钙素对患者绝经后骨质疏松　（ＰＭＯＰ）的作用，将７０例ＰＭＯＰ患者随机分成两组，ＣＴ组３９　例采用鲑鱼降钙素肌注，每次５０１Ｕ，隔日１次；同时每日加服　钙尔奇Ｄ１片。对照组３１例，每日给予１片钙尔奇Ｄ，疗程均　为６个月。用药前后测定腰椎Ｌ：～　及股骨近端骨密度　（ＢＭＤ）、血清骨钙蛋白（ＢＧＰ）、碱性磷酸酶（ＡＫＰ）、尿脱氧吡　啶啉／肌酐（ＤＰＤ／ＣＲ）比值。结果发现降钙素组腰椎Ｌ，　ＢＭＤ上升明显，但股骨近端ＢＭＤ升高不明显，血清ＢＧＰ、　ＡＬＰ、及ＤＰＤ／ＣＲ比值降低（Ｐ＜０．０５）。对照组药物治疗后无　改善。显示ｃＴ具有抑制骨吸收，降低骨转换，促进骨形成的　作用。　对于降钙素的临床疗效，ＷＨＯ　２００３年的评论似乎更为　客观公正，其指出：“鲑鱼降钙素对绝经后骨质疏松症的骨密　度改善作用以及缓解骨痛的作用效果确实，但对于骨折预防　作用的证据尚显不足。但最近已有报道，每日使用２００　ＩＵ的　鲑鱼降钙素可以使绝经后妇女椎骨骨折的风险下降　３３％　’’　３．２　Ｐａｇｅｔ￣病Ｐａｇｅｔｇ病是因为破骨细胞数量和活性增加　引起的骨吸收增加，骨形成也增加。表现为骨吸收及新骨形　成无规则导致的骨变形及骨痛。ＣＴ是第一个先于膦酸盐治　疗Ｐａｇｅｔｇ病的药物，它可戏剧性的逆转Ｐａｇｅｔｇ病的神经病理　学并发症，减少３０％～５０％的骨转换生化标志，减轻骨痛，使　Ｐａｇｅｔｇ病骨损害达到影像学上的治愈，但是它只对轻症病人　有效，而且停药后易复发。因此目前在很大程度上被膦酸盐　代替，但因后者作用时间长，而且作用较强。因此从安全考虑　ＣＴ仍然是一个较好的选择　。　３．３　降钙素在疾病诊断中的应用　许翎等¨　对老年骨质疏　松病人５３例及正常对照组４６例分别进行了钙负荷一ｃＴ兴奋　试验，计算ｃＴ基础值升高幅度及兴奋值、兴奋倍数。结果老　年骨质疏松组ｃＴ基础值高于正常对照组，但注钙后ｃＴ升高　幅度、兴奋值与兴奋倍数均明显降低（Ｐ＜０．Ｏ１），老年骨质疏　维普资讯 http://www.cqvip.com

安徽医药Ａｎｈｕｉ　Ｍｅｄｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　２００６　Ｏｃｔ；１０（１０）　・７７９・　药物流　后出血的中药治疗临床研究进展　许秀秀　，李伟莉　，王征　２３００６１）　（１．安徽中医学院２００４级中医妇科学研究生；　２．安徽中医学院第一附属医院妇科，安徽合肥摘要：米非司酮配合前列腺素终止早孕存在着孕囊排出后出　血时间较长或出血量多的问题，本文对近年来运用医学理论　“产后恶露不绝”范畴，本病最早见于《金匮要略》，称“恶露不　尽”　。在中医古籍经典理论的指导下，现代的医学工作者　也对药流后出血的病因病机做了大量的研究。如胡洪瑞　、　赵玲　认为药流是人为终止姓娠，好似青藤摘瓜，对脏腑、气　血、冲任的损伤较为严重，产后胞宫内余血浊液未尽，故药物　流产患者处于多虚多瘀的生理状态。气虚血瘀，致气机疏泄　对中药治疗药物流产后出血的病因病机临床治疗及所进行的　实验研究进展作了综述。　关键词：药物流产；阴道出血；中药治疗　米非司酮（ＲＵ－４８６，息隐）配合前列腺素（米索前列醇或　卡前列脂栓等）抗早孕是一种安全、有效、方便的非手术疗　法，它具有痛苦小、流产成功率高及避免进入宫腔操作可能造　成的并发症而被广大妇女和临床医生所接受。至今在世界　不畅，影响宫内残胎和余血浊液的排出，从而导致出血久下不　止，恶露难绝。马云珍－ｏｊ认为本病的机理是：冲任损伤，胞脉　瘀滞不通，其标为瘀，其本为虚。吕大鸣、刘秀云　则认为药　流后患者多虚，气虚无力推动血行而致淤血阻滞不通，重在　“虚”。王淑善　、张婷婷　认为：妇女平昔阴血相对不足，加　之流产更伤阴血，导致阴虚生热；或药物流产后血室正开，热　２０多个国家已临床试用了１０余年，对控制人口增长起了积　极作用。但是，完全流产率为９０％～９５％仍有部分药流不　全　ｊ，药流后的阴道出血平均时间为１７　ｄ且出血量多　。，这　邪乘虚而入；或流产后感寒，血为寒凝成瘀，瘀久化热，诸多因　素均可导致热扰冲任，迫血妄行出现阴道流血时间长或量多。　吴昌生则认为本病虚实夹杂，症情交错，但不离气虚、血瘀、瘀　热。综上所述，药流后出血属本虚标实之证，其立论的关键都　在于“虚”“瘀”“热”三个方面，虚乃是气血虚弱；实则分血瘀、　些仍是目前尚未解决的问题。现代医学认为其出血原因主要　为以下几点：（１）妊娠蜕膜或滋养叶组织残留；（２）凝血块积　存于宫腔；（３）宫腔内残留组织感染；（４）子宫收缩或复旧不　良；（５）雌孕激素水平不同；（６）凝血功能障碍。出血不止容　易导致官腔感染，宫内感染又是子宫收缩不良的因素之一，由　此可见出血的原因并不是孤立而是相互影响的。近年来，中　血热、湿热郁结，即或因药物堕胎以致冲任损伤，元气受损，失　血耗气，气不摄血；或因堕胎不全，恶血内留，新血难安；或因　外邪内侵，邪正相搏而致的血热；或三者相互交错，虚实并存，　以致恶露不尽。　２临床治疗　医药在对于药流后出血时间长、出血量多的治疗上发挥出潜　在的优势。许多临床工作者已做了大量的工作和较深入的研　究，取得了一定的成果。现将近几年的文献综述如下。　１病因病机　２．１辨证治疗王佩　”　将本病分为三型即气血虚弱型、瘀　药物流产属中医“堕胎”范畴，药流后阴道出血属中医的　松组可被兴奋比例比正常组明显降低（Ｐ＜０．０１），ＣＴ兴奋倍　数与骨密度呈正相关（ｒ＝０．４０１，Ｐ＜０．０５）。据此推论，测定　老年骨质疏松者的ＣＴ储备可作为诊断老年骨质疏松的一项　指标。　阻胞宫型、湿热壅滞型进行辨证治疗。气血虚弱型采用益气　［５］段春波，金世鑫　降钙素受体基因多态性与骨质疏松表型的研　究进展［Ｊ］．中国老年学杂志，２００５，２５（７）：８６７—９．　６］　崔学文，胡有谷，郑红军．降钙素受体基因多态性与绝经后妇女　骨质疏松的相关性探讨［Ｊ］．中华老年医学杂志，２００２，２１（４）：　２９７．　虽然降钙素在临床的应用日益广泛，但仍有许多问题需　要解决。如降钙素口服制剂的研制，如何克服降钙素的“脱　逸现象”，降钙素受体基因多态性与绝经后妇女骨质疏松是　否具有相关性等等。可以预见的是，随着研究的不断深入，降　钙素的临床应用将得到进一步的发展。　［７］　王智瑛，张强．鲑鱼降钙素大鼠肺部给药系统的研究［Ｊ］．北　京大学学报（医学版），２００３，３５（３）：３２９—３２．　［８］戴光荣，施秉银．重组降钙素研究进展［Ｊ］．医学研究生学报，　２００５，１８（１０）：９５３—５．　［９］　何勇，邵宜波，刘树琴．鲑鱼降钙素对绝经后骨质疏松骨代谢及相　关指标的影响［Ｊ］．安徽医科大学学报，２ＯＯ２，３７（６）：４６８—７０．　［１０］ＡｋｅｓｓｏｎＫ．Ｎｅｗ　ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ　ｔｏ　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｏｓｔｅｏｐｏ－　ｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｂｕｌｌｅｔｉｎ　ｏｆｔｈｅＷｏｒｌｄ　ＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，２００３，８１（９）：　６５７—６４．　参考文献：　［１］　Ｃｒａｎｎｅｙ　Ａ，Ｔｕｇｗｅｌｌ　Ｐ，Ｚｙｔａｒｎｋ　Ｎ，ｅｔ　ａ１．Ｍｅｔａ—Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ　Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ　Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００２，２３（４）：５４０—５１．　［２］　张秀珍，韩峻峰，钱国峰．降钙素对体外培养破骨细胞功能的影　［１１　ｊ　Ｔｕｙｓｕｚ　Ｂ，Ｍｅｒｃｉｍｅｋ　Ｓ，Ｕｎｇｕｒ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｉｎ　ｏｓｔｅｏ—　ｅｃｔａｓｉａ　ｗｉｔｈ　ｈｙｐｅｒ—ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｉ（ｊｕｖｅｎｉｌｅ　Ｐａｇｅｔ　ｄｉａｅａｓｅ）：Ｒａｄｉｏ・　响［Ｊ］，中华内分泌代谢杂志，２００４，２０（２）：１５８—６０．　［３］郭世绂．骨质疏松治疗的新进展［Ｊ］．现代诊断与治疗，２００３，１４　（５）：２５７—６２．　ｇｒａｐｈｉｃ　ｃｈａｎｇｅ　ａｆｔｅｒ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｐｅｄｉａｔｒ　Ｒａｄｉｏｌ，１９９９，２９：８３８．　［１２］许翎，杨艳红，李忠文．钙负荷一降钙素兴奋试验在老年骨质　（收稿日期：２００６—０４—１３）　［４］　Ｒｏｓｅｎ　ＣＪ，Ｊｏｈｎ　Ｐ，Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎ　ＪＰ．Ａｎａｂｏｌｉｃ　Ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ　［Ｊ］．Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００１，８６　（３）：９５７—６４．　疏松中的临床应用［Ｊ］．医学文选，２００２，２１（１）：４—６．