维普资讯 http://www.cqvip.com ・８１０・ 检验医学与临床２００８年７月第５卷第１３期Ｌａｂ Ｍｅｄ Ｃｌｉｎ，Ｊｕｌｙ ２００８，Ｖｏ１．５，Ｎｏ．１３ １３ Ｃｈｅｎ ＪＨ，Ｃｈａｎｇ ＹＷ，Ｙａｏ ＣＷ，ｅｔ ａ１．Ｐｌａｓｍａ ｐｒｏｔｅｏｍｅ ｏｆ ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎａｌｙｚｅｄ ｂｙ ｔｗｏ ｄｉｍｅｎ— ａｎｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ａｌｐｈａ—－ｉｎ—・ ｄｕｃｅｄ ｈｕｍａｎ ｐｒｉｍａｒｙ Ｔ ｈｅｌｐｅｒ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ，２００５， ５（２）：３７１—３７９． ｓｉｏｎａｌ ｇｅｌ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ ａｎｄ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２００４，１０１（４９）：１７０３９—１７０４４． １４ Ｒｏｓｅｎｇｒｅｎ ＡＴ，Ｎｙｍａｎ ＴＡ，Ｓｙｙｒａｋｋｉ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ （收稿日期：２００８—０４—１４） 耐异烟肼结核分支杆菌分子生物学研究进展 刘爱梅综述，韦 一审校（广西壮族自治区龙潭医院，广西柳州 ５４５００５） 【关键词】分支杆菌，结核； 基因，细菌； 突变； 异烟肼； 药物耐受性 中图分类号：Ｒ３７８．９１１；Ｒ９６９．４ 文献标志码：Ａ 近年来结核病再度流行，耐药结核菌株的出现是重要原因 之一。异烟肼作为治疗结核病最主要的一线药物，其耐药率显 著上升，我国异烟肼耐药率已达２Ｏ 以上 。结核分支杆菌 对异烟肼的耐药机制较为复杂，涉及多个分子靶位，近年来在 结核病研究中倍受关注，国内外已有这方面的研究报道。本文 对近年来耐异烟肼结核分支杆菌ｌ的分子生物学研究进展作一 综述。 １ 耐异烟肼结核分支杆菌的耐药分子机制 耐异烟肼结核分支杆菌与下列一个或多个基因突变有关， 如过氧化氢酶一过氧化物酶编码基因（ｋａｔＧ）、烯酰基还原酶编 码基因（ｉｎｈＡ）、烷基过氧化氢酶还原酶编码基因（ａｈｐＣ）、 酮 酰基酰基运载蛋白合成酶编码基因（ｋａｓＡ）。ｋａｔＧ缺失占 １Ｏ ～２４ ，主要出现于高耐异烟肼分离株中；其随机突变占 ５０ ～７０ ，最常见的突变位点是３１５位密码子。已证实３１５ 位密码子ＡＧＣ—ＡＣＣ突变株ｋａｔＧ表达水平、过氧化氢酶和 过氧化物酶活性比野生型ｋａｔＧ均有下降。但值得注意的是， 该突变只是将异烟肼转换为异烟酸的效率降低，异烟肼的最低 抑菌浓度（ＭＩＣ）不增高或低、中度增高，临床继续用药仍有一 定疗效。Ｒ１０４Ｌ、Ｈ１０８Ｑ、Ｈ２７０Ｑ和Ｔ２７５Ｐ突变ｋａｔＧ几乎不 表达，Ｎ１３８Ｓ、Ｌ１４８Ｒ、Ｗ３２１Ｇ和Ｄ３８１Ｇ突变ｋａｔＧ表达下降 ６０ ～７０ ，酶活性显著下降，最低抑菌浓度（ＭＩＣ）显著增高。 ｉｎｈＡ似乎不是异烟肼作用的主要靶标，其突变导致低水平耐 异烟肼 ｉｎｈＡ调节基因突变约占１２ ，它增加了细胞内ｉｎｈＡ 浓度，而相对减少了异烟肼的作用，最常见的突变位点是一１５ 位；ｉｎｈＡ编码基因突变的发生率高低不一（０ ～６５ ），通过 在耻垢分支杆菌染色体上进行等位基因交换已证实，９４位的 Ｓｅｒ—Ａｌａ突变可产生耐异烟肼表型。１３ ～１８ 的耐异烟肼 分离株存在ｋａｔＧ突变和ａｈｐＣ启动子突变，目前已发现ａｈｐＣ 启动子一６、一９、一１０、一１２、一３０和一４２位突变可导致ａｈｐＣ表达增高， 但其是否直接参与耐异烟肼的产生尚有争议，但一４６位突变既 存在于耐药株也存在于敏感株，系基因多态性；ｋａｔＧ突变和 ａｈｐＣ启动子突变之间并没有必然联系，这可能是因为ｋａｔＧ表 达显著减少而产生的代偿性变化，ａｈｐＣ启动子是否突变可能 是依据残留的ｋａｔＧ蛋白活性是否足以维持细菌存活。ａｈｐＣ 编码基因极少突变，似乎与耐药无关。ｋａｓＡ基因突变约占 １０ ，已发现Ｒ１２１Ｋ、Ｇ２６９Ｓ、Ｇ３１２Ｓ和Ｇ３８７Ｄ突变，但１８．８ 的异烟肼敏感株也发现３１２位密码子突变，可能该位点存在基 因多态性，ｋａｓＡ基因突变与耐异烟肼之间的关系还需进一步 研究。５ ～１０％的耐异烟肼分离株未发现上述基因突变嘲。 文章编号：１６７２－＇９４５５（２００８）１３—８１０—０２ 因此还需进一步研究，以阐明异烟肼耐药的分子机制。未见结 核分支杆菌耐药性有质粒介导的报道。 ２耐药相关基因突变研究 异烟肼是结核病化疗的一线药物，以结核分支杆菌ｋａｔＧ 的活化为杀菌形式。如ｋａｔＧ发生突变，则异烟肼活化效率降 低或不能活化，导致结核分支杆菌对异烟肼发生不同程度的耐 药。其他异烟肼耐药相关基因突变也参与异烟肼耐药，如 ｉｎｈＡ、ａｈｐＣ、ｏｘｙＲ、ｋａｓＡ等。其中ｉｎｈＡ是活化的异烟肼作用 靶位，ｉｎｈＡ和ｋａｓＡ参与分支菌酸的生物合成，ａｈｐＣ参与氧 化一应激应答（ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ）。ｏｘｙＲ是调节分支杆菌氧化一应 激的基因。 １９９２年Ｚｈａｎｇ等 ３ 克隆出ｋａｔＧ基因并发现异烟肼的耐 药性与ｋａｔＧ基因变异相关。ｋａｔＧ基因的变异大多数为其基 因的点突变及碱基的转入和缺失。目前发现最常见的突变位 点为３１５位，通常造成中等水平（１～２ ｇｇ／ｍＬ）的耐药。中国 Ｌｅｕｎｇ等 ４ 报道，来自、广州、等南方地区异烟 肼的耐药株有５１ 存在ｋａｔＧ基因的３１５位密码子点突变，金 嘉琳等嘲报道华东地区异烟肼的耐药株有７６．９％存在ｋａｔＧ 基因的３１５位密码子点突变，少数是由于ｋａｔＧ基因的部分或 全部缺失引起，ｋａｔＧ基因部分缺失株均为异烟肼高度耐药株， 但所占耐药株的比例很少（０．８６ ）；北京陈曦等ｒ２ 的报道中标 本多来自北方地区，其异烟肼耐药株存在ｋａｔＧ基因的３１５位 密码子的突变率为８０．２ 。提示我国异烟肼的耐药还是以 ｋａｔＧ基因突变为主，ｋａｔＧ基因部分或全部缺失造成耐药菌株 的比例很低。文献报道发生ｋａｔＧ基因部分或全部缺失的比例 占耐药株的１１ ～２４ 。国内所有研究中，异烟肼耐药株及 敏感株均未检测到ｋａｔＧ基因完全缺失，这可能是由于ｋａｔＧ基 因对于结核分支杆菌的生存起到重要的作用，所以发生完全缺 失的概率极小。ｋａｔＧ基因最常见的突变形式还是点突变，少 数为碱基缺失及插入突变。点突变以错义突变为主，少数为同 义突变。 ２．１ ｋａｔＧ基因突变与异烟肼耐药的关系 ２．１．１ ｋａｔＧ基因第３１５位点突变特点 ｋａｔＧ基因Ｓ３１５Ｔ的 突变形式在我国最常见，占５０％以上，￥３１５Ｎ的突变形式在我 国也较常见，金嘉琳等ｒ６ 报道为８．７ ，中东部地区发生率约 为５ ，这种突变形式其他地区和国家较少见；并且基本明确 该突变与耐药的发生密切相关。此位点突变与耐药程度有关， 在低度耐药株中发生￥３１５Ｔ突变频率明显高于高度耐药株。 国外报道多为中度耐药（１～２ ｔｔｇ／ｍ１），与国内研究结果一致。 维普资讯 http://www.cqvip.com 检验医学与临床２００８年７月第５卷第１３期Ｌａｂ Ｍｅｄ Ｃｌｉｎ，Ｊｕｌｙ ２００８，Ｖｏ１．５，Ｎｏ．１３ ・８１１・ 与国外报道相比，第３１５位点突变率低于俄罗斯西北地区 （９３．６ ）等结核耐药高发地区＿７］，与肯尼亚（８３．３ ）、秘鲁 步研究。基因芯片检测异烟肼耐药性的敏感性偏低，只能作为 参考方法。 ’ （７９．０ ）、波兰（６９．０ ）、南非（６４．５ ）、巴西（６０ ～８７．１ ） 等地区相似，高于苏格兰（３３．３ ）、印度（３０．６ ）、新加坡 （２５．６ ）、芬兰（８．９ ）等报道［８］。 ２．１．２ ｋａｔＧ基因第４６３位点突变特点 ｋａｔＧ基因Ｒ４６３Ｌ突 变存在于２Ｏ ～４５ 耐药株中，但是多项研究已经证实该突 变与基因多态性相关，与异烟肼耐药无关ｌ＿４］。Ｚｈａｎｇ等发现一 种称为“主要多态性随机重复”序列，这些重复序列参与ｋａｔＧ 基因的重排，造成ｋａｔＧ区域极易发生改变，这样的不稳定因素 ４耐药菌株产生原因及其传播 在传统观念上，耐药结核株的产生主要是由于用药不规 范、服药不规则所致，但是多重感染和外源性再感染也是耐药 结核菌产生的重要原因。国外研究资料表明有以下几种方式： （１）患者耐药也有可能是同时感染了敏感菌株和耐药菌株，刚 开始由于敏感菌株占优势而耐药菌株检测不出，在经过一段时 间治疗后，敏感菌株被杀灭，耐药菌株逐渐占优势而被检测出 来；（２）耐药的产生还可能是由于在治疗过程中或治愈后重新 可能导致ｋａｔＧ基因某些区域如第４６３位点较易发生突变。 ｋａｔＧ所在的区域相对不稳定，这与ｋａｔＧ基因结构本身的特点 有关。 ２．１．３ ｋａｔＧ基因其他类型突变特点 除已经广泛报道的突 变率较高的３１５、４６３位点外，新发现突变频率较高的有 Ａ２３４Ｇ突变，但多为联合突变［４］。此外，陈曦等［２ 发现第４、 ４７、１０１、１２７，１４６，１５５，１９１、１４２ １４３、３０６、３３７、３７９、３９４、４２６， ４２７、５４４位点突变未见国内外报道。这些位点的突变如何引 起异烟肼耐药，尚需进一步研究。 ２．２其他异烟肼耐药相关基因突变与异烟肼耐药的关系 已 发现敏感菌第３１２位点存在突变，突变形式与耐药株相同，因 此第３１２位点是否仅是一个多态性位点尚需进一步＿ｉ正．实。截 至目前，未见ｉｎｈＡ缺失的国内外报道，这可能是由于ｉｎｈＡ突 变率很低，受到样本量的而不易被检测到。由于ｉｎｈＡ发 生突变的耐药菌株数量太少，因此突变位点与耐药程度的关系 尚需进一步研究。ａｈｐＣ突变菌株表现为对异烟肼耐药的可能 解释是，因ａｈｐＣ突变引起ＡｈｐＣ蛋白的过量表达，进而降低了 过氧化物的浓度，从而阻抑了ｋａｔＧ介导的异烟肼活化。 ２．３多基因突变与异烟肼耐药的关系 已发现耐药株存在 ｋａｔＧ第３１５位点与ｉｎｈＡ联合突变，其他均为ｉｎｈＡ、ｋａｓＡ或 ａｈｐＣ与ｋａｔＧ第４６３位点联合突变，而非ｉｎｈＡ、ｋａｓＡ或ａｈｐＣ 之间的联合突变。鉴于目前认为ｋａｔＧ第４６３位点突变与异烟 肼耐药无关，因此提示大部分因多基因突变导致的对异烟肼耐 药实际上仍是由一种基因突变引起。 ３耐异烟肼结核分支杆菌的测定方法 ３．１金嘉琳等［６ 报道采用等位基因特异性多重聚合酶链反应 （ＭＡＳ－ＰＣＲ）检测结核分支杆菌ｋａｔＧ基因第３１５位点突变的 方法，以快速检测结核分支杆菌对异烟肼的耐药性。它是根据 引物３ 端错配使合成效率大大降低的原理，并根据短ＰＣＲ片 段的有无来区分是否有突变存在，而长ＰＣＲ产物则作为ＰＣＲ 扩增成功与否的内参照。ＭＡ ＰｃＲ结果与基因测序结果相 比，耐药株符合率为７９．２ 的菌株存在突变；该方法快速、经 济，敏感性及特异性较高，在１２ ｈ内可以得到结果，操作简便， 适合临床快速检测。 ３．２崔振玲等ｌ＿９ 报道了噬菌体生物扩增（ＰｈａＢ）、Ｂａｃｔｅｃ一９６０、 ＭＩＣ和基因芯片４种方法在测定结核分支杆菌耐异烟肼中的 应用价值，经比较测定结果的敏感性、特异性和准确性，发现 ＰｈａＢ法对检测异烟肼耐药性具有很高的敏感性和特异性，与 Ｂａｃｔｅｃ－９６０及ＭＩＣ的符合率很高，只需３ｄ时间，且操作简便， 不需特殊仪器设备，可作为结核分支杆菌异烟肼耐药性的快速 筛选方法。ＭＩＣ测定异烟肼耐药性结果与Ｂａｃｔｅｃ一９６０符合率 较高，是否可作为用于异烟肼耐药性测定的判断标准有待进一 感染了耐药菌株所致；（３）人类免疫缺陷病毒（ＨＩＶ）阳性患者 在治疗过程中或治愈后由于再次感染而引起耐药结核病。分 子流行病学通过比较耐药患者与敏感患者的差异来研究耐药 菌株的致病性和传播力。目前尽管不同研究者的结论不尽相 同，但一般认为耐药菌株的致病性和传播力比敏感菌株弱。在 南非的一项研究发现，多重耐药肺结核患者明显比敏感患者更 不易产生继发病例［１ ；动物实验中也发现耐异烟肼菌株的致 病性较弱。由于这些研究的样本量都较小，其结论还有待进一 步证实，也还需要深入研究阐明其机制。 ５北京基因型菌株与耐药的关系 北京基因菌株是指一类具有相似遗传背景、特异Ｓｐｏｌｉｇ— ｔｙｐｉｎｇ指纹图谱的菌株。该菌株自１９９５年被首次报道以来， 在世界各地都发现有北京基因型菌株的流行ｌ＿ｌ 。我国北方地 区达８Ｏ ～９Ｏ ，上海地区高达８９ 的菌株为北京基因型菌 株，南方地区为２５ ［１２３。有不少研究发现，北京基因型菌株与 耐药有关。在俄罗斯，北京基因型菌株耐多药率为４３ 。在 爱沙尼亚，所有耐多药结核病中北京基因型菌株占８７ 。在 美国，曾有多次报道属于北京基因型菌株的ｗ菌株引起暴发 流行，而且这一菌株与耐药有关［ １。原因为结核分支杆菌 ＤＮＡ修复酶的点突变与北京基因型菌株有相关性，并假设该 突变使北京基因型菌株更能适应环境的变化而转变为耐药菌 株。但是，在北京基因型菌株占优势的亚洲，很少有研究发现 北京基因型菌株与耐药有关，甚至发现北京基因型菌株更不易 耐异烟肼。上海地区对随机选取的耐药和敏感菌株进行比较 后也发现北京基因型菌株与耐药无关。 ６结 语 我国是全球结核病高负担国家之一，由于缺乏足够的资金 和人才技术，结核病分子流行病学研究还刚起步。我国结核病 疫情的高发为今后进一步的研究提供了很好的资源和现场，因 此，在有条件的地区应逐步建立结核病分子流行病学监测体 系，深入研究我国结核病流行和传播的特点。更好地为我国人 民的健康服务。 参考文献 １张敦熔，庄玉辉，金关甫，等．现代结核病学［Ｍ］．北京：人民 军医出版社，２０００．３６． ２ 陈曦，马坞，金奇，等．耐异烟肼结核分支杆菌Ｉ临床分离株耐 药相关基因突变研究［Ｊ］．中华结核和呼吸杂志，２００５，２８ （４）：２５０—２５３． ３ Ｚｈａｎｇ Ｙ，Ｈｅｙｍ Ｂ，Ａｌｉｅｎ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｃａｔａｌａｓｅ—ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ ｇｅｎｅ ａｎｄ ｉｓｏｎｉａｚｉｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｒＪ１．Ｎａｔｕｒｅ，１９９２，１３（８）：５９１－５９３． （下转第８２９页） 维普资讯 http://www.cqvip.com
检验医学与临床２００８年７月第５卷第１３期Ｌａｂ Ｍｅｄ Ｃｌｉｎ。Ｊｕｌｙ ２００８，Ｖｏ１．５，Ｎｏ．１３ ・８２９・ 抽象的。大脑的问题导致意志行为、情感、思维的异常，以至患 者为中心的护理理念为患者服务，尊重患者的人格和权利，常 者之间的纠纷时常发生，因此要有较高的警惕性，敏锐的观察 与患者沟通，建立良好的护患关系，有利于调动他们的积极性， 能力，及时发现事件苗头和异常行为，一旦患者之间出现纠纷 配合各种治疗活动，促进康复，适应社会 由于精神病的病程 要果断地采取恰当有效的措施，防止事态扩大。 长，给家人和单位带来很多困难，因此要理解他们，尽最大限度 ５加强工娱疗室各种物品和环境的管理 满足他们的要求，让他们放心将患者放在医院。 ５．１严格探视制度给探视者讲解各种物品的危害性，取得 ７．２精神科护理工作具较高的风险性精神病患者由于缺乏 探视者的配合。严格检查制度，杜绝危险物品带入，对进出工 自知力，存在各种压力、幻觉、妄想等，常会突然出现自伤、自 娱疗室的患者同样要进行严格检查。 杀、毁物、伤人、逃跑等行为，从而伤害自己及他人。精神病患 ５．２严格患者进出管理 进出工娱疗室的患者均要进行危险 者常沉浸在病态中，对驱体的病变麻木不仁，没有求医欲，以致 物品的检查，以免患者之间发生纠纷时伤及他人或自己。 发生严重的驱体疾病。因此要加强风险意识教育，以降低意外 ５．３严格工娱疗室的环境管理 工娱疗室的各种治疗工具、 事故的发生。 娱乐工具、劳动工具在使用前后和使用过程中都要清点数量， ７．３加强法律意识和自我保护能力 随着社会的发展及人们 检查其性能，防止丢失，对危害性较大的工具要专人看管，监督 法律意识的提高，在护理工作中除了有良好的医疗道德、过硬 使用过程，以防止成为患者纠纷时的武器。工娱疗室的环境管 的护理理论知识和技术操作能力外，还应该增强法律知识的学 理应具有各种安全措施，容易出现问题的地方，须专人看守，设 习，懂得怎样维护患者和自己的权利，在患者发生纠纷和意外 置各种警视牌。 事故时才能在保护患者的同时也保护好自己。 ６加强工娱疗室各种设备的管理。正确熟练地应用 。 综上所述，工娱疗室通过加强护理体系的建设和管理，合 ６．１各种治疗、娱乐工具应齐全，分工明确，分别管理，应有建 理的分工和人员配制，重视护理理论知识和技术操作的提高， 全的记录。合理、有序地使用娱乐工具，使患者有序、有目的地 全面提高护理队伍的素质，注重工娱疗室环境的安全建设，培 参加治疗活动，避免不必要的患者纠纷的发生。 养和增强护理人员的法律意识和自我保护能力，以患者为中 ６．２熟悉工具的用途，合理保养，定期检查，只有这样才能保 心，以人为本的护理理念来武装头脑，经常开展工休座谈会，密 证设备性能的完好状态，才能保证患者的安全，保证各种治疗 切护患关系，加强病房医护人员、患者、工娱疗室及后勤工作人 活动的开展。 员的密切配合，有效地减少了患者纠纷和意外事故的发生。 ７加强护理人员法律意识和自我保护意识 ７．１ 强化服务意识 精神科护士应转变观念，以人为本，以患 ’ （收稿日期：２００８—０２—１３） （上按第８１】页） ｌ０３一ｌｌ０． ４ Ｌｅｕｎｇ ＥＴ，Ｋａｍ ＫＭ，Ｃｈｉｕ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｄ ｋａｔＧ ９ 崔振玲，胡忠义，王洁，等．结核分支杆菌临床分离株异烟肼 Ｓｅｒ３１５Ｔｈｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｉｎ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｐｅｃｉｍｅｎｓ ｆｒｏｍ ｐａ— 耐药性四种测定方法的比较［Ｊ］．中华结核和呼吸杂志， ｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｓｏｎｉａｚｉｄ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ２００５，２８（４）：２４５—２４９． ｕｓｉｎｇ ＰＣＲ—ＲＦＩ ＰＥＪ３．Ｊ Ｍｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００３，５２（１１）：９９９— １０ Ｇｏｄｆｒｅｙ—Ｆａｕｓｓｅｔｔ Ｐ，Ｓｏｎｎｅｎｂｅｒｇ Ｐ，Ｓｈｅａｒｅｒ ＳＣ，ｅｔ ａ１．Ｔｕ— １００３． ｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｉｎ ａ Ｓｏｕｔｈ ５金嘉琳，张文宏，翁心华，等．华东地区耐药结核分枝杆菌 Ａｆｒｉｃａｎ ｇｏｌｄ—ｍｉｎｉｎｇ ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０００，２３（９）： ＫａｔＧ基因的变异［Ｊ］．中华传染病杂志，２００６，２４（５）：３Ｏ１— １Ｏ６６—１０７ｌ＿ ３Ｏ５． １１ Ｇｌｙｎｎ ＪＲ，Ｗｈｉｔｅｌｅｙ Ｊ，Ｂｉｆａｎｉ ＰＪ，ｅｔ ａ１．Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ ＯＣＣＵｒ— ６金嘉琳，张文宏，胡忠义，等．应用等位基因特异性多重聚合 Ｆｅｎｃｅ ｏｆ Ｂｅｉｊｉｎｇ／Ｗ ｓｔｒａｉｎｓ ｏｆ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ：ａ 酶链反应同步检测结核分枝杆菌的耐药性．中华传染病杂 ｓｙｓｔｅｍａｔ’ｉｃ ｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］．Ｅｍｅｒｇ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ，２００２，８（８）：８４３— 志，２００５，２３（３）：１４６—１４９． ８４９． ７ Ｍｏｋｒｏｕｓｏｖ Ｉ，Ｎａｒｖｓｋａｙａ Ｏ，Ｏｔｔｅｎ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｈｉｇｈ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ １２李卫民，王苏民，裴秀英，等．北京、广东、宁夏三地结核分 ｏｆ ＫａｔＧ Ｓｅｒ３１５Ｔｈｒ ｓｕｂ ，ｔｉｔｕｔｉｏｎ ａｍｏｎｇ ｉｓｏｎｉａｚｉｄ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ 支杆菌ＤＮＡ指纹的应用研究［Ｊ］．中华流行病学杂志， Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｓｏｌａｔｅｓ ｆｒｏｍ ｎｏｒｔｈ— ２００３，２４（５）：３８１－３８４． ｗｅｓｔｅｒｎ Ｒｕｓｓｉａ，１９９６ ｔｏ ２００１［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅ— １ ３ Ｒａｄ ＭＥ，Ｂｉｆａｎｉ Ｐ，Ｍａｒｔｉｎ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐｕｔａｔｉｖｅ ｍｏｔｈｅｒ，２００２，４６（５）：１４１７－１４２４． ｍｕｔａｍｒ ｇｅｎｅｓ ｏｆ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｓｔｒａｉｎｓ ｏ ｆ ｔｈｅ ８ Ｐｉａｔｅｋ ＡＳ，Ｔｅｌｅｎｔｉ Ａ，Ｍｕｒｒａｙ ＭＲ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｎｏｔｙｐｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ Ｗ—Ｂｅｉｊｉｎｇ ｆａｍｉｌｙ［Ｊ］．Ｅｍｅｒｇ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ，２ｏｏ３，９（７）：８３８— ｏｆ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｉｎ ｔｗｏ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｚｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ ８４５． ｕｓｉｎｇ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｅａｃｏｎｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｒａｐｉｄ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔｉｎｇ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０００，４４（１）： （收稿日期；２００８．０３－２４）
