抗生素研究领域的最新进展

抗生素研究领域的最新进展

王晓晨 编译

（中国药科大学药学院，南京 210009）

摘 要：对抗生素高水平耐药病原菌的出现、有限的抗生素种类、针对不同细菌性感染的抗生素药物的临床可得性差异、以及制药行业对新抗感染药物研发投入的减少等因素都对抗生素领域的发展构成了威胁。长期以来，由于缺乏其他替代药物，万古霉素一直是对付耐药革兰阳性球菌感染特别耐甲氧西林金葡菌感染的主要抗生素，该品具有良好的安全性，不易产生耐药性。然而，在治疗许多严重感染时，万古霉素的安全性和有效性已受到置疑。临床研究结果显示，5种新型抗生素在安全性和疗效上不逊于万古霉素。而且针对革兰阴性耐药菌感染的新型碳青霉烯类抗生素和某些其他抗菌药物也即将上市。现就这些新型抗生素的安全性及其对细菌性耐药病原菌的抗菌活性进行综述。

关键词：β-内酰胺；糖肽；酯肽中图分类号：R978.1

文献标识码：A 文章编号：1001-8751(2009)05-0205-06

甲氧西林被发现具有抗青霉素耐药菌活性，并于1960年开发上市。随后，于20世纪70年代和80年代后期先后在欧洲和美国发现了耐甲氧西林葡萄球菌。近年来，抗生素领域的发展受到了3种不利因素综合作用的制约。其一，近20年来，愈来愈多的证据显示几种重要的病原菌都出现高水平耐药性，其中包括耐万古霉素肠球菌(VRE)、耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、万古霉素中介/耐药金葡菌(VISA/VRSA)、以及多药耐药(MDR)铜绿假单胞菌；其二，临床可用的抗生素种类及其有限，而且针对各种细菌性感染的抗菌药物的临床可得性存在差异；其三，1985年以来，致力于研发新型抗感染药物的医药公司数量在不断减少。

在美国的社区医院，对青霉素高度或中度耐药的肺炎球菌比率估计达50％。与此雷同，50％的金葡菌临床分离株对甲氧西林表现出耐药，30％的肠球菌为万古霉素耐药菌。对于流行率不断增加的多药耐药鲍氏不动杆菌目前并没有十分有效的抗菌药物。另外，医院重症监护病房(ICU)患者感染的肠球菌中，超过25％对万古霉素和其他抗生素表现出耐药。在不同的铜绿假单胞菌中，20％对喹诺酮类药物表现出耐药，15％耐受亚胺培南。而且万古霉素中度耐药金葡菌(VISA)和万古霉素完全耐药金葡菌(VRSA)的流行率也呈上升趋势。

除了各种病原菌对抗生素的耐药水平不断升高外，却鲜有新的抗生素药物被研发出来，这可能是因为此项投入能够获得的回报不够丰厚。20世纪30年代和40年代，有4类新型抗生素先后上市，包括磺胺类、β-内酰胺类、氨基糖苷类和氯霉素。20世纪50年代和60年代，又有6类抗生素被开发出来并获准上市，其中包括四环素、大环内酯类、糖肽类、利福霉素类、喹喏酮类和甲氧苄啶。但是，从1970年到20世纪90年代末，没有新的抗生素药物获得批准。2000年以来，只有几类新型抗生素被批准治疗革兰阳性菌所致感染，包括󿿼唑烷酮类(利奈唑胺)、环脂肽类(达托霉素)和甘氨酰环素类(替加环素)。由于研发新型抗生素需要高投入，具有高风险，而且相关的动物试验和体外研究相当耗时，故制药公司对于研发此类药物失去兴趣。

抗生素耐药水平的不断升高、药物研发项目的缩减、从事抗生素研发药业公司的日渐减少等问题均可能导致细菌感染得不到有效控制，从而给公共健康带来巨大威胁。因此，抗生素的研发势在必行，原因如下：(1) 出现了对新型抗生素耐药的菌种；β-内酰胺类抗生素原本可以有效治疗铜绿假单胞菌感染，但是由于该菌可以产生能将β-内酰胺类排出细胞外的外排泵，故对该类药物的敏感性降低。(2) 临床用抗生素存在不耐受和安全性问题，比如利奈唑胺就可能使出血风险增大。(3) 现在常用的抗生素治疗方案不太适用于门诊患者，使得患者住院时间延长，消费增加，而且接触院内感染源的机会也相应增加。

目前急需开发对耐药病原菌感染有效的新型抗菌药物。此外，新药研发必须与严重感染的控制、

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现有及新型抗生素药物的合理应用同时进行。1 万古霉素的局限性

万古霉素的临床应用已经有50多年了，是治疗各种感染的主要药品之一，如万古霉素对心内膜炎、肺炎和创口感染的治愈率分别为63％、57％和90％。但是，万古霉素治疗的临床失败率呈现增长趋势。某项研究对感染性心内膜炎患者的万古霉素治疗数据进行了分析，结果发现感染了甲氧西林敏感性金葡菌(MSSA)患者的治疗失败率为42%。鉴于此，专家推荐将万古霉素与其他抗生素联用以获得最佳疗效。

Small等对以静脉滴注万古霉素为主要治疗方案的13例金葡菌性心内膜炎患者进行了回顾性研究，发现其中5例患者出现复发或并发其他临床症状。比较万古霉素和萘夫西林对分离自MSSA所致心内膜炎病例的10株临床分离株的时间-杀菌曲线后发现，万古霉素的杀菌活性不及萘夫西林，而且二者的失败率分别为38％和1.4％。

萘夫西林对MSSA所致菌血症的疗效也优于万古霉素。在某项研究中，505例金葡菌性菌血症患者接受万古霉素或萘夫西林治疗，并接受了3年的随访，监测感染的复发率。结果发现，9.4％的患者发生感染复发，而且萘夫西林治疗组患者的复发率(0)显著低于万古霉素治疗组(19％)（P＝0.058）。

某项随机双盲回顾性研究中，参与试验的4例疑似感染革兰阳性菌的呼吸机相关肺炎(VAP)患者分别接受利奈唑胺(600mg)或万古霉素(1g，q12h，疗程7~21 d)与氨曲南联合治疗。结果显示，利奈唑胺对MRSA VAP感染者(N＝70)的临床治愈率为62.2％，万古霉素组的临床治愈率仅为21.2％(P＝0.001)。而且利奈唑胺对所有VAP感染者、确诊的革兰阳性VAP、金葡菌性VAP的治愈率同样优于万古霉素，即二者对上述3组病例的治愈率分别为45.5%和36.7% (P＝0.07)、53.7%和37.7%(P＝0.02)、48.9％和35.2%(P＝0.06）。

导致万古霉素治疗失败的因素包括细菌清除速度较慢，药动学特征较差，以及最低抑菌浓度(MICs)波动。较差的药动学特性降低了万古霉素的疗效，具体体现在组织渗透性波动和该药剂量偏高。几项研究均证明了万古霉素的肺组织渗透性尤其差。在低载菌量时万古霉素可在给药32 h内产生杀菌活性，但在MRSA高载菌量时用药72 h仍不能产生杀菌作用。此外，在过去几十年中，万古霉素的最低杀菌浓度(MBC)呈稳步升高趋势。鉴于此，美国

食品药品监督管理局(FDA)降低了金葡菌感染的药物敏感度临界值(表1)。

表 1 FDA更新万古霉素对金葡菌的药物敏感度临界值

标准

敏感（S）

新标准

最低抑菌浓度（MIC）μg/mL

中敏（I）4－88－16

耐药（R）

≥6≥32

≤2≤4

原标准

MBC与MIC的比值决定了抗生素的杀菌活性，比值为4:8时可视为有抑菌作用。统计结果证实，治疗失败与万古霉素的高MIC水平(P＝0.02)以及在体外作用72 h时的杀菌率降低(P＝0.03)（据报道，万古霉素用药72 h内的杀菌活性最高)有显著相关性。

万古霉素还有一些其他的局限性，包括产生耐药性和可能发生治疗失败，并有可能产生严重毒性。在某些重症感染病例中，万古霉素的耐药现象日趋严重，包括万古霉素中介金葡菌(VISA)和异种的VISA。万古霉素对异种VISA感染的治疗失败率较高，并易导致菌血症难愈，高载菌量，以及万古霉素谷浓度水平较低。

值得关注的其他问题还包括万古霉素的不良反应，尤其是与氨基糖苷类药物联用时产生的肾毒性。在使用万古霉素时，药物谷浓度偏高的患者发生该不良反应的比率大于药物谷浓度低的患者和并存肾病者，即12％ vs 0 (P＝0.01)。万古霉素还会促使发生超敏反应，包括过敏性反应和红人综合征(滴注相关性反应，包括搔痒症和红斑皮疹)。红人综合征的发病率在3.7％~47%，40岁以下的患者比例较大。

虽然近几十年来万古霉素已经被视为治疗MRSA感染的标准参照药，但最近有数据显示，万古霉素在疗效及安全性方面出现一些问题，加之发现了一些具

表 2 用于治疗MRSA感染的新型抗生素

种类

糖肽类

抗生素DalbavancinTelavancinOritavancin

备注每周1次每日1次

每日1次或隔日1次复杂性皮肤及软组织感染、心内膜炎（不用于肺炎）

脂肽类达托霉素

头孢菌素类CeftobiproleCeftaroline

广谱抗生素广谱抗生素

二氨基嘧啶类Iclaprim替加环素

广谱抗生素

甘氨酰环素类

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有抗MRSA活性的新型化合物，故使万古霉素在治疗严重感染病例时的疗效倍受置疑。2 抗MRSA的新型抗生素

表2列出了5类正在研发的抗MRSA新型抗生素。下文阐述了有关这些药物的详细资料。2.1 糖肽类

新型糖肽类药物包括Dalbavancin和Telavan-cin，适用于MRSA和VISA感染性疾病，并对许多其他微生物也有抗菌活性(表3)。Dalbavancin是由糖肽类药物(A40926)经过半合成获得的脂糖肽衍生物，可以抑制细胞壁的合成，对MRSA显示出体外活性，其半衰期较长(6~10 d)，故只需每周给药1次。

一项有8例复杂性皮肤及皮肤组织感染患者(包括疑似感染了MRSA的患者)参与的Ⅲ期非劣性临床对照试验比较了Dalbavancin与利奈唑胺的疗效。结果显示，在第1天给患者静脉输注Dalvavancin 1000mg，第8天再输注500mg所获得的临床治愈率与静注利奈唑胺600mg(q12d，共14 d)获得的治愈率相似，二者分别为88.9％和91.2％，从而证实了Dalba-vancin的非劣性。2个治疗组的复发率均低于1％，而且均表现出较好的耐受性。2组中最常见的不良反应(AEs)是胃肠道反应，而且利奈唑胺组的AEs总体发生率为32.2％，高于Dalbavancin治疗组(25.4％)。

Dalbavancin是治疗耐药革兰阳性菌感染(包括MRSA)的又一备选药物。由1000多例患者参与的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验证实了Dalbavancin的安全性，该品最常见的不良反应包括恶心、腹泻和便秘，某些

表 3 具有体外抗革兰阳性菌活性的新型糖肽类化合物

菌种金葡菌MSSA

MRSAGISA

MIC90(mg/L)

Dalbavancin

Telavancin

0.06-0.5(N=4838)0.06-01.0(N=2726)1.0-2.0(N=29)

0.5-1.0(N=77)0.5-2.0(N=158)

4(N=37)

证据还显示其可能使患者发生低血压、低血钾的风险增大，而且可能促使丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平升高。每周1次的给药方案使得治疗更为方便和经济。

Telavancin是一种在研的脂糖肽类抗生素，其具有双重作用机制，即抑制细胞壁合成和摧毁膜屏障功能。该品的半衰期为7~9 h，给药剂量为7.5~10mg/(kg·d)，qd。其可通过破坏膜屏障功能快速杀灭各种病原菌，包括MRSA，以及链球菌、肠球菌和金葡菌等其他耐药菌株。Telavancin对革兰阳性需氧菌和厌氧菌均有活性。体内研究已证实，Telavancin对革兰阳性菌所致软组织感染、菌血症、心内膜炎、脑膜炎和肺炎有效。而且，Telavancin对许多革兰阳性菌(包括MRSA)的MIC只是万古霉素的1/2~1/8。

一项由167例复杂性皮肤及软组织感染患者参加的随机、双盲、Ⅱ期临床对照试验中，患者被随机分为Telavancin组(iv，qd)和抗葡萄球菌青霉素组(iv，qid)或者万古霉素(iv，bid)。结果Telavancin对金葡菌感染者的治愈率为80％，而标准抗生素疗法达到的治愈率为77％。此外，前者对MRSA感染者的治愈率为84%，而标准抗生素疗法为74％，但是这种差异并不具有统计学上的显著意义。

Telavancin治疗MRSA感染的效果比万古霉素更好。在美国的11个医疗中心和南非的7个医疗机构进行的第2项随机、双盲、活性对照Ⅱ期临床试验中，195例复杂性皮肤及皮肤组织感染患者被以1:1随机分为2组，即Telavancin治疗组(10mg/kg，q24h)和标准静脉输注治疗组[万古霉素(1g，q12h)、萘夫西林(2g，q6h)或者氯洒西林(0.5~1g，q6h)]。结果显示，Telavancin的治愈率为96％，而标准静脉输注治疗组为94％。但是，Telavancin的治愈率(94％)显著高于标准静脉输注疗法组(83％) (P＝0.06)。Telavancin的根治率为92％，显著高于标准静脉输注疗法(78

表 4 随机、双盲、活性对照Ⅱ期临床试验结果

应答率（％）

粪肠球菌万古霉素敏感耐万古霉素屎肠球菌万古霉素敏感耐万古霉素肺炎链球菌

0.12(N=77)32.0(N=92)

≤0.03-＜0.06(N=1422)

0.25-0.5(N=120)4.0-8.0(N=267)0.015-0.03(N=412)

0.6(N=586)32.0(N=34)

1.0-2.0(N=458)4.0-16.0(N=50)

Telavancina

临床应答率微生物学应答总应答率金葡菌

MRSA

标准疗法b

94.0

P值0.53

96.0

.092.092.0

77.078.068.0

0.090.070.04

注：MSSA：甲氧西林敏感金葡菌；MRSA：耐甲氧西林金葡菌；GISA：糖肽

中介金葡菌；MIC：最低抑菌浓度

注：MRSA：耐甲氧西林金葡菌；a Telavancin 10mg/kg，q24h；b静注万古霉素 1g，q12h；萘夫西林或苯唑西林2g，q6h；或者氯唑西林 0.5~1g，q6h.

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％) (P＝0.07)。而且前者对MRSA感染的根治率为92％，显著高于3种标准静脉输注疗法(68％) (P＝0.04)。所有MRSA感染者对治疗的总体微生物学应答率归纳于表4，其中Telavancin达到的总治愈率较高，而且对金葡菌和MRSA感染的治愈率也较高。2.2 脂肽类

达托霉素是一个可使细菌细胞膜去极化的环脂肽类化合物，由玫瑰孢链霉菌发酵产生，其结构含有13个氨基酸环脂肽和一个癸酰基侧链。达托霉素用于治疗复杂性皮肤及皮肤组织感染的推荐用药剂量4mg/kg(qd)，治疗血液感染(包括右侧心内膜炎)的推荐用量为6mg/kg (qd)。达托霉素的抗菌谱广泛，可用于治疗需氧和厌氧的革兰阳性菌感染，但对革兰阴性菌感染效果并不明显。

2项多中心、双盲、随机、对照Ⅲ期临床试验比较了达托霉素与传统抗生素(包括耐青霉素酶的青霉素和万古霉素)疗法对1092例来自美国(65)、南非(25)、欧洲(42)、澳大利亚(5)和以色列(3)等临床研究中心的复杂性皮肤及皮肤组织感染住院患者的疗效和安全性。2组治疗方案对意向治疗人群的临床成功率相似，分别为71.5%和71.5%；2组方案对902例临床可评价患者的治疗成功率也相当，分别为83.4％和84.2％(P＞0.5)。此外，革兰阳性菌感染者对这2组治疗方案的临床应答率也相当。例如，用达托霉素治疗金葡菌和β-溶血性链球菌共感染患者的临床成功率为76％，抗生素对照组的成功率为70％。在临床评价期间发生临床成功应答的患者中，达托霉素治疗组患者的复发率与对照药组并无显著性差异，二者分别为4.2%和5.5%。

达到临床治愈患者的治疗周期明显缩短，达托霉素组和对照组患者在治疗4~7 d时达到临床治愈的患者比率分别为67%和33％(P＝0.0001)。达托霉素的安全性和耐受性与其他对照组也相当，2组中发生1种或多种不良反应的患者比率分别为18％和21％。达托霉素组的治疗中止率与其他对照组相当，均低于3%。

在一项标签公开、随机临床试验中，124例有或无心内膜炎的金葡菌性菌血症患者被随机分为2组，即达托霉素治疗组(6mg/kg，iv)和低剂量庆大霉素+抗葡萄球菌青霉素或万古霉素治疗组，2组的治疗成功率分别为44.2%和41.7％。该结果表明，达托霉素具有非劣效性。不同治疗方案对并发性菌血症、右侧心内膜炎和MRSA感染的治疗成功率没有显著性差异。正是因为这些结果，FDA于2003年批准达托霉素用于治疗皮肤及皮肤组织感染，并于2006年批准其用于治疗菌血症和右侧心内膜炎，尽管其并不适用于肺炎的治疗。在针对社区获得性肺炎住院患者的Ⅲ期临床试验中，达托霉素的疗效并不理想，临床有效率为79％，而头孢曲松(2g/d)的临床有效率为87％。达托霉素疗效较差的原因是其与肺部表面活性剂发生相互作用，致使其抗菌作用受到抑制。2.3 Ceftobiprole

Ceftobiprole是一种对革兰阴性菌和阳性菌都有显著活性的广谱头孢菌素类抗生素，对耐β-内酰胺酶的革兰阳性菌感染尤其有效，包括MRSA、耐青霉素的肺炎链球菌和耐头孢曲松的肺炎链球菌。本品可以与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，从而增强杀菌作用。Ceftobiprole可与PBP2'的活性位点紧密结合，迅速形成稳定的酰基－酶复合物，使得其分子水解速度缓慢，从而平稳抑制此酶的活性。此抗生素经静脉输注给药，并获得FDA的快速(Fast-Track)审批资格。Ceftobiprole具有较好的安全性，在500例患者参与的临床试验中未发生过临床相关性安全事件的报道。

采用一些不同微生物，包括甲氧西林敏感金葡菌(MSSA)、MSRA、甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌(MS-CNS)和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MR-CNS)对Ceftobiprole的MIC与利奈唑胺、奎奴普丁-达福普汀、万古霉素和达托霉素进行了比较。Ceftobiprole对152株金葡菌(包括VISA和VRSA)中的MSSA和MRSA的MIC50和MIC90分别为0.5μg/mL和2μg/mL。另外，该品对151株凝固酶阴性葡萄球菌(包括4株万古霉素中介菌株)中的MS-CNS的MIC50和MIC90分别为0.125μg/mL和1μg/mL，而对MR-CNS的MIC50和MIC90则分别为1μg/mL和2μg/mL。Ceftobiprole还对革兰阴性菌，包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、变形杆菌、沙雷菌属、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌等有很强的体外活性。这些发现表明，Ceftobiprole将在MRSA、耐药金葡菌和其他病原菌感染的治疗中发挥重要作用。表5和表6归纳了Ceftobiprole对所选的革兰阳性葡萄球菌和肠杆菌的体外活性。表7和表8则列出了Ceftobiprole对携带超广谱β-内酰胺酶(ESBL)基因型的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌以及2种革兰阴性非发酵菌的体外活性。2.4 Iclaprim

Iclaprim是一种二氨基嘧啶类选择性二氢叶酸还原酶抑制剂，目前正处于Ⅲ期临床试验阶段。

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表 5 Ceftobiprole 对金黄色葡萄球菌的体外活性

MIC90(μg/mL)

病原菌

Ceftobiprole

0.52.01.02.0

利奈唑胺2.02.02.02.0

Quin/dalfo0.50.50.250.5

万古霉素

达托霉素

Iclaprim在接近MIC浓度时对包括金葡菌(MRSA，VISA，GISA)、肺炎链球菌和肠球菌在内的革兰阳性菌和某些革兰阴性菌表现出抗菌活性。表9比较了Iclaprim与甲氧苄啶、万古霉素、利奈唑胺和红霉素对各种病原菌的抗菌活性。

一项随机、双盲、对照Ⅲ期临床试验比较了Iclaprim (0.8 mg/kg, iv, bid)和利奈唑胺(600mg，iv，qd，疗程10~14 d)对497例皮肤及皮肤组织感染成人患者的疗效。结果显示，Iclaprim对意向治疗群体的临床治愈率为85.5％，利奈唑胺的治愈率为91.9％。这证实了Iclaprim相对于利奈唑胺的非劣效性(图1)。2.5 抗MDR革兰阴性菌的新型抗生素

一些对MDR革兰阴性菌有活性的抗生素已获准上市或者正处于开发阶段，包括多尼培南、法罗培南、泰比培南、Ceftobiprole和ceftaroline、Iclaprim (二氨基吡啶类)、加雷沙星、西他沙星、DW286a(氟喹诺酮类)、以及替加环素(广谱甘氨酰环素类)。

FDA于2007年批准结构上与青霉素相关的多尼培南用于治疗复杂性腹内感染和尿路感染。本品是一种有侧链取代的4(R)-甲基碳青霉烯类化合物，对非发酵革兰阴性杆菌活性较强，而且对人肾脱氢肽酶和ESBLs稳定。多尼培南的药动学特性与美洛培南相似，半衰期为1 h，血清蛋白结合率为8.9％。近期完成的几项临床试验表明，多尼培南是碳青霉烯类抗生素中抗菌活性最好的，其既有亚胺培南那样好的抗革兰阴性球菌体外活性，也有美洛培南那样强的抗革兰阴性菌体外活性。

2003年完成的一份国际监测报告评估了多尼培南对16008株细菌分离株的抗菌活性和强度。结果表明，多尼培南对革兰阳性菌的活性(MIC 0.03~0.05 mg/L)最高，特别是苯唑西林敏感性葡萄球菌、肺

MSSAMRSAMS-CNSMR-CNS

1.01.02.02.0

0.50.50.50.5

注：MIC：最低抑菌浓度；Quin/dalfo: quinupristin/dalfopristin

炎链球菌、β-溶血性链球菌和绿色链球菌属。一项针对呼吸机相关性肺炎成年患者的多中心、平行、随机、活性对照、标签公开、前瞻性Ⅲ期临床试验中，根据呼吸机使用时间、病情严重程度、急性生理改变及慢性健康评估Ⅱ评分结果以及地域将531例患者分为几个层次，然后随机给予多尼培南(500mg，q8h，每次滴注4h)、亚胺培南(500mg，q6h，每次滴注30 min或1000mg，q8h，每次滴注60 min)。在可评估患者中，多尼培南和亚胺培南的临床治愈率相当，二者分别为68.3％和.2％。图2列出的是各亚组(包括微生物学改进的意向治疗组和临床改进的意向治疗组)患者的其他结果。多尼培南对于大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌所致感染的疗效(即临床治愈率和微生物学治愈率)好于其他碳青霉烯类药物。多尼培南对于铜绿假单胞菌感染的治愈率比其他碳青霉烯类药物更高，并具有广泛的潜在用途，包括对付碳青霉烯耐药或碳青霉烯中介分离株，如铜绿假单胞菌。3 结语

尽管主要病原微生物的耐药性不断增加，但是已上市的针对这些致病菌的新型抗生素却相较少。

CE：临床可评估群体；ITT：意向治疗群体； ME：微生物学上评估群体

图 1 Iclaprim与利奈唑胺治疗复杂性皮肤及皮肤组织感染的

治愈率比较(ASSIST-1)

CE：临床可评估群体；cMITT：临床修正的意向治疗患者；mMITT：微生物学修正的意向治疗患者

图 2 比较亚胺培南与多尼培南治疗呼吸机相关性肺炎的治愈率

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表 6 Ceftobiprole对于肠杆菌的体外活性

病原菌

大肠埃希菌 (N=43）肺炎克雷伯菌 (N=30）阴沟肠杆菌 (N=58）变形杆菌 (N=34）沙雷菌属 (N=25）

注：MIC：最低抑菌浓度

World Notes on Antibiotics, 2009, Vol. 30, No. 5

MIC90(μg/mL)

Ceftobiprole0.060.060.12＞32.08.0

头孢吡肟≤0.12≤0.120.250.250.5

哌拉西林/巴坦4.016.04.04.0.0

亚胺培南

0.25

环丙沙星

＞2.0

≤0.25≤0.25

0.50.5

2.0

＞2.0

2.0

1.0

表 7 Ceftobiprole对于超广谱β-内酰胺酶(ESBL)表型革兰阴性菌的体外活性

病原菌

大肠埃希菌 (N=23）肺炎克雷伯菌 (N=25）

注：MIC：最低抑菌浓度

MIC90(μg/mL)

Ceftobiprole＞32.0＞32.0

头孢吡肟＞16.0＞16.0

头孢他定＞32.0＞16.0

环丙沙星＞2.0＞2.0

哌拉西林/巴坦

128.0＞128.0

亚胺培南

0.120.5

表 8 Ceftobiprole对于革兰阴性非发酵菌的体外活性

病原菌

鲍氏不动杆菌 (N=10）铜绿假单胞菌 (N=15）

注：MIC：最低抑菌浓度

MIC90(μg/mL)

Ceftobiprole16.032.0

头孢吡肟32.016.0

头孢他定.08.0

环丙沙星0.252.0

头孢曲松.0＞.0

亚胺培南

0..0

表 9 Iclaprim对于革兰阳性菌和革兰阴性菌的体外活性

病原菌金葡菌甲氧西林敏感甲氧西林耐药化脓链球菌无乳链球菌肺炎链球菌(PRSP)肠球菌属流感嗜血菌黏膜炎莫拉菌

0.060.060.030.5

4.0

MIC90(μg/mL)

Iclaprim

甲氧苄啶

万古霉素

利奈唑胺

红霉素

16.08.0.0128.0＞128.08.01.0128.0

1.01.01.00.51.02.0128.0.0

8.08.02.02.02.04.0.08.0

1.010.032.08.032.032.08.00.25

0.120..0

注：MIC：最低抑菌浓度；PRSP：耐青霉素肺炎链球菌

虽然新型肽类化合物对革兰阴性菌的效果看好，但正在研发之中的抗菌药物主要还是针对MRSA和革兰阳性球菌。特别是新型碳青霉烯类如多尼培南对抗革兰阴性菌和非发酵菌的活性较其他碳青霉烯类药物更强。还需要更多的临床试验数据确认这些结果。医生们在等待临床试验结果的过程中，如何合理使用现有抗生素和避免耐药性的产生对他们来说是一个挑战。