表观遗传学药物诱导细胞凋亡机制系统生物学研究进展

齐云峰;王仁俊;金太成;杨丽萍;孙添添;关壬铨

【摘 要】Epigenetic drugs are by changing the state of epigenetic modification inducing tumor cell apoptosis of a class of substances. Treatment of epigenetic drugs could cause time-specific differential expression of certain genes within the“mitochondrial respiratory chain”and other endogenous apoptosis related pathways,and epigenetic modification model change is closely linked to gene expression and their biological functions. At this stage in the understanding of the mechanisms of epigenetic drug induced apoptosis is mostly qualitative or descriptive. Response for apoptosis involves multiple biological processes of dynamic consolidation,but the understanding of the internal control mechanism is still lacking. According to the problems existing in the present research institute,we put forward reasonable suggestions:Firstly,collecting relevant data to construct epigenetic drug database. Secondly,based on systems biology modeling strategy with omics data analysis, building epigenetic drug induced apoptosis model. Finally,evaluating the time extent and probability distribution of cell apoptosis under different epigenetic modification state,promoting the research of epigenetic drug induced apoptosis mechanism.%表观遗传学药物就是通过改变表观遗传学修饰状态诱导肿瘤细胞发生凋亡的一类物质。表观遗传学药物能够在“线粒体呼吸链”等内源性凋亡相关通路内诱导特定基因发生时间特异性差异表达，并且表观遗传学修饰模式变化与基因表达和功能都密切相关。现阶段关于表观遗传学药物凋亡诱导机制的了

解大部分是定性或描述性的，对于凋亡响应所涉及多个生物学过程的动态整合和内在调控机制的认识仍然十分缺乏。我们根据现阶段研究所存在的问题，提出合理化建议：首先，收集整理相关数据构建表观遗传学药物数据库。其次，基于跨组学数据分析的系统生物学建模策略，构建表观遗传学药物凋亡诱导模型。最后，评估不同表观遗传学修饰状态下细胞发生凋亡的时间和概率分布，从而促进表观遗传学药物诱导细胞凋亡机制的研究。

【期刊名称】《吉林师范大学学报（自然科学版）》 【年(卷),期】2016(037)004 【总页数】4页(P131-134)

【关键词】细胞凋亡;表观遗传学药物;组学数据分析;信号通路 【作 者】齐云峰;王仁俊;金太成;杨丽萍;孙添添;关壬铨

【作者单位】吉林师范大学 生命科学学院，吉林 四平136000;吉林师范大学 生命科学学院，吉林 四平136000;吉林师范大学 生命科学学院，吉林 四平136000;吉林师范大学 生命科学学院，吉林 四平136000;吉林师范大学 生命科学学院，吉林 四平136000;吉林师范大学 生命科学学院，吉林 四平136000 【正文语种】中 文 【中图分类】Q28 0 引言

细胞凋亡是由基因控制的细胞为维持内环境稳定而自主有序的死亡.细胞凋亡并不是病理条件下，自体损伤的一种现象，而是主动争取的一种死亡过程.细胞水平的

凋亡响应包括多层级和竞争性的信号交互作用，最终转化为二选一的生死抉择结果.疾病机理及相关临床研究表明，癌症等疾病的发生与细胞生存和死亡调控机制的破坏密切相关[1].Fadeel 等人在 1999 年提出，抗癌药物就是在已经丧失死亡和生存信号动态平衡的细胞状态下诱导细胞凋亡的物质[2].

值得注意的是，不同细胞系所产生的凋亡响应模式存在非常显著的差

异.Gascoigne等人发现，对于 15 个细胞系应用 3 种不同的抗有丝分裂药物处理，结果显示不同细胞系展现了差异的凋亡响应的模式[3].Cohen 等人报道，喜树碱处理后生存和死亡响应依赖于细胞中特定蛋白的含量[4].Sharma 等人发现，顺铂或表皮生长因子抑制剂埃罗替尼可以导致一部分细胞亚群出现可逆的“药物耐受”[5].Lindemann 等研究者报道，在药物剂量下 SAHA可以特异性的诱导肿瘤细胞的凋亡响应，但是对正常细胞基本上没有显示出细胞毒性作用，并且肿瘤细胞对 SAHA 的凋亡敏感性与活体内的 SAHA 凋亡诱导效应是密切相关的[6-7].由于抗癌药物的作用与细胞类型密切相关，因此寻找表观遗传学药物的适应症以及细胞类型特异的药物作用靶点，成为合理化和个体化癌症治疗所必须解决的问题，而这些都依赖于精确理解抗癌药物如何诱导凋亡发生. 1 表观遗传学药物诱导细胞凋亡机制 1.1 表观遗传学药物

表观遗传学药物通过抑制特定表观遗传学酶的活性来治疗癌症等疾病[8].迄今，仅有少数表观遗传学药物应用到临床治疗之中，组蛋白乙酰化酶抑制剂异羟肟酸和罗米地辛以及 DNA 甲基转移酶抑制剂5-氮杂胞苷和地西他滨，分别用以治疗皮肤性 T 细胞淋巴瘤、慢性粒细胞白血病和骨髓增生异常综合征等疾病[9]. 1.2 表观遗传学药物诱导细胞凋亡机制

研究表明，表观遗传学药物通过影响某些特定的生物学过程诱导细胞凋亡的发生.根据 HDACi 的分子结构，大体上可以把现有的 HDACi 分为 5 类；短链脂肪酸、

异羟肟酸、环形四肽、脂肪族氨基酸和苯甲酰胺[10].SAHA 分子包含四个结构域：帽、链接单元、连结器和锌离子结合集团.它的锌离子结合基团可以螯合 HDAC 催化结构域内的锌离子，从而阻碍 HDAC 行使其酶催化功能[11].Robert 等人发现 HDACi 在白血病细胞中不但减弱组蛋白乙酰化的水平，并且诱导活性氧自由基和 DNA 损伤的增加[12].Noh 等人报道曲古抑菌素作为一种 HDACi 能够干扰纺锤体检查点并导致 G2/M 转换的延迟，最终诱导凋亡激活蛋白依赖的细胞死亡[13].Cao 等人的研究表明在白血病和骨髓瘤细胞中，HDACi 处理可以引起 P53的表达增加并诱导细胞凋亡响应.Rikiishi 等人发现 HDACi 能够下调促生存蛋白如Bcl-2，并上调促凋亡蛋白的浓度如 Bim 和 Bak，这些共同导致凋亡发生[14].随着生物学实验技术发展，以高通量实验方法测定的各种组学数据不断涌现，研究者开始从组学数据分析层面研究抗癌药物的作用机理.Bolden 等人应用时序性基因表达谱数据，研究了 SAHA 所诱导的肿瘤细胞特异性的凋亡响应过程. 2 问题与方法

现阶段关于表观遗传学药物凋亡诱导机制的知识大部分是定性或描述性的，对于凋亡响应所涉及多个生物学过程的动态整合和内在调控机制的认识仍然十分缺乏.我们建议基于跨组学数据分析的系统生物学建模策略，构建表观遗传学药物凋亡诱导模型，评估不同表观遗传学修饰状态下细胞发生凋亡的时间和概率分布，从而促进表观遗传学药物诱导细胞凋亡机制的研究. 2.1 现阶段研究存在的问题

表观遗传学药物凋亡诱导建模研究存在以下问题：(1)凋亡过程涉及一系列生物学通路，同时对多通路进行建模并合理架构通路间的信号交互过程，对模型设计、建模方法和分析策略都提出了巨大挑战.(2)构建模型的过程考虑表观遗传学调控机制，在凋亡建模的相关研究领域没有任何可参考的先例.(3)凋亡模型的构建依赖于对多种组学数据的整合分析，然而目前并没有专门针对表观遗传学药物的数据系统分析

平台.

2.2 建议采取的研究方法

我们可以采取如下的方法进行研究：首先收集整理表观遗传学药物相关组学数据，构建表观遗传学药物数据库.进行人工文献查阅，根据文献提供的网络地址或数据库存储编号，收集转录组学和表观遗传组学高通量数据.根据研究药物、样本来源和研究方法(生化实验或高通量组学分析)分类汇总，整理成原始的数据记录.所存储的组学数据进行查询和可视化分析，为表观遗传学药物的跨组学系统研究提供数据支持.

其次，挖掘表观遗传药物凋亡诱导相关生物学通路.筛选凋亡诱导相关的转录组学数据，分别建立以通路整体分析和差异表达基因分析为基础的表观遗传学药物转录组学数据挖掘流程，并对不同数据分析结果上的一致性和差异性进行整合分析，建立具备通用性和完备性的凋亡诱导通路挖掘方法.

再次，根据表观遗传学药物凋亡信号转导理论模型并参考已公布的凋亡模型进行模型的整体设计，包括模型构造方法、组分、生化反应以及反应动力学参数等.在确定性方程之后人为地加入了随机因素，用以描述细胞间状态差异所引起的凋亡响应模式差别.按照模型的整体设计在建模软件中建立可以用来进行动力学分析的完整模型结构，并转化为相应的数学模型(随机模型)，设置各组分的初始浓度和反应参数的值构造出一个初始模型，并采用粒子群优化算法以转录组学数据为基准完成模型的参数学习.参考考已有的实验研究，设计虚拟实验并完成时序性定量模拟，与已有的实验结果进行比较论证模型的有效性.根据数学模拟分析结果，分析凋亡信号转导过程中的各组分的协同调控机制(如正反馈调节)和各组分浓度的时序性变化.应用敏感性分析以及稳态分析等模型分析方法，挖掘凋亡信号的关键调控组分和生化反应，分析保证细胞凋亡无法随意错误激活的模型稳态特征.

最后，从构建的数据库中筛选凋亡诱导相关的转录组学和表观遗传组学数据，根据

基因组定位信息映射到基因的启动子区域完成数据的预处理工作.通过整合相关系数和偏相关系数等方法，构造遗传学网络，分析不同表观遗传学因子间的协同调控关系.应用逐步搜索的策略，挖掘遗传学中的调控模块.应用功能富集分析方法，构建每个调控模块与基因功能的映射关系.随后以表观遗传学凋亡信号转导生化反应模型为基础，整合条件概率分布函数，构建表观遗传学药物凋亡诱导模型. 3 前景预期

随着科学技术的发展，对细胞凋亡的诱导研究越来越多.但在国内外相关领域的研究中，构建表观遗传学药物定量预测模型以及系统分析平台仍然处于空白阶段，这些都极大地限制了表观遗传学药物作用机制的研究及其临床应用.对基础研究而言，表观遗传学药物诱导细胞凋亡机制建模研究不仅为实验数据共享、分析、整合提供系统分析平台，还可为表观遗传学药物新靶标的挖掘及新药物的研发提供理论基础.表观遗传学药物诱导细胞凋亡机制建模研究将在很大程度上促进表观遗传学药物基础研究和临床应用.能够为寻找表观遗传学药物的适应症以及细胞类型特异的药物作用标志物提供方法学支持，极大地促进以基因芯片技术等为基础的个体合理化用药和疗效的定量预测.随着表观遗传学药物诱导细胞凋亡机制逐渐清晰，用系统生物学建模的方法对表观遗传学药物诱导细胞凋亡机制的研究必将有着广阔的前景，会带来十分可观的经济效益及社会效益. 参 考 文 献

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