２０１３年１０月第３卷第５期Ｃｈｉｎ Ｊ ＤｉｇｅｓｔＭｅｄＩｍａｇｅｏｌ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ） Ｑ ｔｏ ： ．综述． 转化生长因子Ｉ３ １与胰岛素样生长因子 结合蛋白关系的研究进展 张建华刘立新 【摘要】 转化生长因子Ｂ１（ＴＧＦＩＭ）是多种细胞分泌的多功能生长因子，可以调节细胞的生长、 分化、黏附、迁移、凋亡以及细胞外基质的沉着、免疫应答等生命活动。ＴＧＦＩ３１在多种病理过程，特别 是组织和器官的创伤愈合和纤维化形成中发挥重要作用。胰岛素样生长因子结合蛋白（ＩＧＦＢＰ）是一 组具有同源结构的蛋白质，具有调节细胞生长、黏附、凋亡、血管生成、肿瘤发生等功能。ＴＧＦＩ３１和 ＩＧＦＢＰｓ共同存在于多种生理和病理过程中，ＴＧＦＩＭ与不同ＩＧＦＢＰ的关系多种多样，与同一ＩＧＦＢＰ在 不同组织或器官中的关系也不尽相同。 【关键词】 转化生长因子Ｂ１； 胰岛素样生长因子结合蛋白质类； 信号通路 Ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ＴＧＦ阻ａｎｄ ＩＧＦＢＰｓ ＺＨＡＮＧ Ｊｉａｎ—ｈｕａ，ＬＩＵ Ｌｉ—ｘｉｎ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｍａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｆｉｒｓｔ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｓｈａｎｘｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｔａｉｙｕａｎ ０３０００１，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：Ｌ１Ｕ Ｌｉ—ｘｉｎ，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｘｉｎｌｉｕ６＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｌ３１（ＴＧＦＩ３１）ｉｓ ａ ｍｕｈｉ－ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｓｅｃｒｅｔｅｄ ｂｙ ａ ｖａｒｉｅｔｙ ｏｆ ｃｅｌｌｓ，ｉｔ ｃａｎ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｇｒｏｗｔｈ，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ａｄｈｅｓｉｏｎ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ｃｅｌｌｓ，ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ．ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｌｉｆｅ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ．ＴＧＦＩ３１ ｐｌａｙｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ａ ｖａｒｉｅｔｙ ｏｆ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ ｉｎ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ ａｎｄ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅｓ ａｎｄ ｏｒｇａｎｓ．Ｉｎｓｕｌｉｎ—ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ（ＩＧＦＢＰｓ）ａｒｅ ａ ｇｒｏｕｐ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｗｉｔｈ ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ．ＩＧＦＢＰｓ ｃａｎ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｖａｒｉｏｕｓ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｓｕｃｈ ａｓ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ，ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ，ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ．ＴＧＦＩ３１ ａｎｄ ＩＧＦＢＰｓ ｃｏ—ｅｘｉｓｔ ｉｎ ａ ｖａｒｉｅｔｙ ｏｆ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ．Ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ＴＧＦＩ３１ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ＩＧＦＢＰｓ ａｒｅ ｍｕｌｔｉｔｕｄｉｎｏｕｓ．Ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ＴＧＦＩ３１ ａｎｄ ｔｈｅ ｓａｍｅ ＩＧＦＢＰ ａｒｅ ｎｏｔ ｔｈｅ ｓａｍｅ ｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｔｉｓｓｕｅｓ ａｎｄ ｏｒｇａｎｓ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｂｅｔａｌ； Ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ； Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ 转化生长因子Ｂ１（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｌ３１， ＴＧＦ￣Ｉ）是具有多种功能的细胞因子，参与调节多种 时存在于多种生理病理过程中，或相互促进，或相互 拮抗，共同参与生命进程或细胞反应的调节。现就 目前国内外ＴＧＦ１３１与ＩＧＦＢＰｓ的关系进展作一 综述。 一细胞的生命活动和生理过程，包括细胞生长、分化、 黏附、迁移、凋亡以及细胞外基质（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａ— ｔｒｉｘ，ＥＣＭ）的沉着、免疫应答等。ＴＧＦＩ３１生物学效应 的发挥一般与信号通路的激活有关，包括经典的 、ＴＧＦ１３１功能简介 ＴＧＦ１３１最初被发现时，由于其能使正常培养的 成纤维细胞表型发生转换，因此被命名为转化生长 Ｓｍａｄ信号通路和非Ｓｍａｄ信号通路。胰岛素样生长 因子结合蛋白（ｉｎｓｕｌｉｎ．１ｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏ— ｔｅｉｎ，ＩＧＦＢＰ）是胰岛素样生长因子（ｉｎｓｕｌｉｎ—ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＩＧＦ）家族的重要成员，在多种细胞生 长、分化和存活的调节中发挥作用，其作用方式包括 ＩＧＦ依赖性和非ＩＧＦ依赖性。ＴＧＦ￣Ｉ与ＩＧＦＢＰｓ同 ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．２０９５－２０１５．２０１３．０５．０１３ 因子ｔ３１。ＴＧＦ１３１是ＴＧＦ１３超家族的成员，ＴＧＦ１３超 家族还包括ＴＧＦ１３２和ＴＧＦ１３３另外两种亚型，三者 在体外的生物学功能基本相同，而在体时却不相同。 生理状态下，ＴＧＦ［３１主要由淋巴细胞、巨噬细胞、血 小板等分泌，活化后具有多种生物活性，包括调节细 胞的生长、分化、黏附、迁移、凋亡以及ＥＣＭ的合成 基金项目：国家自然科学基金（３０８７１１４６） 作者单位：０３０００１ 太原，山西医科大学第一医院消化科，科研 实验中心 和降解、免疫应答等生命活动。近年来研究发现 ＴＧＦ￣Ｉ参与多种组织和器官的创伤愈合过程¨Ｊ， ＴＧＦ１３１的过度表达可以调节ＥＣＭ的产生和转归， 最终形成瘢痕或纤维化，因此，ＴＧＦＩ３１被认为是纤 通讯作者：刘立新，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｘｉｎｌｉｕ６＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ ２０１３年１０月第３卷第５期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｄｉｇｅｓｔ Ｍｅｄ Ｉｍａｇｅｏｌ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１３ Ｖｏｌ ３．Ｎｏ．５ 维化形成中最强的细胞因子 ］。 ＴＧＦ１３１的活化是一个可逆的过程，该过程主要 肝细胞分泌的一种蛋白。为了确定ＩＧＦＢＰ１是否能 防止肝细胞凋亡的直接刺激引起的肝损伤，Ｌｅｕ 由其前体潜在相关肽（１ａｔｅｎｃｙ．ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ， ＬＡＰ）进行调节。活化的ＴＧＦ１３１被分泌至细胞外， 可与细胞膜上的相应受体结合进行信号转导， Ｓｍａｄｓ蛋白是传递其细胞内信号的重要信号分子， 磷酸化后转移至细胞核，发挥转录因子的作用，调节 目的基因的转录＿３ Ｊ，即经典的ＴＧＦＩ３１／Ｓｍａｄ信号通 路。ＴＧＦ１３１的非Ｓｍａｄ途径主要包括：（１）作用于 等 通过ＩＧＦＢＰ１基因敲除鼠和抗ＩＧＦＢＰ１抗体预 处理的小鼠在体研究发现，在ＩＧＦＢＰ１缺乏的肝脏 中活化的ＴＧＦ１３１表达提高，经ＩＧＦＢＰ１处理后 ＴＧＦ１３１的表达下调；ＩＧＦＢＰ１预处理可减少活化 ＴＧＦ１３１的积累。 Ｗｏｒｔｈｍａｎｎ等 研究ＩＧＦＢＰｓ在肾小球疾病的 发病机制中发现，活动性局灶肾小球硬化患者足细 Ｒａｓ蛋白，进而调节细胞外信号调节激酶１／２（ｅｘｔｒａ— ｃｅｌｌｕｌａｒ ｓｉｇｎａｌ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ，ＥＲＫ１／２）通路的活 性；（２）作用于转化生长因子Ｂ激酶１（ＴＧＦ１３．ａｃｔｉｖａ． ｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ １，ＴＡＫ１）等，进而调节ｐ３８和Ｃ．ｊｕｎ氨基 末端激酶（ｃ－ｊｕｎ Ｎ—ｔｅｒｍｉｎａｌ ｋｉｎａｓｅ，ＪＮＫ）通路的活 性；（３）直接调节磷脂酰肌醇３一激酶（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉ— ｎｏｓｉｔｏｌ ３－ｋｉｎａｓｅ，ＰＩ３Ｋ）通路的活性 。由于ＴＧＦ１３１ 活化后引起如此复杂的信号通路变化，所以它才具 有广泛的生物学功能。 二、ＩＧＦＢＰ简介 ＩＧＦＢＰ是一组结构中具有同源序列的蛋白质， 由于ＩＧＦＢＰ１－６与ＩＧＦ具有高结合力而被命名为ＩＧ． ＦＢＰ，目前发现其超家族至少有１５个成员。但后续 发现的成员与ＩＧＦ的结合力较低，因此重新命名为 胰岛素样生长因子结合蛋白相关蛋白（ｉｎｓｕｌｉｎ ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＩＧＦＢＰ－ ｒＰ）１－９，其中ＩＧＦＢＰ．ｒＰ２－４、ＩＧＦＢＰ． 一９又属于即刻 早期基因ＣＣＮ家族。ＩＧＦＢＰ主要在肝脏合成，广泛 地分布于多种细胞和体液中，其中ＩＧＦＢＰ３的含量 最多，其浓度是其他ＩＧＦＢＰ的ｌ０倍左右。ＩＧＦＢＰｓ 参与器官生长和功能的调节，在多种生理和病理的 过程中扮演了重要角色 Ｊ。ＩＧＦＢＰ１－６可以与ＩＧＦ 有力结合而阻止其与ＩＧＦ受体的结合，进而调节 ＩＧＦ轴的功能。ＩＧＦＢＰ可以在ＩＧＦＢＰ蛋白酶的作用 下裂解，使其与ＩＧＦ的结合能力下降，ＩＧＦＢＰ蛋白酶 的活性又受到体内一些细胞因子和激素的调节。此 外，ＩＧＦＢＰｓ还可通过多种细胞信号转导途径发挥其 不依赖于ＩＧＦ的生物学作用 Ｊ。 三、与ＴＧＦＩ３１相关的ＩＧＦＢＰ ＴＧＦ１３１与ＩＧＦＢＰ共同参与多种生理和病理过 程，ＴＧＦ１３１可诱导部分ＩＧＦＢＰ的产生，也可抑制部 分ＩＧＦＢＰ的生成。ＩＧＦＢＰ可参与ＴＧＦ１３１的Ｓｍａｄ和 非Ｓｍａｄ信号通路的调节。本文将对ＴＧＦ１３１与ＩＧ． ＦＢＰ在各种生物学进程中的相互关系分别进行 总结。 １．ＩＧＦＢＰ１与ＴＧＦ１３１：ＩＧＦＢＰ１是正常肝再生时 胞标记蛋白阳性的细胞分泌大量ＩＧＦＢＰ１；用ＴＧＦ１３１ 刺激微血管内皮细胞后其ＩＧＦＢＰ１的表达量增加。 ２．ＩＧＦＢＰ２与ＴＧＦ１３１：肝脏是［ＧＦＢＰ２的主要来 源，主要由肝细胞合成和分泌。刘立新等＿９ 。。用不 同浓度的ＴＧＦ１３１作用人肝细胞株（ＨＬ－７７０２）２４ ｈ 后，用免疫细胞化学染色法观察ＩＧＦＢＰ２的表达变 化。发现ＴＧＦ１３１作用于肝细胞使之发生损伤的同 时ＩＧＦＢＰ２的表达也显著增强。用不同浓度的 ＴＧＦ１３１作用于大鼠肝星状细胞株（ＨＳＣ．Ｔ６）２４ ｈ，免 疫细胞化学及Ｗｅｓｔｅｒｎ．ｂｌｏｔ均检测到ＩＧＦＢＰ２的表 达明显增强，并且ＴＧＦ１３１浓度为４ Ｌ时该作用 最强。 有证据表明，ＩＧＦＢＰ２在肿瘤细胞株中有不依赖 于ＩＧＦ的作用。ＩＧＦＢＰ２诱导的基因表达对细胞增 殖，细胞黏附，细胞迁移和凋亡具有重要意义。乳腺 癌细胞株Ｈｓ５７８Ｔ自身不产生ＩＧＦＢＰ２，Ｆｒｏｍｍｅｒ 等＿ｌ 用重组的ＩＧＦＢＰ２刺激Ｈｓ５７８Ｔ细胞后，发现 有７７个基因的表达直接受到影响；用实时定量 ＰＣＲ、Ｗｅｓｔｅｍ—ｂｌｏｔ和免疫检测均可发现经ＩＧＦＢＰ２ 处理后，该细胞ＴＧＦ１３１基因表达显著上调。 ３．ＩＧＦＢＰ３与ＴＧＦ１３１：ＩＧＦＢＰ３是血中含量最高、 作用最强的结合蛋白，主要在肝脏合成。ＩＧＦＢＰ３属 于超家族中的高亲和力型，只与ＩＧＦ结合。其氨基 酸序列中存在人核定位序列（ＮＬＳ），可阻遏ＩＧＦ—Ｉ 受体基因的表达，启动凋亡相关基因（ｃｅｄ一３）的表达 而抑制癌细胞的增殖，促进其凋亡。Ｎａｔｓｕｉｚａｋａ 等＿１ 研究发现，ＩＧＦＢＰ３在食管鳞状细胞癌时常过 度表达，并且可促进ＴＧＦ１３１介导的人食管上皮细胞 的上皮向间质转变（ＥＭＴ）作用，该过程伴有Ｓｍａｄ２ 和Ｓｍａｄ３的磷酸化；针对ＩＧＦＢＰ３进行ＲＮＡ干扰， 可以抑制ＴＧＦ１３１介导的上皮向间质转变和细胞侵 袭作用。 在人肾细胞癌细胞中，ＩＧＦＢＰ３可以调节ＩＧＦ—Ｉ 的促生长效应，并且ＩＧＦ与ＴＧＦ１３信号通路具有直 接的交互作用。Ｒｏｓｅｎｄａｈｌ等¨ 发现ＩＧＦ．Ｉ可增强 ＴＧＦ１３信号通路的活性，ＴＧＦ１３１可促进ＩＧＦＢＰ３生 ４４・ 中华消化病与影像杂志（电子版）２０１３年１Ｏ月第３卷第５期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｄｉｇｅｓｔ Ｍｅｄ Ｉｍａｇｅｏｌ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１３，Ｖｏｌ ３，Ｎｏ．５ 成，进而影响ＩＧＦ的生物学活性。 ７．ＩＧＦＢＰ７与ＴＧＦＩ３１：ＩＧＦＢＰ７即ＩＧＦＢＰｒＰ１，是 肝脏是合成ＩＧＦＢＰ３的主要器官，肝硬化患者 最早被命名的ＩＧＦＢＰｒＰ，也是目前研究最多的蛋白。 ＩＧＦＢＰ７在人体内分布广泛，在不同的组织和器官中 肝细胞的合成能力下降，血清ＩＧＦＢＰ３中水平也明 显下降。刘立新等 用ＥＬＩＳＡ法检测了肝硬化患 者血浆中ＩＧＦＢＰ３和ＴＧＦＩ３１的水平，发现肝硬化患 者血浆ＩＧＦＢＰ３的水平则明显降低，同时ＴＧＦＩ３１水 平明显增高，且血浆中ＩＧＦＢＰ３与ＴＧＦ［３１的水平呈 负相关。 ４．ＩＧＦＢＰ４与ＴＧＦ￣Ｉ：肝脏受损时，组织和血清 中ＩＧＦＢＰ４的含量会增高。刘立新等 用不同浓度 具有不同的命名，如最初的脑膜瘤相关ｃＤＮＡ （ＭＡＣ２５）以及肿瘤黏附分子（ＴＡＦ）、血管生成因子 （ＡＧＭ）、前列环素刺激因子（ＰＳＦ）等。目前对于 ＩＧＦＢＰ７的研究主要涉及肿瘤、糖尿病和肝纤维化等 方面。目前的研究认为，ＩＧＦＢＰ７在肿瘤中作为一种 抑癌基因而存在。Ｐｅｎ等 发现ＩＧＦＢＰ７是胶质母 细胞瘤血管的一种选择性生物标记物，在肿瘤内皮 的ＴＧＦ［３１作用人肝细胞株（ＨＬ一７７０２）２４ ｈ后，用免 疫细胞化学染色法观察了ＩＧＦＢＰ４的表达变化，发 现ＴＧＦ［３１作用于肝细胞使之发生损伤的同时ＩＧ． ＦＢＰ４的表达也显著增强。Ｇｏｎｚａｌｅｚ等 采用含和 不含ＴＧＦ［３１的培养基培养兔骨膜移植组织，然后用 实时定量ＲＣＲ检测ＩＧＦＢＰ４的ｍＲＮＡ，ＩＧＦＰＢ４的蛋 白水平，发现体外培养的骨膜移植组织中ＴＧＦ￣Ｉ可 以调节ＩＧＦＢＰ４的表达。 ５．ＩＧＦＢＰ５与ＴＧＦ［３１：ＩＧＦＢＰ５是最保守的胰岛 素样生长因子结合蛋白，可通过ＩＧＦ非依赖性途径 来抑制细胞迁移、增殖，促进细胞凋亡 １６］。ＩＧＦＢＰ５ 是调节骨内ＩＧＦ活性的重要分子，可刺激成骨细胞 的有丝分裂，同时骨内的ＩＧＦＢＰ５也受到ＩＧＦｓ和其 他激素、生长因子的调节 １７］。ＴＧＦ［３１是公认的骨生 成刺激因子，Ｇｏｖｏｎｉ等 发现ＴＧＦＩ３１刺激在小鼠 成骨细胞分化的过程中ＩＧＦＢＰ５的表达显著增加。 ＴＧＦ［３和ＩＧＦｓ在肌发生的调节中发挥关键作用， Ｒｏｕｓｓｅ等 发现，在ＩＧＦｓ诱导小鼠肌母细胞中， ＴＧＦ［３１可以降低ＩＧＦＢＰ５转录和蛋白水平，并阻止 肌细胞的分化，且该作用是通过其非Ｓｍａｄ途径ＪＮＫ 通路来实现的。 ６．ＩＧＦＢＰ６与ＴＧＦＩ３１：肝脏是ＩＧＦＢＰ６的主要来 源，而肝星状细胞（ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ，ＨＳＣ）是ＩＧ． ＦＢＰ６主要甚至是唯一的来源 ｊ。刘立新等 叫用 不同浓度的ＴＧＦ［３１刺激体外培养的ＨＳＣ．Ｔ６，通过 免疫细胞化学染色和Ｗｅｓｔｅｒｎ—ｂｌｏｔ分析，ＴＧＦ￣Ｉ作 用２４ ｈ后ＨＳＣ—Ｔ６中ＩＧＦＢＰ６的表达水平均显著增 加，且其浓度为４ ｇ／Ｌ时作用最强。 纤维肉瘤与正常纤维组织基因表达差异性分析 显示纤维肉瘤中ＩＧＦＢＰ６的表达下调。Ａｍｉｎｉ等＿２ 用重组的ＴＧＦ［３１作用于硬纤维瘤细胞２４ ｈ后， ｑＰＣＲ检测发现尽管硬纤维瘤细胞ＩＧＦＢＰ６表达是 下调的，ＴＧＦ［３１作用后可进一步抑制其表达；不同 细胞株中促ＩＧＦＢＰ６表达的因子在ＴＧＦ［３１作用后也 显著下调。 细胞和血管基底膜强烈表达，脑内皮细胞中的ＩＧ． ＦＢＰ７可能被胶质母细胞瘤分泌的ＴＧＦ［３１诱导，该 作用很可能是通过ＴＧＦ［３１／ＡＬＫ５／Ｓｍａｄ－２途径来实 现的。 刘立新等 发现ＩＧＦＢＰ７是新的致肝纤维化 因子，ＩＧＦＢＰ７在硫代乙酰胺（ＴＡＡ）诱导的肝纤维化 小鼠的肝组织中表达显著升高，ＩＧＦＢＰｒＰ１还可促进 体外培养的ＨＳＣ—Ｔ６活化，使其Ｉ型胶原、纤维连接 蛋白的合成和分泌增加，ＩＧＦＢＰｒＰ１抗体可以减少肝 星状细胞的活化和细胞外基质的沉积；腹腔注射 ＩＧＦＢＰ７可使野生型小鼠肝组织的胶原纤维增生的 该过程中伴有ＴＧＦ￣Ｉ的表达上调 。ＴＧＦ［３１刺激 体外培养的ＨＳＣ后，可使其ＩＧＦＢＰ７的分泌增 加 。以上结果提示ＩＧＦＢＰ７致肝纤维化过程中与 目前已知的致肝纤维化最重要的细胞因子ＴＧＦ［３１ 可能具有互为因果的关系。 ８．ＩＧＦＢＰ８与ＴＧＦ［３１：ＩＧＦＢＰ８即结缔组织生长 因子（ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＣＴＧＦ）、ＣＣＮ２， 是ＣＣＮ家族成员。ＣＴＧＦ最初在人类脐静脉内皮细 胞培养中被分离出来，在人体多种组织和器官中广 泛分布。ＣＴＧＦ参与体内多种生理和病理过程的调 节，如胚胎发育、血管生成、损伤修复、纤维化形成 等。ＣＴＧＦ与ＴＧＦＩ３１共同存在于多种疾病的进程 中，如器官和组织的纤维化疾病、心血管疾病、肾脏 疾病等 。ＣＴＧＦ基因的启动子中存在ＴＧＦ￣Ｉ反 应元件和Ｓｍａｄ调控元件，在纤维化疾病中，ＣＴＧＦ 是ＴＧＦ［５１信号的下游效应分子，可介导ＴＧＦ￣Ｉ的 促纤维化效应 。Ｇｒｅｓｓｎｅｒ等 用ＴＧＦ［３１刺激 体外培养的肝细胞，发现其ＣＴＧＦ的表达和分泌大 大增强。 综上所述，ＴＧＦＩ３１与不同ＩＧＦＢＰｓ的关系多种 多样，即使同一ＩＧＦＢＰ在不同的生物学效应中与 ＴＧＦ［３１的关系也不尽相同。表明细胞因子和生长 因子发挥作用具有组织和细胞特异性。众所周知， 蛋白质分子的功能是由其结构所决定的。从ＩＧ． ０月箍 卷第５期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｄｉｇｅｓｔ Ｍｅｄ Ｉｍａｇｅｏｌ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉ０ｎ）．Ｏｃｔ０ｂｅｒ ２０１３．Ｖ０１ ３．Ｎ０．５ ＦＢＰ、ＩＧＦＢＰｒＰ和ＣＮＮ等蛋白家族的命名及其生物 学效应来看，整个蛋白分子可能不是生物学反应中 的最小单位，同～蛋白具有的多种生物学效应可能 与其结构域有关。 参考文献 １７ Ｃｏｎｏｖｅｒ ＣＡ．Ｉｎｓｕｌｉｎ．１ｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ—ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ ｂｏｎｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｅｎｄｏｅｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ．２００８． ２９４（１）：１０．１４． １８ Ｇｏｖｏｎｉ ＫＥ，Ａｍａａｒ ＹＧ，Ｋｒａｍｅｒ Ａ．ｅｔ ａ１．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ—ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ－５，ｆｏｕｒ ａｎｄ ａ ｈａｌｆ ｌｉｍ－２，ａｎｄ ａ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎ ａｎｄ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ．９ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｓ．Ｇｒｏｗｔｈ Ｈｏｒｍ ＩＧＦ Ｒｅｓ，２００６，１６（１）：４９－５６． １９ Ｒｏｕｓｓｅ Ｓ，Ｌａｌｌｅｍａｎｄ Ｆ，Ｍｏｎｔａｒｒａｓ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ—ｂｅｔａ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ．１ｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ． ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ－５ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｓｋｅｌｅｔｌ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌａｓ ｉｎｖｏｌｖｅｓ １ Ｄｏｕｇｌａｓ ＨＥ．ＴＧＦ一３１ｉｎ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ：ａ ｒｅｖｉｅｗ．Ｊ Ｗｏｕｎｄ Ｃａｒｅ．２０１０，１９（９）：４０３－４０６． ２ Ｐｏｈｌｅｒｓ Ｄ，Ｂｒｅｎｍｏｅｈｌ Ｊ，Ｌ６ｆｌｆｅｒ Ｉ．ｅｔ ａ１．ＴＧＦ．ｂｅｔａ ａｎｄ ｉｆｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｏｒｇａｎｓ．ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｈｗａｙ ｉｍｐｒｉｎｔｓ． ａ ｃ－Ｊｕｎ Ｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｋｉｎａｓｅ．ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐａｔｈｗａｙ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００１，２７６（５Ｏ）：４６９６１－４６９６７． ２０ Ｂｏｅｒｓ Ｗ，Ａａｒｒａｓｓ Ｓ．Ｌｉｎｔｈｏｒｓｔ Ｃ．ｅｔ ａ１．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｒｅｖｅａｌｓ ｎｏｖｅｌ ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｇｅｎｅｓｉｓ：ｇｒｅｍｌｉｎ Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ，２００９，１７９２（８）：７４６－７５６． ３ Ｌｉｕ Ｔ．Ｆｅｎｇ ＸＨ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＴＧＦ—ｂｅｔａ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｂｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ，２０１０，４３０（２）：１９１—１９８． ４ Ｍｕ Ｙ，Ｇｕｄｅｙ ＳＫ，ＬａｎｄｓｔｒＳｍ Ｍ．Ｎｏｎ．Ｓｍａｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００６，１０（４）：６９．７１． ２１ Ａｍｉｎｉ Ｎｉｋ Ｓ，Ｅｂｒａｈｉｍ ＲＰ．Ｖａｎ Ｄａｍ Ｋ．ｅｔ ａ１．ＴＧＦ．ｂｅｔａ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｂｅｔａ—Ｃａｔｅｎｉｎ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｃｅｌ１ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｓ，２０１２，３４７（１）：ｌ１．２０． ５ Ｗｏ１ｆ Ｅ。Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ＭＲ。Ｚｈｏｕ Ｒ．ｅｔ ａ１．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ＩＧＦＢＰ ｅｘｃｅｓｓ．１ｅｓｓｏｎｓ ｆｒｏｍ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｓ．Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ，２０ｏ７，３１３（１３）： ２８８７—２８９５． ｍｉｃｅ．Ｐｅｄｉａｔｒ Ｎｅｐｈｒｏ１．２００５，２０（３）：２６９—２７８． ６ Ｒｉｅｏｒｔ ＪＭ．Ｉｎｓｕｌｉｎ．１ｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ２２ Ｐｅｎ Ａ，Ｍｏｒｅｎｏ ＭＪ。Ｄｕｒｏｃｈｅｒ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｇ１ｉｏｂｌａｓｔｏｍａ． ｓｅｃｒｅｔｅｄ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎｄｕｅｅ ＩＧＦＢＰ７ ａｎｄ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｂｙ ｍｏｄｕｌａｒｉｎｇ Ｓｍａｄ一２ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＴＧＦ—ｂｅｔａ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ． （ＩＧＦＢＰ）ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ．Ｇｒｏｗｔｈ Ｈｏｒｍ ＩＧＦ Ｒｅｓ，２００４，１４（４）： ２７７－２８６． ７ Ｌｅｕ ＪＩ，Ｃｒｉｓｓｅｙ ＭＡ，Ｔａｎｂ Ｒ．Ｍａｓｓｉｖｅ ｈｅｐａｔｉｃ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ＴＧＦ．ｂｅｔａｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ Ｆａｓ ｌｉｇａｎｄ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００８，２７（５４）：６８３４－６８４４． ２３ Ｌｉｕ ＬＸ，Ｚｈａｎｇ ＨＹ，Ｚｈａｎｇ ＱＱ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ—ｌｉｋｅ ｒｏｗｔｇｈ ｆａｃｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ—ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ １ ｉｎ ｍｉｃｅ ｗｉｔｈ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＩＧＦ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ．１一ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，２０ｏ３，ｌ】１（１）：１２９—１３９． ８ Ｗｏｒｔｈｍａｎｎ Ｋ，Ｐｅｔｅｒｓ Ｉ，Ｋｔｉｍｐｅｒｓ Ｐ。ｅｔ ａ１．Ｕｒｉｎａｒｙ ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ＩＧＦＢＰ一１ ａｎｄ．３ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｓ ｆｏｃａｌ ｓｅｇｍｅｎｔａｌ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｅｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｔｈｉｏａｃｅｔａｍｉｄｅ．Ｃｈｉｎ Ｍｅｄ Ｊ （Ｅｎｇ１），２０１０，１２３（１８）：２５２１－２５２６． ２４ Ｌｉｕ ＬＸ，Ｈｕａｎｇ Ｓ，Ｚｈａｎｇ ＱＱ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｓｕｌｉｎ—ｌｉｋｅ ｇｒｏｔｈ ｗｆａｃｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ－７ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｉｎｉｍａｌ ｃｈａｎｇｅ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒｓ，２０１０，２８（２）： １２９—１３８． ｔｒａｎｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００９。１５（２６）：３２４６—３２５３． ９刘立新，孙凌云，郭晓红，等．胰岛素样生长因子结合蛋 白２、４在实验性肝细胞损伤中的表达及意义．中国病理 生理杂志，２００９，２５（１）：１３７．１４３． １０刘立新，张骞骞，韩德五，等．ＩＧＦＢＰ２、ＩＧＦＢＰ６在ＴＧＦ一１３１ 活化的肝星状细胞中表达．中国病理生理杂志，２００８，２４ （１２）：２４８１．２４８３． １１ Ｆｒｏｍｍｅｒ ＫＷ，Ｒｅｉｃｈｅｎｍｉｌｌｅｒ Ｋ，Ｓｃｈｕｔｔ ＢＳ．ｅｔ ａ１．ＩＧＦ． ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｆｆｅｅｔｓ ｏｆ ＩＧＦＢＰ一２ ｏｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ２５李媛，刘立新，张骞骞，等．ＩＧＦＢＰｒＰＩ对小鼠肝组织胶原 含量的影响及其机制的研究．中华肝胆外科杂志，２０１１， １７（２）：１４６—１４９． ２６邱志红，刘立新，曹平．ＴＧＦ一１３１对肝星状细胞ＩＧＦＢＰｒＰ１ 及胶原纤维表达的影响及意义．中国药物与临床，２０１０， １Ｏ（７）：７２９．７３１． ２７ Ｐｈａｎｉｓｈ ＭＫ，Ｗｉｎｎ ＳＫ．Ｄｏｃｋｒｅｌｌ ＭＥ．Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｒｏｗｇｔｈ ｆａｃｔｏｒ－（ＣＴＧＦ，ＣＣＮ２）一ａ ｍａｒｋｅｒ。ｍｅｄｉａｔｏｒ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｒｅｎａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｎｅｐｈｒｏｎ Ｅｘｐ Ｎｅｐｈｒｏｌ， ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ Ｈｓ５７８Ｔ．Ｊ Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ。２００６，３７（１）：１３＿２３． １２ Ｎａｔｓｕｉｚａｋａ Ｍ，Ｏｈａｓｈｉ Ｓ。Ｗｏｎｇ ＧＳ．ｅｔ ａ１．Ｉｎｓｕｌｉｎ．１ｉｋｅ ２０１０，ｌ１４（３）：８３－９２． ２８ Ｄｃａｎ ＲＧ，Ｂａｌｄｉｎｇ ＬＣ．Ｃａｎｄｉｄｏ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｃａｒｄｉａｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｆｔｅｒ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｒｏｗｇｔｈ ｆａｃｔｏｒ—ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ一３ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｔｒａｎｓｆｏｔｒｕｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ一｛ｂｅｔａ｝１．ｍｅｄｉａｔｅｄ ｅｐｉｔｈｅｌｉａ１．ｔｏ—ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｏｔｉｌｉｔｙ ｉｎ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ ｈｕｍａｎ ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．Ｊ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ Ｃｙｔｏｃｈｅｍ，２００５，５３（１０）： １２４５一】２５６． ｃｅｌｌｓ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０１０，３１（８）：１３４４—１３５３． １３ Ｒｏｓｅｎｄａｈｌ ＡＨ．Ｆｏｒｓｂｅｒｇ Ｇ．ＩＧＦ—Ｉ ａｎｄ ＩＧＦＢＰ一３ ａｕｇｍｅｎｔ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ．ｂｅｔａ ａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｒｅｎａｌ ２９ Ｌｅａｓｋ Ａ．Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＴＧＦ ｂｅｔａ， ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ一１ ａｎｄ ＣＣＮ２ ａｘｉｓ ｉｎ ｓｅｌｅｒｏｄｅｒｍａ．Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．２００６，７０（９）：１５８４．１５９０． （Ｅｌｉｔｅ Ｅｄ），２０ｏ９ １：１１５—１２２． ３０ Ｇｒｅｓｓｎｅｒ ＯＡ，Ｇｒｅｓｓｎｅｒ ＡＭ．Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ １４刘立新，田小霞，郭晓红，等．肝硬化患者血浆胰岛素样 生长因子结合蛋白ｌ、３的变化及其意义．山西医科大学 学报，２００７，３８（４）：３０２—３０４． １５ Ｇｏｎｚａｌｅｚ Ｃ，Ａｕｗ Ｙａｎｇ ＫＧ，Ｓｃｈｗａｂ ＪＨ，ｅｔ ａ１． Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ．ｂｅｔａｌ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｉｎｓｕｌｉｎ．．１ｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ－４ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ ｉｎ ｃｕｈｕｒｅｄ ｐｅｒｉｏｓｔｅａｌ ｅｘｐｌａｎｔｓ．Ｇｒｏｗｔｈ Ｈｏｒｍ ＩＧＦ Ｒｅｓ．２０１０． ｆａｃｔｏｒ：ａ ｆｉｂｒｏｇｅｎｉｃ ｍａｓｔｅｒ ｓｗｉｔｃｈ ｉｎ ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ． Ｌｉｖｅｒ Ｉｎｔ，２００８，２８（８）：１０６５．１０７９． ３１ Ｇｒｅｓｓｎｅｒ ＯＡ，Ｌａｈｍｅ Ｂ．Ｄｅｍｉｒｃｉ Ｉ．ｅｔ ａ１．Ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＴＧＦ—ｂｅｔａ ｏｎ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ （ＣＴＧＦ／ＣＣＮ２）ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ．Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，２００７，４７（５）：６９９－７１０． （收稿日期：２０１２－０５－２６） ２０（２）：８１—８６． １６ Ｔａｋａｈａｓｈｉ Ｍ，Ｐａｐａｖｅｒｏ Ｖ，Ｙｕｈａｓ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ａｌｔｅｒｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍｅｍｂｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＩＧＦ—ａｘｉｓ ｉｎ ｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ ｒｅｎａｌ （本文编辑：王要军） ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｉｎｔ Ｊ Ｏｎｃｏｌ，２００５，２６（４）：９２３—９３１． 张建华，刘立新．转化生长因子Ｂ１与胰岛素样生长因子结合蛋白关系的研究进展［Ｊ／ＣＤ］．中华消化病与影像杂志：电子 版，２０１３，３（５）：２６５—２６８．