118例胃肠胰神经内分泌肿瘤临床病理特征及预后分析

【摘要】 目的 探讨胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastreenteropancreatic neureendecrine neoplasms , GEP-NENs)的临床病理特征和患者生

存预后的影响因素。方法 回顾性分析118例GEP-NENs病例的发病特点、临床表现、病理特征、疾病生存预后及影响因素)

结果118例患者中男女比例为1.7： 1，高发年龄段为40 ~69岁，主要发病部位是直肠、胰腺和胃，常见临床表现为腹痛(25.4% )、

便血# 14.4% )、腹胀(11.9% )，阳性体征患者46例(39.0% )，主要以肛门指检肿物多见。患者1年-3年、5年总体生存率分别为

90.5%、73.5%、67.3% ,M分期是影响患者生存预后的独立危险因素(P= 0.003 )。结论GEP-NENs发病率逐年增加，临床表现差

异较大，早期诊断困难。生存预后方面，女性患者、年龄!60岁、肿瘤直径<2 cm、G1级、T1期、N0期、M0期、I期、接受手术治疗的

患者生存预后相对较好。【关键词】胃肠胰神经内分泌肿瘤；临床病理特征；内镜下手术；外科手术；预后中图分类号：R735 文献标识码:A 文章编号：1006 -5709 (2019) 10 - 1134 -06 收稿日期：2019-02-11Clinicopathologic characteristics and prognosis of gastroenteropancrratic neuroendo­crine neoplasms: an analysis of 118 casesLIN Wujun, CHEN DongfenyDepartment of Gastroenterolofy , Dapiny Hospital, Army Medicol University, Chongqing 400042 , Chino【Abstract】 Objective To invvs/yatv tha cCnicopatholoyic and proynosir of yastroenteropancrextic neu-Among/—;40(:/；0 neoplasms ( GEP-NENs) . Methods Tha c/nicol features , patholoyicol charvcteris/cs, diaynos/c methods ,

trextment modti/vs and proynosir of tha 118 patients with GEP-NENs were summarized and antyzed. Results

tha 118 patients with GEP-NENs, malg-to-fema1g ratio wos 1.7： 1. Tha ago of onset wos mainly ranged from 40 tv 69 yexrs old. Tha main loco/ons of GEP-NENs were ractum, pancrexs and stomoch. Tha main c/nicol sympUms were os follows : abdominol pain ( 25. 4% ) , bloody stool ( 14.4% ) , and abdominol distention ( 11. 9% ) . Tha main clinicol

signs ( 39. 0% ) were anol digitol examination. Tha 1/3/5-yexr survivel rata were 90. 5% , 73.5% , 67. 3 % . Mu/ipla

foctors analysis of survivel proynosis: M-stayiny ( P = 0. 003 ) had statis/col diRerenco. Conclusion Tha number of GEP-NENs coses hos been increxsiny yexr by yexr, most of tha GEP-NENs lock spacRic c/nicol manifestations. Female patients, ago less than 60 yexrs old, tumor diameter less than 2 cm, G1 , T1 -stayiny, N0-stayiny, M0-stayiny, phaso

I , suryicol trextment of patients hove bettor survivel proynosis.【Key words] Gastroenteropancreatic Suryey ； Proynosisneoplasms ； C/nicopatholoyic charvcteris/cs; Endoscopic suryey ；神经内分泌肿瘤(；0>1'0—40(?/；0 neoplasms, NENs)细胞是一组来源于全身不同部位的多功能内分

报道主要为单中心的数据研究,大部分研究的回顾周 期不长，在地域方面，针对西南地区，尤其是重庆及其 周边地区的相关报道少见。本研究通过总结和分析我

泌细胞，具有较强的异质性，呈不同的临床表现，具有 不同程度的恶性潜能,患者预后差异较大01]o美国 SEER数据库显示,NENs发病率从1973年的1.09/10

院10年来诊治的118例GEP-NENs患者的临床特征、

万增加到2012年的6. 98/10万，增加了 6. 4倍02]。发

病理特点、诊治措施以及预后情况，探讨GEP-NENs的 临床特征，为临床诊治该类疾病提供参考和指导。生于消化系统的胃肠胰神经内分泌肿瘤(yastroentero-

pancrex/c neuwendocWng neoplasms, GEP-NENs)占 NENs的65% ~75% 03]。国内关于GEP-NENs的文献1资料与方法1.1 研究对象 回顾性分析2007年1月至2016年

12月在陆军军医大学大坪医院就诊,病理组织检查确

诊为GEP-NENs,且临床病例资料完整的患者118例。

第一作者筒介：蔺武军，硕士研究生，主治医师，研究方向：消化道神经 内分泌肿瘤的诊断和治疗本 经 患者 伦理委员会的批准。陆军军 大学大坪 院通讯作者：陈东风，教授，主任医师，博士生导师，研究方向：消化系统疾

病的诊断和治疗1.2诊断标准病理分类标准肿瘤分级标准均为 WHO(2010版)消化系统肿瘤病理分级标准04],肿瘤

胃肠病学和肝病学杂志 2019 年 10 月第 28 卷第 10 期 Chin J Gastoenteol Hepatol, Oct 2019 , Vl 28 , Na. 10-1135 -分期标准为欧洲神经内分泌肿瘤协会(ENETs) TNM 分期标准[5]oNENs的阳性表达率较高(I =0.027 )，其余三项阳性 率与病变部位无关。1.3随访 以电话、信件和门诊复诊等方式对118例

患者进行随访，起点为患者病理组织检查确诊为GEP- NENs的时间，随访的截止时间为2017年4月1日，随 访终点为患者因肿瘤相关死亡时间。2.4临床病理特征及分析118例患者中，神经内分泌( neueoendooecneeumoe， NET) 72 ( 61.0% ) ， 神 经泌癌(neuroendoc/ne corcioomo，NEC ) 35 例(29. 7% )，

混合性腺神经内分泌癌(mixed adeneuoendoc/ne

1.4统计学方法 采用SPSS 20. 0软件对研究资料 进行数据统计分析。应用Kaplan-Meiar统计方法绘制

carcinoma，MANEC) 11 例(9.3% )。按照病理分级，G1 级 48 例(40.7% )、G2 级 24 例(20. 3% )、G3 级 46 例

生存曲线，并利用Loy-rank检验和Cox回归模型进行 (39.0% )。确诊时已发生区域淋巴结转移者28例

生存预后分析)K0.05为差异有统计学意义)(23.7% )，发生远处转移者18例(15.3% )。TNM临 床分期，I 期 49 例(41.5% )、# 期 31 例(26.3% )、(

2Q2.1 —般资料118例患者中，男75例(63.6% )，女 43 例(36.4% )，男：女为 1.7： 1)年龄(53.2 ±13.6 ) 岁(19-80岁))肿瘤原发部位：直肠60例(50.8% )、

期21例(17.8% )、\"期17例(14.4% )。免疫组化阳

性率：CgA阳性率64. 8% (68/105 )、Sy；阳性率

99. 1% (111/129 )、CD56 阳性率 86.9% (93/107 )。分

胰腺25例(21. 2% )、胃23例(19. 5% )、小肠6例 (5.1%)、结肠 4 例(3.4% )。直径为(2.72 ±2.75) cm (0.3-12.3 cm)。析临床病理 临床病理学 ，肿直径＞2 cm( I =0. 000 )、发生区域淋巴结转移(I =

0.000)或远处转移# I =0. 000 )、非功能性肿瘤(I = 0.017)及肿瘤分期越高(I =0.000)患者的肿瘤恶性 程度更高)2.2 临床表现及体征 功能性NENs 8例(6. 8% )，

均为胰岛素瘤，非功能性NENs 110例(93.2% )。临

床表现多异，主要为:腹痛30例(25.4% )，便血17例

(14.4% )，腹胀 14例(11.9% )。11 例(9. 3% )患者 无临床症状，经常规体检发现。院查体阳性体征患者

2.5治疗118例患者中，105例行手术治疗，手术方 式包括内镜下治疗(息肉钳除术2例、黏膜下剥离术 18例和黏膜下切除术9例)和外科手术治疗(姑息性

共46例(39. 0% )，肛门指检肿物最多为33例 (71.7% )(见表 1 )。表1 118例GEP-NENs患者的临床症状外科切除术3例和根治性切除术73例)。7例发生手

术并发症，其中：胃大部切除术加空肠侧侧吻合术出现 梗阻1例，胰腺体尾部切除加脾脏切除术后出现切口

疝1例，乙状结肠腹壁造口缺血伴肺部感染1例，腹腔 引流口感染1例，感染休克1例，内镜黏膜下剥离术出

Tab 1 The clinical featrrcs of 118 patients with GEP-NENs临床症状男女总数/%腹痛便血腹胀腹部隐痛大便性状改变肛门坠胀其他171077662513774332330(25.4)17(14.4)14(11.9)11(9.3)9(7.6)9(7.6)48( 40.7)现延迟性出血1例，胰腺肿瘤切除术后出现胰漏1例。 7例患者中1例死亡，其余6例治愈出院。2.6随访与预后因素分析截至末次随访时间，全组

118例患者中5例失访，随访率为95.8% o 113例随 访患者中，死亡22例。本组患者1年、3年、5年总体

生存率分别为90.5%、73.5%、67.3%。预后单因素

分析患者性别(I= 0.047 )、肿瘤直径(I= 0.003 )、肿 瘤病理分类和分级(I = 0. 000 )、TNM分期(I =

2.3影像学和实验室检查 各类影像学检查项目中，

使用频次最高的是CT(61.0% )，阳性率最高的是超

0.000)、Ki-7阳性指数(I =0. 000 )、是否手术治疗 (I =0.000)均为影响患者生存预后的因素。预后多

声内镜检查# 23/25 )。消化内镜检查是胃肠NENs首

选检查项目(90/118)。血清肿瘤标记物Ferr、CA125、 CEA、CA19-的阳性率均低于15%，其中，CEA在胃

因素生存分析提示肿瘤M分期是影响患者预后的独

立危险因素(I =0.003 )(见表2、图1 )。表2 118例GEP-NENs患者生存预后单因素和多因素分析Tab 2 Single factor and multiple factors analysis of survival prognosis in 118 patients with GEP-NENs因素性例数3年生存率/%-单因素分析Loy-rank素析F值S. C值1＞值

I值0.0473.9550.3190.7001.376

95 W CI0.349-5.427I0.649男女754366.087.11.344年龄0.246—————-1136 -胃肠病学和肝病学杂志 2019 年 10 月第 28 卷第 10 期 Chin J GtWeenmol Heptol, Oct 2019 , V—28 , No. 10续表2因素!60岁例数3年生存率/%单因素分析素析F值S. E.值1R值Loy-rankP95 W CIP774173.865.5>60岁肿瘤功能性分类功能性NENs非功能性NENs2.3370.126—————8110232510071 .03.010肿瘤发病部位胃0.556—————70.780.6胰腺小肠直肠66010067.733.3结肠肿瘤直径$< 2 cm46611.9060.0030.4780.4471.6130.672 ~3.8730.28488.763.72 ~ 4 cm! >4 cm2323482457.624.309病理分级0.0008.35160.0574233.1000.000 〜5.611E +0540.889G1G210074.148 .226.452G3病理46720.0005.40360.106222.0640.000 〜3.227E +0530.928NETNEC90.753.335MANEC11512229.1T分期（T193.379.519.0170.000—————T2T331109044.653.5T4N分期18.8810.0000.7720.8352.1640.421 ~11.1190.355N0N184.745.458.26228M分期M00.0004.4461.48285.3174.674 ~1557.4160.00310081 .0M1TNM 期I期184911.863.5860.000-0.3390.7800.7120.154 ~3.2850.66310074.5#期（期312162.0\"期手术治疗1710411.819 .34977.90.0000.2431.1741.2750.128 ~12.7320.836手术非手146715.50.00095.7Ki-67指数#!5-0.5521.0860.5760.069 ~4.8410.6115 ~20>2063850.039.1注：$ ：6例患者病例信息缺乏肿瘤直径的数据；☆ ：4例患者缺乏T分期数据；△ ：7例患者缺乏Ki-67指数的数据胃肠病学和肝病学杂志 2019 年 10 月第 28 卷第 10 期 Chi; J Gastoenteii Hepatof Oct 2019，Vi 28，Na. 10B

-1137 -A1.0生存函数生存函数%生存函数@6 @4 20. 0

020

40

麻®忡划黑除

.642

嶽®悴

划黑喙

4o. O.2

肿瘤病理分级\"02+O1+0203•■欠 •■理•■处80 10060 80100生存时间/月生存函数.OE0 20 40

生存时间/月60 80 100o生存时间/月F生存函数

,0生存函数.O報®悴

朗黑喙

T分期0.20.20.200+T2 •酥T3-H^ +T4 •恥+川•■失

00

0 20 40 608010020 40 6080 100生存时间/月G生存函数1.0生存时间/月HL00 2040

生存时间/月生存函数6080 100生存函数I1.00.80.80.8報®忡

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4

1 ■

o.O.2

0 20 40 6080 100020 4060 80 1000 20 40 60 80 100生存时间/月生存函数.O生存时间/月 生存时间/月注：A：118例GEP-NENs不同性别患者生存曲线；B：112例GEP-NENs不同肿瘤

直径分类患者生存曲线;C：118例GEP-NENs不同肿瘤病理分级患者生存曲线；

D：118例GEP-NENs不同肿瘤病理分类患者生存曲线；E： 118例GEP-NENs不 同肿瘤T分期患者生存曲线；F：118例GEP-NENs不同肿瘤N分期（区域淋巴 结转移）患者生存曲线;G：118例GEP-NENs不同肿瘤M分期（远处转移）患者

生存曲线;'：118例GEP-NENs不同肿瘤TNM分期患者生存曲线；I： 118例

2

KI67■ -n537fb\"：・2O +37IHGEP-NENs手术治疗与非手术治疗患者生存曲线汀：111例GEP-NENs不同肿瘤

Ki-67阳性指数（以5% -20%划分）患者生存曲线）图1研究组患者生存曲线40

“込■欠20

06080 100Fig 1 Survival curve of patienSs in strdy group生存时间/月3讨论NENs可发生

，来源于肽能神经元和神经 泌 肿瘤。该组肿 度-临床表现等方面 明显异质性0 41）点、侵袭该年龄段患者出现相关临床症状时应重视NENs的筛

） 组年度 患者 逐年 ，与美 国081 -挪威091 -英格兰0101 -韩国0111等国家肿 报道

病率不 势 。研究组的发病年龄为（53. 2 ±13.6）岁，与日本学 者061和国内学者071报道 病平均年龄相近）本组GEP-NENs发病部位主要是直肠、胰腺和胃,

占总病例数的91.5%，与国内0121和亚洲0131相关报道

-1138 -胃肠病学和肝病学杂志 2019 年 10 月第 28 卷第 10 期 Chin J Gastroenterol Hepatol, Oct 2019 , V—28 , No. 10相同，与欧美等西方国家报道的常见部位直肠、小肠和 胰腺存在明显差异。该差异可能与地域、种族、饮食， 以及我国胃部肿瘤高发等因素有关。研究组中有110

例为非功能性GEP-NENs,其临床症状主要为腹痛

(25.4% )、便血(14.4% )、腹胀(11.9% )，与日本学者 报道的GEP-NENs的主要临床表现相似061。本组病例 中39. 0%的患者确诊时已经是分化差的NEC和 MANEC,23. 7%的患者发生了区域淋巴结转移， 15.3%的患者发生了远处转移，因此如何提高GEP-

NENs 的筛查率是未来研究的重点方向。文献报道0141 , CT对胰腺NENs筛查的特异性为

83% ~100%。CT联合MRI更利于病变的筛查，灵敏

性为75% ~79%。68Go-PET-CT作为新的检测手段， 对GEP-NENs筛查的特异性和敏感性可达100%、

96%，在肿瘤诊断、分期、治疗后再分期方面及发现隐 匿病灶均有极大的优势0151。研究组中,CT检查是被 采用频次最多的检查项目，因68Go-PET-CT设备在医 疗机构普及率不高的情况，本研究组无病例接受该 检查。血浆嗜L粒蛋白(chromoyranin A , CyA )是 NENs

最常用和最有效的循环生物标志物，但国内尚无CyA

检测试剂盒被批准使用于临床。本研究组中118例患 者 CgA 测， 部 患 者 肿 志 物CA125、CEA、CA19-9、Ferr提示,CEA的升高多见于胃 NENs(P =0.027)，该现象是否具有临床意义,仍需要 扩大样本和多中心数据加以验证。病理免疫组化方面,CgA和Syn是国内外诊疗共

识推荐的针对NENs的标志性检查项目。本病例组 中，Syn阳性率最高99. 1%，印证了 Syn广泛表达于 NENs的细胞质中这一结论。有国内学者0161提出,

CgA、Syn和CD56阳性率在G1、G2和G3之间差异无

统计学意义，但G3的CgA阳性率分别与G1 - G2比 较，差异有统计学意义。本研究组中，分别对比不同肿 瘤分级与CyA'Syn和CD56的差异,提示差异无统计 学意义(P值分别为0.760、0.584、0. 160 )。将G3的

三项指标的阳性率情况分别于G1和G2进行对比,提 示差异无统计学意义。手术是国内外共识首推的治疗方式，也是唯一可 治愈的手段0171 ,包括内镜下手术和外科手术两种。本

组患者中，手术组和非手术组患者的3年生存率差异 有统计学意义,手术组患者生存预后优于非手术组 (P= 0.000)。除手术治疗外，还可以选用生物治疗、 靶向治疗、化疗和核素治疗等治疗手段,例如使用奥曲 肽、兰瑞肽等生长抑素类似物的生物治疗，舒尼替尼和

依维莫司在内的靶向治疗，替莫＜ 胺单药或联合卡培 他滨及以钳类为基础的足叶乙貳和顺S联合化疗方 案，及用于晚期NET的肽受体放射性核素治疗。本研 究组中，大部分患者接受了手术治疗，而生物治疗、核 素治疗和靶向治疗应用较少，可能与疾病认识不够、医

疗费用较高，新型治疗手段普及率不高等因素有关。本组患者1年、3年、5年总体生存率分别为90. 5%、

73.5%、67. 3%。与一项关于 405 例 GEP-NENs 回顾 性研究结果相近016」，但本组5年生存率低于另一项中

国南方地区多中心1 183例GEP-NENs回顾性调查的 报道(72. 8% )0 71 ,高于SEER02，81和NRC091肿瘤数据

库报道的5年总体生存率(50%、59% )，分析原因可 能与研究对象中肿瘤的不同分级有关，以及人群分布 和地理环境等因素造成。关于患者生存预后的影响因素,SEER数据提示 患者年龄和肿瘤发病部位对生存预后有影响，但本研

究统计分析患者年龄、肿瘤发病部位不是影响患者生

存预后的因素。其他因素中，包括肿瘤直径、肿瘤病理 分级、肿瘤病理分类、T分期、N分期、M分期、TNM分

期均对患者生存预后存在影响，该结论与绝大多数文 献报道相一致。本研究以Ki-67阳性指数5%作为划

分G1 - G2的临界值，两组患者3年生存率分别为

95.7%、50.0%，差异有统计学意义(P =0.760),并且 相比于以Ki-67阳性指数2%作为划分G1 -G2的临界 值,更有利于预测G1 -G2患者的疾病进展情况，该结 论与KLIMSTRA等0181学者的报道一致。近年来，对于NENs临床关注度日益增高，研究也

越来越深入，尤其是影像学检查技术的不断发展和靶 向药物的应用，有效提高了疾病的检出率和治疗效果。 但如何进一步提高PET-CT等影像检查的灵敏性和特

异性,更早发现病变,开发更有效的靶向治疗药物,提 高核素治疗的普及率等将是以后针对NENs的研究 方向0191)参考文献011 MODLIN I M, OBERGK, CHUNG D C, et al. Gastroenteropancrevtic

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