缓释控释制剂的技术研究及临床应用综述[1]

摘要：本文主要概述了缓释，控释制剂的药物释放原理和制剂成型机制及临床应用意义，

从现代药剂学的角度阐释了制备口服缓释、控释剂型的常用技术及临床用药特点。同时介绍了缓释，控释制剂的临床测评及应用。

一．缓释，控释制剂的基本概念

1．1缓释，控释制剂的定义：

缓释制剂系指用药后能在长时间内持续放药以达到长效作用的制剂，其药物释放主要是一级速率过程。而控 释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定的速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围之内的制剂，其药物释放主要是在预定的时间内以零级或接近零级速率释放。

广义：控释制剂包括控制释药速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。

狭义：在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂

1.2缓释，控释制剂的基本特点

优点

（1）降低给药频率

（2）方便给药，提高患者的顺应性 （3）吸收完全，提高药物疗效 （4）减少血药浓度波动 （5）降低毒副作用

（6）降低药物对胃肠道的刺激 （7）全程治疗费用降低

（8）适于儿童及吞咽困难的老年患者

缺点

（1）在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况，往往不能立刻停止治疗。有些国家增加缓释制剂品种的规格，可缓解这种缺点，如硝苯地平有20、30、40、60mg 等规格。

（2）缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案。

（3）制备缓释、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。

（4）制备工艺稍有不慎，药物的释放速度就难以符合设计要求，甚至出现药物的突释现象，产生毒性反应。

（5）缓控释制剂的释药速率相对较慢，因此药物起效也相对较慢。

控释试剂

缓释试剂

普通试剂

每4小时服药血药浓度示意图 A:最适宜的治疗浓度区域； B:可能发生中毒区域

二.缓释，控释制剂的类型

骨架型（基质型）缓、控释制剂 膜控型（包衣型）缓、控释制剂 渗透泵控释制剂 胃内滞留片 脉冲式给药系统

其他：植入型缓、控释制剂

2.1 缓释、控释制剂释药原理和方法

缓、控释制剂主要有骨架型和贮库型两种。

药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂；药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。

两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用。

2.1.1溶出原理

药物的释放受溶出速度的，溶出速度慢的药物显示缓释性质。据Noyes－Whitney溶出速度公式，通过减小药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用。

具体方法有下列几种：

1．制成溶解度小的盐或酯 例如青霉素普鲁卡因盐的药效比青霉素钾（钠）盐显著延长。 2．与高分子化合物生成难溶性盐 鞣酸与生物碱类药物可形成难溶性盐，例如N-甲基阿托品鞣酸盐、丙咪嗪鞣酸盐，其药效比母体药显著延长。

3．控制粒子大小 药物的表面积减小，溶出速度减慢。例如超慢性胰岛素中所含胰岛素锌晶粒甚粗（大部分超过10μm），故其作用可长达30余小时；含晶粒较小（不超过2 μm）的半慢性胰岛素锌，作用时间则为12～14小时。 利用扩散原理达到缓控释作用的方法

2.1.2扩散原理

以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。药物的释放以扩散为主的结构有以下几种： 1．水不溶性包衣膜

如乙基纤维素包制的微囊或小丸就属这类制剂。其释放速度符合Fick’s第一定律：

式中，dM／dt—释放速度；A—面积；D—扩散系数；K—药物在膜与囊心之间的分配系数；L—包衣层厚度；△C—膜内外药物的浓度差。若A、L、D、K与△C保持恒定，则释放速度就是常数，系零级释放过程。若其中一个或多个参数改变，就是非零级过程。 2．含水性孔道的包衣膜

乙基纤维素与甲基纤维素混合组成的膜材具有这种性质，其中甲基纤维素起致孔作用。释放速率：

式中，各项参数的意义同前，与上式比较，少了K，这类药物制剂的释放接近零级过程。 3．骨架型的药物扩散

骨架型缓、控释制剂中药物的释放符合Higuchi方程：

式中，Q—单位面积在t时间的释放量；D—扩散系数；P—骨架中的孔隙率；S—药物在释放介质中的溶解度；λ—骨架中的弯曲因素；A—单位体积骨架中

C dMADK的药物含量。

dtL

dMADC

dtLHiguchi方程

QkHt1/2

水不溶性包衣膜

含水性孔道的包衣膜

骨架型的药物扩散

以上公式基于以下假设：

药物释放时保持伪稳态（pseudo steady state）; A>>S，即存在过量的溶质；

理想的漏槽状态（sink condition）； 药物颗粒比骨架小得多；

D保持恒定，药物与骨架材料没有相互作用。

膜控型缓释、控释制剂可获得零级释药，其释药速度可通过不同性质的聚合物膜加以控制。其缺点是贮库型制剂中所含药量比常规制剂大得多。

骨架型结构中药物的释放特点是不呈零级释放，药物首先接触介质，溶解，然后从骨架中扩散出来，显然，骨架中药物的溶出速度必须大于药物的扩散速度。这一类制剂的优点是制备容易，可用于释放大分子量的药物。

三．缓释、控释药物制剂剂型及临床应用

目前临床上适宜于制成缓释、控释制剂的药物范围广泛。如首过作用强的药物中已有不少被研制成缓释及控释制剂；一些半衰期很短的或很长的药物也被制成缓释或控释制剂；头孢类抗生素缓释制剂；一些成瘾性药物制成缓释制剂以适应特殊医疗应用等等。这类制剂的品种已经涉及到抗生素、抗心律失常药、降高血压药、抗组织胺药、解热镇痛药和激素等各方面。各种类型的缓控释制剂，如骨架型缓释制剂、包衣缓释制剂、缓释胶囊、微囊缓释制剂、缓释膜剂、缓释栓剂等被广泛应用于临床。

3.1 缓释、控释片剂：将丙戊酸钠以1∶2mol比例溶于eudragitS100乙醇溶液中，然后加入适量聚乙二醇6 000（PEG6 000）和滑石粉，喷雾干燥，得丙戊酸钠微囊，将微囊与8％羟丙基甲基纤维素（HPMC）、1%硬脂酸镁和0.5%的滑石粉等充分混匀，直接压片，制成丙戊酸钠缓释片，每片含主药250mg，经体外释药测定，结果表明，丙戊酸钠缓释片与普通制剂对比，释药的速率缓慢，且无突释作用，24h释放完全。临床上作为广谱抗癫痫药。药物进入体内后速释部分能迅速的溶解吸收并达到血药浓度，而缓释部分逐级释放，使药物作用平稳而持久。临床用于治疗高血压。而缓释片可更好的发挥降糖药效，提高生物利用度，减少服药次数，减轻不良反应，达到药物持久而平和释放的目的。

3.2 缓释、控释胶囊剂：制备的双氯酚酸钠胃漂浮型胶囊是一种理想的缓释胶囊，能延缓释放时间，减少其不良反应的发生。临床用于抗炎、镇痛。临床上作为非甾体类剂抗炎、镇

痛药，用于抗炎、抗风湿治疗，能提高用药的安全性和耐药性。

3.3 缓释、控释微丸、微球：缓释、控释微丸是将药物与阻滞混合制丸或先制成丸芯后包控释衣膜而制成小型丸剂，其粒径通常＜2.5mm，缓释、控释微丸装于微囊中，成为缓/控释微丸胶囊，近年来大量新辅料的出现，使缓释、控释微丸显示出独特的优越性，被认为是较理想的缓/控释剂型之一。

3.4 缓释、控释栓剂：研制马多缓释栓，采用壳聚糖（CS）及丙烯酸树脂Ⅲ号为成囊及缓释材料，制成马多微囊，结合中空栓技术研制包含速释、缓释两部分的缓释栓，对其体外溶出度、体内药动学特性及两者的相关性作了试验，并与普通栓、普通中空栓比较，结果表明，马多控释栓体外溶出呈一级过程，K0－1＝24.6h－1，显速效，K2－12＝2.04h－1，显缓释作用。临床上作为直肠给药，用于缓解各种急、慢性中度至次重度疼痛，奏效迅速，维持时间长，血药浓度平坦，生物利用度高。临床应用阿奇霉素制成的缓释阴道栓，局部用药，可减少用药剂量，既能保证患病部位的有效药物浓度，又能避免口服给药引起的全身不良反应，尤其是胃肠道反应，提高治愈率，延缓药物释放，减少给药次数，提高疗效，又能增加药物与吸收部位的接触，有利于药物的吸收。

四. 缓释、控释制剂的临床合理应用

4.1 应用中的误区 （1）服用次数过多

临床用药调查表明，用药次数过多的差错率最高，占据品种的60%以上。虽然药品说明书已标明药品的半衰期，但患者使用时仍按普通药物的用法，使用次数过多，血药浓度过高，会使不良反应增加，而缓、控释制剂的价格都比普通片贵，无形中使患者的治疗费用增加。

（2）服用次数过少

用药次数不够，药物的血药浓度维持在较低的水平，达不到应有的疗效，如茶碱缓释片，每天服用1次，就不能有效地防治夜间哮喘的发作。 （3）掰断使用

缓、控释制剂一般不可以掰开使用。只有基质控制法（骨架控制法）的少数品种，使其可使用半粒，其目的是方便患者及时调整用药剂量。有一点必须说明，所有的口服缓、控释制剂，要求患者不能嚼碎，以免破坏剂型失去其缓释作用。 （4）服用剂量过大 （5）剂量突释

具有缓释作用的药物一般比常规剂量大2~4倍，因此若药物释放控制不合理很容易造成血药浓度过高从而导致患者中毒。有几种情况可导致剂量突释。一是制剂工艺不合格，。二种情况是服药方法不当，比如在咀嚼或辗碎后服用。另外一种可造成量突释的因素最常见但也容易被人忽略，即进食。

4.2缓控释制剂的正确服用方法 （1）服用方法

整片吞服或按照说明在片剂的划痕外掰开，这是口服控释/缓释剂的共同特点，这与包衣材料及释放原理有关。无论是骨架片、复释片、渗透泵片等。药物都是进入体内后，通过胃液的作用从骨架中、片心内缓慢释放而发挥药效的，分剂量后药物可能突然释放，达不到

长效作用，还增加了毒性反应。服用控释/缓释剂一般选用高脂餐，在服完高脂餐5min后以水送服。即服药的同时需要服用一定量的水。水对药物的速释和缓释部分都有重要意义。缓释部分是用油脂材料包裹而成，在脂溶性消化液中可缓慢释放。高脂餐可延缓胃排空，延缓药物的释放，以发挥长效作用。水份对亲水性凝胶骨架片有着重要作用。 （2）注意食物对口服控释/缓释剂的影响

口服控释/缓释制剂与食物同服后，吸收速度或程度增加或减少，即生物利用度发生显著变化。由于控释/缓释剂为常释剂的2~4倍，如受食物影响，使剂量突释会影响用药的安全性。食物进入胃内，可使pH值上升，某些品种可出现溶出度增高；脂肪含量越高，胃排空越慢；低热量食物往往表现比高热量食物排空速度快，吸收速度也因此加快。根据文献报道，一般情况下，渗透泵片，复释片不受食物影响，或较少受食物影响，而对骨架片影响最为复杂，可表现为吸收速度不变，也可表现为吸收浓度增加或减少。 4.3 缓控释制剂的中毒救治

由于缓释剂型释放时间较长，而且多为吸收滞后，达峰时间以及血药浓度维持时间都较长，所以中毒症状也可能维持较长时间。在确定患者为服用缓释制剂导致中毒后必须对患者进行较普通制剂更长时间的治疗、监测和观察。